АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Введение. Поразительный по своему объему репертуар распознаваемых структур, возникший в результате эволюции, позволяет иммунной системе узнать и обезвредить фактически

Поразительный по своему объему репертуар распознаваемых структур, возникший в результате эволюции, позволяет иммунной системе узнать и обезвредить фактически любые антигены как существующие в природе, так и те, которые еще могут возникнуть. Однако при этом ей удается избежать образования лимфоцитов, реагирующих с компонентами собственного организма, производя негативную селекцию соответствующих клонов во время онтогенеза. Но всегда существует вероятность того, что эти механизмы, как и любые другие, могут сломаться, причем, чем старше индивидуум, тем выше вероятность этой поломки. Когда это происходит, образуются аутоантитела, т.е. антитела к молекулам собственного организма (к аутоантигенам). Аутоагрессии (Аа) - взаимодействие клеток иммунной системы (ИС) с нормальными тканями организма. Аутоантитела реагируют с тем или иным нативным тканевым антигеном. При переносе в другой организм они взаимодействуют с этим же антигеном, обеспечивая перенос специфического патологического эффекта. Например, аутоантитнла при тиреоидите Хасимото направлены против тиреоглобулина: они взаимодействуют с этим веществом и в другом организме.

Иммунологическая толерантность. Роль взаимодействия Т-хелперы/ Т-супрессоры в формировании толерантности.

Иммунологическая толерантность – это неотвечаемость на собственные антигены организма (аутоантигены). Аутоагрессия – “срыв” толерантности по отношению к тому или иному аутоантигену.

Состояние толерантности характеризуется следующими основными признаками:

- индукция иммунологической толерантности осуществляется под влиянием субстанций антигенной природы;

- толерантность иммунологически специфична, т.е. распространяется только на те антигены, которыми индуцирована. По отношению к прочим антигенам толерантный организм отвечает выработкой антител и другими иммунологическими реакциями;

- иммунологическая толерантность не представляет собой реакцию “все или ничего”, возможны различные степени развития феномена.

Иммунологическая толерантность приобретается организмом в период внутриутробного развития, когда функционально незрелые лимфоциты, потенциально способные распознавать собственные антигены, в тимусе контактируют с этими антигенами и в результате погибают, т.е. не выходят из тимуса в кровь. Этот процесс носит название негативной селекции. Вместе с тем очень малые количества антител против аутоантигенов обнаруживаются в крови практически всех здоровых индивидуумов. Можно сказать, что каждый из нас как бы заминирован потенциально аутореактивными клетками, имеющими доступ к соответствующим аутоантигенам. Однако аутоиммунные заболевания представляют собой скорее исключение, чем правило. Следовательно, в организме существуют какие-то гомеостатические механизмы, предотвращающие запуск аутоиммунного процесса в нормальных условиях. Полагают, что ключевое значение в патогенезе аутоиммунных реакций имеет контроль над аутореактивными Т-индукторами и Т-хелперами. Вероятно, в норме либо происходит устранение клонов этих клеток, либо они инактивируются Т-супрессорами, либо исключается презентация им аутоантигена.

Огромный вклад в развитие учения об иммунологической толерантности внесли М.Гашек и П.Медавар (1953), показавшие экспериментально, что если взрослые особи реагируют на внедрение чужеродного антигена выработкой активного иммунитета, то эмбрионы на внедрение антигенов реагируют прямо противоположно: развивающийся из них организм теряет после рождения способность отвечать выработкой антител на антигены, которые ему вводились в эмбриональном периоде. Это открытие подтвердило гипотезу Ф.Бернета о том, что иммунная система признает “своими” антигены, контактировавшие с ней в период эмбрионального развития. К таким антигенам развивается толерантность. В соответствии с клонально-селекционной теорией Бернета “свое” с точки зрения иммунной системы организма – это комплекс макромолекул, который находился в контакте с иммунной системой в период ее становления. Делеционный (связанный с удалением – делецией – аутоагрессивных клонов лимфоцитов) механизм иммунологической толерантности формируется в центральных органах иммунной системы (тимусе, костном мозге) и обозначается как центральный. Проблема универсальности набора аутологичных антигенов в тимусе до сих пор находится в стадии изучения. Возможно часть аутоспецифических клонов Т-клеток не может быть подвергнута делеции просто потому, что во внутренней среде тимуса отсутствуют соответствующие антигены.

В 70-е годы после открытия Т-супрессорной функции появились концепции, связывающие состояние аутотолерантности с периферическими механизмами, прежде всего, с блокадой аутоагрессивных клонов, которые, как мы уже говорили, элиминируются не полностью, супрессорными Т-лимфоцитами – вето-клетками. Однако здесь еще много неясного. Прямых данных о существовании таких клеток-супрессоров нет Имеются лишь косвенные свидетельства о возможной роли таких клеток в поддержании аутотолерантности. Разного рода воздействия, приводящие к элиминации Т-супрессоров, способствуют проявлению аутоиммунных процессов. Очевидно оба механизма дополняют друг друга.

Не всегда легко провести грань между аутоиммунными реакциями и аутоиммунными заболеваниями. Аутоиммунные реакции в виде выработки небольших количеств аутоантител против самых разнообразных компонентов тела является нормальным процессом, необходимым для транспорта этих компонентов в организме. В крови большинства здоровых людей обнаруживаются малые концентрации антител против нормальных антигенных субстанций тех или иных тканей организма.

Аутоиммунными заболеваниями принято считать те патологические процессы, при которых доказано, что аутоиммунные реакции играют главную патогенетическую роль. В тех случаях, когда доказана патогенетическая роль аутоантител как причины тканевых поражений, продемонстрированы два пути реализации их действия: прямое цитотоксическое влияние антител на клетки соответствующих органов; опосредованное действие антител через комплекс антиген-антитело. Последний откладывается в функционально значимых участках пораженного органа, вызывая его патологические расстройства.

Факторы патогенеза аутоагрессивных расстройств, связанные с отменой толерантности. Механизмы аутоиммунизации (гипотезы).

Одна из первых гипотез аутоиммунизации была основана на том, что нормальная иммунная система организма реагирует на измененные по тем или иным причинам антигены собственного тела. Причиной изменения тканевых антигенов могут быть химические, в том числе лекарственные воздействия, влияние физических факторов, микробные или вирусные агенты. Предполагали, что цепь событий следующая: возникновение измененного тканевого антигена---> реакция иммунной системы на этот аутоантиген-> выработка антител или сенсибилизированных лимфоцитов-> их деструктивное влияние на те или иные ткани.

На смену этому представлению пришла гипотеза, основанная на идее Ф. Бернета о запрещенных клонах лимфоидных клеток. Принципиальное отличие этой и всех последующих гипотез от предыдущей состоит в том, что аутоиммунные расстройства представляют собой патологию иммунной системы. Изменения, приводящие к расстройству, затрагивают не тканевые антигены а иммунную систему, в результате чего она реагирует против нормальных тканевых антигенов, т.е. против истинных аутоантигенов.

В соответствии с гипотезой запрещенных клонов предполагается следующая цепь событий: возникновение генетически измененных лимфоидных клеток, способных реагировать против нормальных антигенов тела -> накопление запрещенного клона клеток -> иммунная реакция запрещенного клона против тех или иных тканевых антигенов с появлением аутоантител или сенсибилизированных лимфоцитов -> их деструктивное влияние на те или иные ткани.

Концепция запрещенных клонов объяснила, почему аутоантитела направлены против нормальных антигенов и почему аутоиммунные заболевания обладают длительным самоподдерживающимся характером. Она произвела аутоиммунные расстройства в ранг болезней иммунной системы организма и впервые поставила вопрос о том, что для эффективной борьбы с ними необходимо искать способы лечения не пораженных аутоантителами тканей, а иммунной системы.

Большой интерес представляет гипотеза определяющей роли перекрестно реагирующих антигенов. Перекрестно реагирующими антигенами называют общие антигенные детерминанты тканей животных и микроорганизмов. Однако в этом случае постулируется не полная тождественность антигенов, а идентичность только отдельных детерминант, с которыми способны взаимодействовать В-лимфоциты. Несущие части антигенных молекул у перекрестно реагирующих антигенов различны. Гипотеза исходит из двух достаточно убедительно подтвержденных фактов. Во-первых, в организме существуют В-лимфоциты, способные реагировать на аутоантигены. Реакция эта не завершается синтезом аутоантител потому, что соответствующие клоны Т-клеток в нормальных условиях толерантны к аутоантигенам. Взаимодействие В-лимфоцитов с толерантными Т-лимфоцитами невозможно, иммунопоэз не включается. Во-вторых, гипотеза опирается на известные данные о срыве толерантности в тех случаях, когда толерантному животному вводят данную гаптенную детерминанту на другом белковом носителе. Предполагают, что перекрестно реагирующие антигены микроорганизмов включают в иммунопоэз аутоагрессивные В-клетки, обеспечивая их взаимодействие с теми Т-лимфоцитами, которые специфичны к несущей части микробного антигена. Происходит срыв естественной толерантности к собственным антигенам, начинается выработка аутоантител, т.е. развивается аутоагрессия (запрещенная в норме гиперреактивность иммунной системы организма в адрес компонентов собственного тела).

Гипотеза Х. Фьюденберга (1971) основана на достижениях в области изучения генетического контроля иммунного ответа. Использовано главное положение этой области иммуногенетики – наличие генов высокого и низкого иммунного ответа на те или иные конкретные антигены. Если организм гомозиготен по генам, определяющим низкую иммунологическую реактивность по отношению к антигенам некоего микроорганизма, то он не может осуществлять полноценную иммунную защиту от этого микроорганизма. В отношении других антигенов организм способен развивать нормальный иммунный ответ. Иммунодефицит такого типа обеспечивает достаточно безнаказанное длительное паразитирование данного микроба или вируса в тканях организма. Вызванная ими деструкция тканей приводит к высвобождению “скрытых” в обычных условиях тканевых антигенов, которые в норме никогда в кровоток не поступают. Поскольку генетический дефект иммунной системы обусловливает ее неполноценность только в отношении указанных микробных антигенов, она полноценно реагирует на высвобожденные вследствие инфекционной деструкции тканевые аутоантигены. Вырабатываются аутоантитела – организм пытается защищаться если не от самого инфекционного агента, то хотя бы от продуктов тканевой деструкции.

Приведенная гипотеза ценна тем, что она связывает патогенез аутоиммунных болезней с инфекциями. Как известно, большинство аутоиммунных поражений развивается на фоне перенесенных стрептококковых заболеваний или других инфекций. В связи с этим для лечения аутоиммунных расстройств необходимо целенаправленно стимулировать иммунную систему, а не подавлять ее иммунодепрессантами.

Еще одна гипотеза связывает аутоиммунизацию с дефицитом Т-супрессоров, которые “диктуют” В-лимфоцитам развитие толерантности. В-лимфоциты после контакта с антигеном под влиянием клеток Т-супрессоров не трансформируются в плазматические клетки – продуценты антител и впадают в состояние толерантности. Гипотеза предполагает, что именно таким образом поддерживается толерантность В-системы иммунитета по отношению к аутоантигенам. При дефиците Т-супрессоров В-клетки начинают реагировать на тканевые антигены, вырабатывают аутоантитела, которые и обеспечивают развитие аутоиммунного заболевания. Дефицит по тимуспроизводной популяции клеток-супрессоров может быть врожденным пороком вилочковой железы или может возникнуть по неизвестным причинам (под воздействием токсических, вирусных или других факторов). Активность клеток-супрессоров действительно снижена у больных СКВ, ревматоидным артритом, рассеянным склерозом и другими аутоиммунными заболеваниями.

Наконец, предложена гипотеза, предполагающая в основе аутоиммунной агрессии нарушение нормального процесса самораспознавания. Реакция лимфоцитов на чужеродные антигены осуществляется на основе узнавания взаимодействующих клеток (двойное распознавание, идиотипическая сеть). Доказано существование структур и рецепторов, обеспечивающих распознавание “своего”. Эти структуры контролируются МНС-комплексом или относятся к идиотипам и антиидиотипам иммуноглобулинов. Нарушение механизмов самораспознавания, конечно же, может привести к иммунологическому реагирования против собственных клеток и тканей. Существование антиидиотипических антител доказано. Например, существуют антирецепторные антитела против клеточных рецепторов для ацетилхолина, инсулина и других гормонов. Этим объясняется наличие некоторых инсулинрезистентных форм сахарного диабета (клетка не воспринимает нормально гормональный – инсулиновый- сигнал).

Современные аспекты проблемы проявления иммуногенности забарьерных антигенов. Весьма распространено представление о механизме аутоиммунизации как о процессе, обусловленном отсутствием или утратой иммунологической толерантности к определенным компонентам тела. Таковыми могут быть антигены “забарьерных тканей”, которые в норме не поступают в кровоток, а лимфоциты не могут проникнуть в эти ткани через гистогематические барьеры. К таким барьерам относят хрусталик и некоторые другие субстанции глаза, половые железы, ткани мозга и др. Действительно, тяжелая травма одного глаза нередко ведет к аутоиммунному поражению второго (симпатическая офтальмия). Инъекция животным тестикулярной или мозговой ткани вместе со стимулятором Фрейнда часто способствует появлению аутоантител и развитию поражений соответствующих органов.

Каков бы ни был механизм развития аутоиммунных реакций, суть этого явления в обобщенной форме заключается в том, что происходит отмена толерантности к собственным компонентам тела и появление активно функционирующего аутоагрессивного клона иммунокомпетентных клеток.

Классификация аутоиммунных состояний. Принятой классификации нет. В соответствии с патогенетическими механизмами развития аутоиммунных заболеваний можно выделить 4 типа Аа:

1. Перекрестная Аа.

2. Иммунокомплексная Аа.

3. Регуляторная Аа.

4. Аа против забарьерных антигенов (Аг).

Перекрестная Аа - возникает в тех случаях, когда микроорганизм имеет схожие Аг с тканями макроорганизма. Например, при ревматизме этиологический фактор - b-гемолитический стрептококк имеет схожие Аг с соединительной тканью человека. Организм, защищаясь от стрептококка, вырабатывает антитела (Ат), которые перекрестно реагируют и соединительной тканью. Сердце и суставы наиболее сходны по антигенному составу со стрептококком, но другие органы также могут вовлекаться в патологический процесс.

В отношении системной красной волчанки (СКВ) и склеродермии установлено, что им предшествует, как правило, заболевание бактериальной природы, однако связи с каким -то определенным возбудителем пока не выявлено. Зеленящий стрептококк провоцирует развитие гломерулонефрита.

Иммунокомплексная Аа - возникает на фоне иммунодефицитного состояния. Ослабление функции фагоцитоза приводит к относительному увеличению циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), которые разносятся по организму и оседают в тканях. Ряд возбудителей не покидает свой орган, поэтому ИК формируются внутриорганно и фиксируются в тканях. Другой механизм - модификация уже имеющихся в организме ИК. В результате стрессовых состояний увеличивается перекисное окисление липидов в мембранах клеток, что приводит к увеличению иммуногенности ИК. Фагоциты не справляются с перевариванием ИК, подключаются другие звенья иммунной системы, иммунный ответ идет на уровне тканей органа, в котором фиксированы ИК, т.е. вырабатываются аутоантитела. Комплемент активируется по классическому пути, связываясь с ИК, в результате чего образуется мембранатакующий комплекс, что ведет к разрушению клеток, а, следовательно, к образованию аутоантигенов. На них вырабатываются новые аутоантитела и ситуация выходит из-под контроля. Клетки гибнут. Фагоциты не справляются с возрастающим количеством ИК. Применяемая обычно в таких случаях стероидная терапия приводит к угнетению Cyt 245, что еще больше угнетает фагоцитоз (эффективнее - плазмоферез).

По такому типу протекают очень многие заболевания. При атеросклерозе действующими лицами являются липопротеиды низкой и очень низкой плотности. С потерей антиоксидантов идет модификация комплекса и далее формируется бляшка. В механизме развития язвы желудка также присутствует компонент ИК агрессии. В качестве этиологического фактора выступает либо кампиллобактерия, либо ферментопатии ЖКТ. В результате неполностью переваренные белки оседают в подслизистой и там формируется ИК. При лечении нейроциркуляторной дистонии надо, первым делом, искать источник хронической инфекции. При повторной вакцинации против туберкулеза также могут образовываться ИК и оседать в легких. Главная задача лечения при всех иммунокомплексных Аа - удалить ИК. Чтобы определиться с выбором лечения, надо знать состояние фагоцитоза.

Регуляторные Аа - связаны с нарушением количественного и функционального соотношения лимфоцитов CD4 и CD8, которые контролируют работу клеток - эффекторов CD2 и CD3. При выключении CD8 идет безостановочная клональная пролиферация эффекторов, ткань разрушается. Апоптоз или некроз - результат иммунного воспаления. Тималин нормализует дифференцировку клеток CD8.

Аа, связанные с повреждением забарьерных органов - хрусталик, семенники, мозг. Травмы этих органов создают возможность проникновения в них сенсибилизированных лимфоцитов и антител. Та же регуляторная Аа на исполнительном уровне.

Нет ни одной нозологической формы, при которой не было бы Аа. Уровень сенсибилизации может колебаться, но всегда присутствует.

Дата добавления: 2015-09-18 | Просмотры: 526 | Нарушение авторских прав