АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Инсулин. Этополипептид, состоящий из двух цепей

Этополипептид, состоящий из двух цепей. Цепь А содержит 21, а цепь В — 30 аминокислотных остатков. Молекула инсулина имеет три дисульфидных мостика: между радикалами цистеина А7 и В7, А20 и В19, а также между А6 и А11, сближенными в пространстве. Локализация дисульфидных связей постоянна. В молекуле имеется активный центр, в образовании которого участвуют оба конца цепи А и остатки фенилаланина В24 и В25.

Инсулины некоторых животных и человека имеют большое сходство по первичной структуре: бычий отличается от человеческого тремя аминокислотами, а свиной - лишь одной. Эти замены практически не отражаются на его биологической активности и очень слабо влияют на антигенные свойства. До тех пор, пока человеческий инсулин не научились получать с помощью методов генной инженерии, для терапевтичесих целей использовали его бычий и свиной аналоги.

Главным регулятором секреции инсулина является глюкоза, которая стимулирует экспрессию его гена. Синтезируется он на рибосомах, связанных с эндоплазматическим ретикуломом (ЭПР), в виде препрогормона — белка с молекулярной массой 11 500 Да. Процесс начинается с построения префрагмента — сигнального пептида из 24 аминокислотных остатков, который направляет новую молекулу в цистерну ЭПР и там отделяется после завершения трансляции. В результате получается проинсулин, имеющий молекулярную массу 9 000 Да и содержащий 86 остатков аминокислот. Схематично его строение можно представить в виде нити, начинающейся с N-конца: В-цепь — С-пептид (связывающий пептид) — А-цепь.

Белок принимает конформацию, необходимую для формирования дисульфидных мостиков и поступает в аппарат Гольджи, где под действием специфических протеаз расщепляется в нескольких участках на зрелый инсулин и С-пептид, не обладающий биологической активностью. Оба вещества включаются в секреторные гранулы, созревание которых происходит по мере их продвижения по цитозолю в направлении плазматической мембраны. За это время молекулы инсулина комплексируются с помощью ионов цинка в димеры и гексамеры.

При соответствующей стимуляции зрелые гранулы сливаются с цитолеммой, выбрасывая своё содержимое во внеклеточную жидкость. Этот процесс является энергозависимым. Он происходит с участием метаболитов инозитолтрифосфатов (И3Ф) и цАМФ, которые стимулируют высвобождение ионов кальция из внутриклеточных органелл и активируют киназы микротрубочек и микрофиламентов В-клеток. Это повышает их чувствительность к Са²⁺ и способность к сокращению. Таким образом, синтез и высвобождение инсулина не являются строго сопряжёнными процессами: первый активируется глюкозой, а второй — ионами кальция и при их дефиците замедляется даже в условиях гипергликемии.

Секреция гормона, вызванная повышением концентрации глюкозы в крови, усиливается аргинином, лизином, кетоновыми телами и жирными кислотами, а угнетается гипогликемией и соматостатином. Инсулин не имеет белка–переносчика в плазме, поэтому период его полужизни составляет от 3 до 10 минут. Его катаболизм происходит в печени, почках и плаценте. Здесь содержатся две ферментных системы, разрушающих его. Одна из них является инсулин - специфической протеинкиназой, она фосфорилирует гормон, вторая — глутатионинсулинтрансдегидрогеназа — восстанавливает дисульфидные связи. Цепи А и В отделяются друг от друга и быстро распадаются. За один проход крови через печень из плазмы исчезает около 50% инсулина.

Механизм действия

Органы - мишени — жировая ткань, скелетная мускулатура, печень.

Вид рецепции — трансмембранный. Рецепторы инсулина, обладающие протеинкиназной активностью, обнаружены почти во всех типах клеток, но больше всего их находится на мембранах гепатоцитов и адипоцитов.

Они представляют собой димеры, состоящие из двух гликопротеиновых протомеров (α и β), соединённых между собой в конфигурации α₂ β₂ дисульфидными мостиками. α–Субъединицы, расположенные снаружи плазмолеммы, осуществляют узнавание инсулина. Цитоплазматическая часть β-субъединицы обладает тирозинкиназной активностью. Присоединение инсулина к центру связывания на α–субъединицах включает процесс аутофосфорилирования остатков тирозина β-субъединиц. Это сопровождается изменением их субстратной специфичности, и они приобретают способность активировать некоторые внутриклеточные ферменты по гидроксигруппам тирозина. Последние запускают каскад реакций активации других протеинкиназ и в их числе — белков, участвующих в процессах транскрипции.

Инсулин, активируя соответствующие фосфатазы, может влиять и на скорость реакций, протекающих в цитозоле. Так, тирозиновая фосфопротеинфосфатаза дефосфорилирует рецептор и возвращает его в неактивное состояние.

Физиологические эффекты инсулина могут проявляться как в течение нескольких секунд или минут (транспорт веществ, фосфорилирование и дефосфорилирование протеинов, активация и ингибирование ферментов), так и длиться часами (синтез ДНК, РНК, рост клеток).

Инсулин повышает проницаемость мембран для аминокислот, ионов К⁺, Са²⁺, нуклезидов и органических фосфатов. Проникновение глюкозы через плазмолемму мышечных и жировых клеток осуществляется путём облегчённой диффузии с участием переносчика — ГЛЮТ-4. В отсутствие инсулина глюкотранспортёры находятся в цитозольных везикулах. Гормон ускоряет их мобилизацию к активному участку плазматической мембраны. От скорости транспорта глюкозы в клетку зависит интенсивность её фосфорилирования и дальнейшего метаболизма. При снижении концентрации инсулина глюкотранспортёры возвращаются в цитозоль, и поступление энергетического субстрата в клетку замедляется.

В гепатоцитах инсулин не облегчает переноса глюкозы, но активирует глюкокиназу. В результате концентрация свободной глюкозы в клетках остаётся очень низкой, что способствует поступлению её новых количеств путём простой диффузии. Гормон стимулирует утилизацию моносахарида в печени разными путями: около 50% используется в процессах гликолиза и пентозофосфатного пути, 30-40% превращается в жиры, примерно 10% накапливается в форме гликогена.

В печени инсулин, воздействуя на глюкокиназу (в мышцах – гексокиназу) и угнетая глюкозо-6-фосфатазу, удерживает эфиры глюкозы в клетке и включает в гликолиз. Ускорению последнего способствует активация гормоном его ключевых ферментов – фосфофруктокиназы и пируваткиназы. Кроме того, инсулин, стимулируя фосфодиэстеразу, гидролизующую цАМФ, замедляет фосфорилирование фосфорилазы гликогена, и в то же время ускоряет дефосфорилирование гликогенсинтазы, что возвращает её активность. Гипогликемический эффект гормона обусловлен не только ускорением использования глюкозо-6-фосфата в гликолизе, ПФП, синтезе гликогена, но и ингибированием ГНГ, так как инсулин репрессирует транскриптоны, кодирующие синтез его ферментов.

В печени и жировой ткани инсулин замедляет распад триацилглицеролови ускоряет их образование. Он обеспечивает клетки субстратами для липогенеза: активирует процессы превращения глюкозы в ацетил-КоА и реакции её окисления по пентозофосфатному пути с выделением НАДФН (субстраты генеза ВЖК), поддерживает нормальный уровень ацетил-КоА-карбоксилазы, необходимый для получения малонил-КоА и далее — жирных кислот, повышает интенсивность восстановления ДГАФ в глицеролфосфат (с помощью глицерофосфатдегидрогеназы), стимулирует глицеролфосфатацилтрансферазу, которая завершает сборку молекул ТАГ.

Кроме того, в адипоцитах инсулин индуцирует транскрипцию генов липопротеинлипазы и синтазы ВЖК, но тормозит мобилизацию жиров. Он инактивирует гормончувствительную ТАГ-липазу, благодаря чему снижается концентрация свободных жирных кислот, циркулирующих в крови. Таким образом, суммарный эффект гормона на жировой обмен заключается в активации липогенеза.

Инсулин облегчает поступление в клетки нейтральных аминокислот и их последующее включение в белки жировой ткани, печени, скелетных мышц и миокарда, но замедляет тканевой протеолиз, угнетая активность протеиназ, оказывая общее анаболическое действие. Считают, что его эффект в миоцитах проявляется на уровне трансляции. Однако в последние годы установлено, что он регулирует и скорость транскрипции мРНК, участвующих в образовании различных ферментов, а также альбуминов, гормона роста и других белков. Влиянием инсулина на индукцию генов, вероятно, объясняется его роль в эмбриогенезе, дифференцировке, росте и делении клеток.

Патология

Гипосекреция. Среди эндокринной патологии одно из первых мест занимает сахарный диабет (СД). Согласно определению ВОЗ, — это группа метаболичесих заболеваний, в основе которых лежит хроническая гипергликемия, обусловленная относительным или абсолютным дефицитом инсулина, вызванным действием генетических и/или экзогенных факторов. Выделяют две его формы.

Причиной развития СД 1 типа является деструкция В-клеток, которая может быть результатом генетических повреждений, аутоиммунных реакций, действия на плод вирусных инфекций (оспы, краснухи, кори, эндемического паротита, некоторых аденовирусов), а также токсических веществ, содержащих нитрозо-, нитро- и аминогруппы. Как правило, вначале заболевание протекает незаметно, но когда из-за усиления СРО гибнет около 90% В-клеток, возникает абсолютный дефицит инсулина, сопровождающийся тяжёлыми метаболическими нарушениями. Болезнь поражает чаще всего детей и подростков, но может проявиться в любом возрасте.

СД 2 типа обусловлен относительным дефицитом инсулина, возникающим вследствие замедления преобразования проинсулина в активную форму, генетического дефекта рецепторов или белков, являющихся внутриклеточными посредниками инсулинового сигнала. К провоцирующим факторам относятся ожирение, неправильный режим питания, малоподвижный образ жизни, частые стрессы, стимулирующие повышение секреции контринсулярных гормонов.

Механизм инсулиновой недостаточности представлен на схеме 1.

Основной признак сахарного диабета — гипергликемия - является следствием пониженного проникновения глюкозы в клетки-мишени, замедленного использования её инсулинзависимыми тканями, активации процессов глюконеогенеза в печени. Когда содержание гексозы в плазме крови превышает почечный порог (8-9 ммоль/л), возникает глюкозурия. Чтобы предотвратить рост осмотического давления из-за присутствия гексозы в моче, увеличивается выделение воды почками (полиурия), что сопровождается обезвоживанием организма, затем — повышенной жаждой и чрезмерным потреблением воды (полидипсией). Выделение глюкозы с мочой приводит к значительной потере калорий, что в сочетании с уменьшением клеточной проницаемости для энергосубстратов стимулирует аппетит (полифагия).

Дата добавления: 2015-09-18 | Просмотры: 376 | Нарушение авторских прав