АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Р53 белогы

р53 белогы апоптоздың негізгі белоктарының бірі.Жасушадағы бұл белоктың мөлшері синтезделу қарқынымен емес,оның ыдырау денгейімен анықталады.Р53белогінің мөлшерімен активтілігі өздігінен реттеледі,сондықтан жасушада,қалыпті жағдайда ол бірқаліпті минимальді денгейде болады.

Р53 белогының концетрациясы мен активтілігі Mdm2 белогымен бақыланады. Mdm2 белогы p53 белогымен өзара әрекеттесіп оның активтілігін төмендетумен қатар ыдырауын тездетеді.P53 белогының артық мөлшері Mdm2 активтендіреді,мұныі нәтижесінде p53 белогының активтілігі төмендейді және ыдырауы жылдамдайды.

ARF белогы немесе p19- реттеуші факторы p53 белогының ыдырауын тоқтатады.Бұл жағдайда p53белогі ARF генінің активтілігін басу арқылы репрессорлық қызымет атқарады:жасушада p53 белогі концетрациясының жоғарылауы ARF белогы синтезінің төмендеуіне және p53 белогы ыдырауының жылдамдауына себеп болады.

Келесі бір 14-3-3 в реттеуші белогы p53 белогының активатор қызыметін атқарады.

Р53 белогының жоғары активтілігі активаторлық белок -14-3-3 в-ның концетрациясын төмендетіп p53 белогының активтілігін қалыпты жағдайға келтіреді.

Олай болса,ARF белогы қалыпты жағдайда p53 белогының мөлшерін бақыласа, 14-3-3 в белогы оның активтілігін бақылайды.Ал,Mdm2 белогы p53бнлогының мөлшерін де,активтілігін де бақылайды.Апоптов жағдайында p53 белогының мөлшері мен актитілігі өзгереді.

ДНҚ-ның бұзылуына («ішкі жағынан апоптоз») жауап реттінде жасушада p53 белогының концентрациясы мен активтілігі өзгереді.ДНҚ–ның бұзылуы жайлы сигнал p53 белогына протеинкиназалардан келіп түседі:а) ДНҚ-протеинкиназа,ДНҚ молекуласының қос тізбекті үзілулерін таниды,әсіресе ағзада иондаушы сәулелердің әсерінен болған бұзылуларды тез тауып таниды.ДНҚ-протеипкиназалар p53 белогының өзін активтен Mmd2 белогына ингибиторлық әсер етіп, оның p53 белогына әрекетін төмендетеді.

ә)протеинкиназа-белок АТМ,иондаушы сәулелерінің әсеріне жауап ретінде түзіліп p53 белогын активтендіреді, оны активатор 14-3-3 в белогымен байланыстырады, тирозинкиназа с-Ав1 – ді активтендіреді, оның өз алдына p53белогын активтендіруіне жағдай туғызады.

б)протеинкиназа – казеинкиназа, ультракүлгін сәуленің әсерінен болған ДНҚ – ғы бұзылуларға жауап ретінде p53 белогын активтендіру. Басқа факторлар: BRCA1 ЖӘНЕ BRCA2

белоктары ДРҚ бұзылуларын тануға, олардың репарациясына және p53 белогының активтенуіне қатысады. P53 белогы мөлшерінің және активтілігінің жоғарылауы сонымен қатар жасушаның митотикалық циклға өту жағдайларының бұзылуы кезінде байқалады. Олар:

а)өсу факторларының болмауы;

ә)тіректік субстратпен байланыстың жоғалуы;

б)жасушаның көршілес орналасқан жасушалармен байланыста болуы.

P53 белогы мөлшерінің қалыпты деңгейден жоғарлап артуы апоптоз механизмінің іске қосылуына себеп болды.

P53 белогының мөлшері мен активтілігің реттелуі инсулин сияқты өсу факторларымен (ИПРФ) де іске асыруы мүмкін. ИПРФ – факторы MdM2белогының синтезін индукциялап, p53 белогының синтезі мен активтілігін төмендетеді.

ИПРФ – тың деңгейі оның ингибиторлық белогы – ИПРФ-3- пен реттеледі. P53 белогы ИПРФ – 3 белогының генін активтендіріп ИПРФ өсу факторының деңгейін төмендетеді. Олай болса: біріншіден, инсулинге ұқсас өсу факторы (ИПРФ) жасушаның бөліну жылдамдататын антиапоптоздың фактор болып табылады. Екіншіден, P53 белогы апоптоз процессінде жинақталып, ИПРФ – дың литогендік әрекетін тоқтатады.P53 белогының әсер ету механизмі көрсетілген.

P53 белогының әсерінен туындайтын жағдайлар:

1 .«Киллерлік» рецепторлар гендердің активтенуі, яғни апоптоздың сигналдарды сезетін рецепторлардың гендерінің активтенуі жүреді. Оларға белокFas(Fas – рецептор) және KILLER/DR5 рецепторлары жатады.

2 .P21-генінің активтенуі. Бұл геннің бақылауымен түзілетін p21белогы GAAD45,ЦТК, GADD45 гені кешені ингибиторлық қызмет атқарады Gadd45 белогы ЦТК – ға да ингибитор бола алады.

Сонымен қатар p21және Gadd45 белоктары ДНҚ репликациясына қажетті PCNA белогына байланысты.3. Қалыпты жағдайда митохондриялық мембраналардың каналдарын жабатын белоктардың(вс 1 – 2,вс 1-х) гендеріне ингибиторлы болса, керісінші ол каналдарды ашатын белоктардың (вах) гендеріне активаторлық қызмет атқарады.

4. PIG.гендер тобын активтендіреді. Бұл гендер бақыланып түзілетін белоктар жасушада активті радикалдар мен тотықтырғыштардың мол жинақталуына мүмкіндік береді. Көп мөлшердегі мұндай заттар митохондриялық мембраналарды бұзып, протеаза AIF және цитохром С – тің цитоплазмаға шығуын жеңілдетеді.

5. TSP, BAS т.б. гендерді активтендіреді. Бұл гендердің өнімдері(белоктары) өлу сатысындағы жасушалардан бөлініп шығып, көршілес жасушаларға әсерін тигізеді.Мысалы, бөлініп шыққан тромбоспондин – TSf1, т.б. белоктар жанаса орналасқан ұлпаларда жаңа түзілістердің пайда болуын тежеп. Ісік жасушалардың өалыптасуына кедергі жасайды.

Олай болса, апоптоз ісіктер түзілудің алдын алуға мүмкіндік береді.

6. Жасуша пролиферациясының бір қатар ингибиторларының синтезі мен секрециясына жағдай жасайды. Мысалы, ісіктер некрозының факторы ̶ β – ингибині көршілес, жанаса орналасқан жасушалардың пролиферациясын тоқтатып ол жерде апоптоз механизмдерінің іске қосылуына мүмкіндік береді.

1.Жасуша ішілік құрылымдардың әсіресе хромасомалар мен мембраналардың алуан түрлі факторлардың әсірінен зақымдануы.

2.Арнайы протеинкиназалар және басқа модификациялық ферменттердің көмегімен p53 транскрипциялық факторларына зақымдануы, бұзылулар жайлы сигнал беру. Сигналға жауап ретінде p53 факторының мөлшері (ыдыраудың баяулауына байланысты) артады және активтілігі жоғарлайды.

3.P53 белогының BCL – 2 тқұымдасына жататын гендерге әсеріне және тікелей мембрананың зақымдануына байланысты митохондриялық мембраналардың өткізгіштігі жоғарылайды.

4.Митохондрилардан бөлініп кететін факторлардың әсерінен каспазалар тобының активтенуі және қызмет атқаруы. Каспазалардың көптеген белокнысаналарды жарым – жартылай протеолизденуі.

5.Жарым – жартылай жүретін протеолиздің салдарынан болатын жағдайлар:

а)хроматиннің тығыздалып жинақталуы (Н1гистноы мен ламиннің протеолизі нәтижесінде)

ә)ядролық нуклеазалардың активтенуі (олардың ингибиторларының протеолизі нәтижесінде).

б)плазмалемманың липидтік құрамының өзгеруі (мембранамен байланысқан ферменттердің активтілігінің өзгеруі нәтижесінде).

в)ДНҚ – протеинкиназаның активтенуі (жарым – жартылай протеолиз нәтижесінде), мұнымен қатар p53 факторының мөлшері мен активтілігінің жоғарлауы.

г)транскрипциялық фактор E2F – DP pRb белогының ингибиторлық активтілігінің төмендеуі, жасушалық циклдың іске қосылуы, ДНҚ репликациясының жүруі.

Храмасомаларының құрылысында көптеген зақымдалған учаскелері мен бұзылулары бар жасушаның митотикалық циклға енуі, бұл жасушаның құрылысында жаңа бұзылулардың түзілуіне, апоптоз процессінің күшеюіне және жылдамдауына себеп болады.

7.Эндоплазмалардың әрекетінен хроматиндердің фрагментациясы жүреді.

8.Ең соңындағы морфологиялық өзгерістер:

а)ядро мен цитоплазманың фрагментациясына байланысты апоптоздық денешіктердің түзілуі.

ә)айналасындағы жасушалардың ол денешщіктерді фагоцитоздауы.

Егер апоптоз жасуша құрылысындағы бірінші реттік өзгерістерге байланысты емес, сыртқы орта факторларының әсерінен болса, оның бастапқы кезеңдері басқаша жүреді.

Сыртқы ортаның жағымсыз факторлары (иондаушы сәулелер, ультракүлгін жарығын т.б.) жасушаға өсу факторының енуін тоқтатады, жасуша тіректік субстратпен байланысын үзеді, осы бұзылған жасушаны дәл өзі сияқты екінші бір жасушамен жалғастырады. Осы әрекеттердің нәтижесінде апоптоз процесі жүреді:

1.Плазмалеммада орналасқан мына заттардың жағдайы өзгереді:

а)өсу факторы рецепторларының;

ә)интегриндердің;

б)кадериндердің;

2.Жасушаның құрылым бөліктерінің және белоктардың құрылысы мен қызметінің өзгерістері жайлы сигнал p53 белогына беріледі және сигнал берудің бұл механизмі апоптоздың бірінші типіндегі механизммен өзгеше келеді:

а)рецепторлар немесе интегриндерден келетін сигналдың болмауы митогенактивті протеинкиназаларды (МАПК) активсіздендіреді.

ә)МАПК - ның активсізденуі немесе β – катенинмен байланысуы себепті транскрипциялық факторлардың премитотикалық кешені түзілмейді.

б)ARF немесе Mdm – 2 белоктарының синтезін бақылайтын геннің активтілігінің өзгеруі. Бұл белоктар p53 белогының мөлшері мен активтілігін жоғарлатады

Дата добавления: 2015-09-03 | Просмотры: 1929 | Нарушение авторских прав