АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Производные иприта

К ним относятся псориазин и антипсориатикум. В их состав входят вещества кожно-нарывного действия — иприт и трихлорэтиламин. Лечение этими препаратами проводят с большой осторожностью, применяя сначала мази с небольшой концентрацией на небольшие очаги поражения 1 раз в день. Затем при хорошей переносимости концентрацию, площадь и кратность при использовании увеличивают. Лечение осуществляют под тщательным врачебным контролем, проводя еженедельные тесты крови и мочи. Сейчас данные препараты практически не применяются, однако они весьма эффективны в стационарной стадии болезни.

Цинка пиритионат. Активное вещество, выпускаемое в виде аэрозолей, кремов и шампуней под торговым названием «Скин-кап». Обладает противомикробным, противогрибковым, а также антипролиферативным действием — подавляет патологический рост клеток эпидермиса, находящихся в состоянии гиперпролиферации. Последнее свойство определяет эффективность препарата при псориазе. Препарат снимает воспаление, уменьшает инфильтрацию и шелушение псориатических элементов. Лечение проводят в среднем в течение месяца. Для терапии больных с поражениями волосистой части головы используют аэрозоль и шампунь, при поражениях кожи — аэрозоль и крем. Препарат наносят 2 раза в сутки, шампунь применяют 3 раза в неделю. В России начиная с 1995 г. проводилось изучение клинической эффективности и переносимости всех лекарственных форм цинка пиритионата. По заключению ведущих дерматологических центров — ЦНИКВИ, РГМУ, ММА, ВМА — эффективность препарата при лечении больных псориазом достигает 85–90%. Исходя из данных, опубликованных в периодической печати ведущими специалистами этих и других центров, клинического излечения удается добиться к концу 3–4 нед лечения. Эффект развивается постепенно, но очень важно, что результаты лечения очевидны уже к концу первой недели с момента начала применения препарата — резко снижается зуд, устраняется шелушение, бледнеет эритема. Такое быстрое достижение клинического эффекта приводит, соответственно, к быстрому улучшению качества жизни пациентов. Препарат хорошо переносится. Разрешен для применения с 3- летнего возраста.

Мази с витамином Д₃. С 1987 г. при местном лечении используется синтетический препарат витамина Д₃ — кальципотриол. Многочисленными экспериментальными исследованиями показано, что кальципотриол вызывает торможение пролиферации кератиноцитов, ускоряет их морфологическую дифференциацию, воздействует на факторы иммунной системы кожи, регулирующие пролиферацию клеток, обладает противовоспалительными свойствами. На российском рынке представлены 3 препарата данной группы от различных производителей. Препараты наносят на пораженные участки кожи 1-2 раза в сутки. Эффективность мазей с Д₃ примерно соответствует эффекту кортикостероидных мазей I, II классов, а по данным J. Koo — даже III класса. При применении этих мазей выраженный клинический эффект наступает у большинства больных (до 95%). Однако для достижения хорошего эффекта может понадобиться достаточно много времени (от 1 мес до 1 г.), а площадь поражения не должна превышать 40%. И. В. Хамаганова сообщает о положительном опыте применения кальципотриола у детей. Препарат наносили 2 раза в день, выраженный эффект наблюдался к концу четвертой недели лечения. Побочных эффектов не выявлено. О таких же результатах лечения при использовании кальципотриола у взрослых сообщает В. А. Самсонов.

Иногда при использовании кальципотриола могут наблюдаться раздражение кожи, дерматит, фотосенсибилизация, обострение псориатического процесса, гиперкальциемия. Однако кальципотриол не вызывает побочных эффектов, характерных для стероидов, и иногда дает более стойкий эффект, чем мази с ГКС. Хотя, по данным того же J. Koo, рецидивы возникают у более 50% больных, при этом средняя продолжительность ремиссии не превышает 1,5 мес.

Более выраженных эффектов достигают при сочетанном применении кальципотриола с любыми формами фототерапии, а также с системной терапией.

Кортикостероидные препараты. Применяются в медицинской практике в качестве наружных средств с 1952 г., когда Sulzberger впервые показал эффективность наружного применения стероидов. На сегодняшний день на российском фармацевтическом рынке зарегистрированы около 50 глюкокортикостероидных средств для наружного применения. Это, несомненно, затрудняет выбор врача, который должен иметь информацию обо всех препаратах. Специальное анкетирование, проведенное Н. Г. Кочергиным среди дерматологов, показало, что при выборе средств для наружной терапии врачи исходят из следующих данных: активности кожного процесса, локализации высыпаний, возраста больного, эффективности рекламы и стоимости препарата в аптеке. К наиболее часто назначаемым при псориазе ГКС, по данным того же опроса, относятся комбинированные препараты (флуметазона пивалат с салициловой кислотой), мометазона фуроат или бетаметазона дипропионат.

Терапевтический эффект наружных ГКС обусловлен целым рядом потенциально благоприятных эффектов:

• противовоспалительным действием (сужением сосудов, разрешением воспалительного инфильтрата);
• эпидермостатическим (антигиперпластическим влиянием на клетки эпидермиса);
• антиаллергическим;
• местным аналгезирующим действием (устранением зуда, жжением, болезненностью, чувством стягивания).

Изменение структуры ГКС отражалось на их свойствах, активности. Так появилась достаточно обширная группа препаратов, различающихся по своему химическому строению и активности. Гидрокортизона ацетат сегодня при псориазе практически не применяется, его используют в клинических исследованиях для сравнения со вновь получаемыми препаратами. Например, считается, что если активность гидрокортизона принять за единицу, то активность триамцинолона ацетонида составит 21 единицу, а бетаметазона — 24 единицы. Из препаратов второго класса при псориазе чаще используется флуметазона пивалат в комбинации с салициловой кислотой, а наиболее современными являются нефторированные ГКС. В связи с минимальным риском возникновения побочных явлений мази и кремы с аклометазоном разрешены для применения на чувствительных участках (лицо, кожные складки), лечения детей и пожилых людей, при нанесении на обширные участки кожи.

Среди препаратов третьего класса можно выделить группу фторированных ГКС — флуоцинолона ацетонид, триамцинолона ацетонид, бетаметазона валерат и дипропионат. Фармакоэкономический анализ применения этих препаратов (правда, не при псориазе), заключающийся в изучении соотношения «цена/безопасность/эффективность», по данным В. А. Аковбяна, выявил благоприятные показатели у бетаметазона валерата — быстрое развитие терапевтического эффекта, более низкая стоимость курса лечения.

При лечении псориаза начинать следует с более легких препаратов — гидрокортизона, преднизолона, аклометазона, а при повторных обострениях и неэффективности используемых препаратов давать более сильные. Однако среди американских дерматологов популярна следующая тактика: вначале применяется сильный ГКС для достижения быстрого эффекта, а потом пациента переводят на умеренный или слабый препарат для проведения поддерживающей терапии. В любом случае сильные препараты используют короткими курсами и лишь на ограниченные участки, так как при их назначении чаще развиваются побочные эффекты.

Помимо указанной классификации, препараты подразделяют на фторированные, дифторированные и нефторированные средства разных поколений. Нефторированные ГКС первого поколения (гидрокортизона ацетат) по сравнению с фторированными, как правило, менее эффективны, но более безопасны в отношении побочных реакций. Сейчас проблема низкой эффективности нефторированных ГКС уже решена — созданы нефторированные препараты четвертого поколения, сравнимые по силе с фторированными, а по безопасности — с гидрокортизона ацетатом. Это, в частности, гидрокортизона бутират, мометазона фуроат, метилпреднизолона ацепонат. Проблема усиления действия препарата решается не путем галогенизации, а благодаря этерификации. Кроме усиления действия это позволяет использовать этерифицированные препараты 1 раз в сутки. К примеру, гидрокортизона бутират имеет следующие фармакодинамические свойства: торможение миграции лейкоцитов и лимфоцитов в область воспаления, угнетение протеолитической активности тканевых кининов, задержка роста фибробластов, предупреждение развития соединительной ткани в очаге воспаления. Именно нефторированные ГКС четвертого поколения являются сегодня предпочтительными для местного применения при псориазе.

Стандартные побочные эффекты при применении местных стероидов — это развитие атрофии кожи, гипертрихоза, телеангиэктазий, гнойничковых инфекций, системное действие с влиянием на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему. В современных нефторированных препаратах, упомянутых выше, эти побочные эффекты сведены к минимуму.

Фармацевтические компании стараются разнообразить спектр лекарственных форм и выпускают ГКС в виде мазей, кремов, лосьонов. Жирная мазь, создавая пленку на поверхности очага поражения, вызывает более эффективное рассасывание инфильтрации, чем другие лекарственные формы. Крем лучше купирует островоспалительные явления, увлажняет, охлаждает кожу. Безжировая основа лосьона обеспечивает его легкое распределение по поверхности волосистой части головы без склеивания волос.

По литературным данным, при использовании, например, мометазона в течение 3 нед положительного терапевтического эффекта (уменьшения количества высыпаний на 60–80%) удается добиться почти у 80% больных. По данным В. Ю. Уджуху, наиболее выгодного соотношения «эффективность/безопасность» можно достичь при использовании гидрокортизона бутирата. Выраженный клинический эффект при применении этого препарата сочетается с хорошей переносимостью — ни у одного из прошедших курс лечения больных авторы не наблюдали побочных реакций, даже при нанесении на лицо. При длительном использовании других ГКС приходилось останавливать лечение из-за развития побочных эффектов. По данным B. Bianchi и Н. Г. Кочергина, сравнение результатов клинического применения мометазона фуората и метилпреднизолона ацепоната показало одинаковую эффективность этих лекарственных средств при наружном применении. Ряд авторов (Е. Р. Аравийская, Е. В. Соколовский) предлагают этапную кортикостероидную терапию псориаза. Рекомендуется начинать наружную терапию с комбинированных препаратов, содержащих ГКС (например, бетаметазон и салициловую кислоту). Средняя продолжительность такого лечения — около 3 нед. В дальнейшем происходит переход на чистый ГКС, желательно третьего класса (например, гидрокортизона бутират или мометазона фуроат).

Больных привлекают простота использования стероидных препаратов, возможность достаточно быстро снять клиническую симптоматику заболевания, доступность, отсутствие запаха. Кроме того, эти лекарственные средства не оставляют жирных пятен на одежде. Однако их применение должно быть кратковременным, во избежание ухудшения течения болезни. При длительном применении стероидных мазей развивается привыкание. Резкая отмена кортикостероидов может вызвать обострение кожного процесса. В литературе указывается разная длительность ремиссии после местного лечения кортикостероидами. Большинство работ свидетельствует о непродолжительной ремиссии — от 1 до 6 мес. Исследования R. Seville установили, что ГКС в комбинации с другими методами (в частности, с дитранолом) повышают эффективность лечения, но уменьшают длительность ремиссии. Пациентам нужно рекомендовать как можно дольше обходиться без применения кортикостероидных мазей. Во многих зарубежных источниках мази, содержащие глюкокортикостероидные гормоны, рекомендуют предпочтительно использовать на ограниченных открытых участках поверхности кожи — лицо, руки. Однако следует помнить об опасности развития на лице стероидного периорального дерматита или розацеа, особенно при применении фторированных ГКС.

При псориазе наиболее эффективны комбинации стероидных гормонов (чаще всего бетаметазона) с салициловой кислотой. Салициловая кислота благодаря своему кератолитическому и противомикробному действию дополняет дерматотропную активность стероидов.

На волосистую часть головы удобно наносить комбинированные лосьоны с кортикостероидами и салициловой кислотой. По данным отечественных авторов (Г. И. Суколин, В. А. Молочков, Н. С. Потекаев), эффективность комбинированных препаратов достигает 80 — 100%, при этом очищение кожи происходит очень быстро —в течение 3 нед.

Подводя итоги, следует сказать, что на практике врачу всегда необходимо решать, использовать ли только наружные методы лечения или назначать их в сочетании с какой-либо системной терапией в целях повышения эффективности лечения и удлинения ремиссии.

Среди всех современных эффективных методов лечения в мире по-прежнему ведущее место занимает светолечение. Для лечения псориаза используются: фотохимиотерапия (ПУВА) – сочетание длинноволнового ультрафиолетового облучения и фотосенсибилизатора внутрь; селективная фототерапия – комбинация средневолнового излучения (295–330 нм) и длинноволнового ультрафиолетового облучения и узковолновая УФБ–терапия с пиком эмиссии на длине волны 311 нм. Фотоиммунологический эффект светолечения обусловлен глубиной проникновения ультрафиолетовых лучей. УФБ–лучи воздействуют в основном на эпидермальные кератиноциты и клетки Лангерганса, а УФА–лучи проникают в более глубокие слои кожи и оказывают действие на дермальные фибробласты, дентрические клетки и клетки воспалительного инфильтрата. Ультрафиолетовые лучи оказывают влияние на продукцию цитокинов, обладающих иммуносупрессивным действием, экспрессию молекул на клеточной поверхности и индукцию апоптоза клеток, что, возможно, объясняет терапевтический эффект ультрафиолетового излучения.

Наиболее эффективной в лечении псориаза является ПУВА. Эффективность данного метода составляет от 90 до 97%. Механизм действия фотохимиотерапии сложный и пока до конца не выяснен, но непрекращающиеся исследования в этом направлении позволили выявить тормозящее влияние фотосенсибилизатора и УФА на синтез ДНК в клетках эпидермиса. Считают, что кванты длинноволнового УФ–излучения нарушают целостность нуклеиновых кислот, свободные радикалы которых вступают в ковалентную связь с препаратами псораленового ряда. Образующиеся соединения значительно тормозят репликацию ДНК и, следовательно, пролиферацию эпидермальных клеток.

Чаще всего ПУВА–терапия применяется при лечении распространенного вульгарного и экссудативного псориаза, в том числе при ладонно–подошвенной локализации и поражении волосистой части головы, для чего используются специальные установки для локального облучения. Вместе с тем этот метод успешно применяется при тяжелых формах псориаза – эритродермической и пустулезной. В качестве фотосенсибилизатора используются метоксален, выпускающийся в капсулах, и аммифурин в виде таблеток и 0,3% раствора. Лечение проводится по методике 3–х или 4–х разового облучения в неделю до полного исчезновения всех высыпаний. Начальная доза облучения определяется с учетом типа кожи и составляет 0,25–1 Дж/см2. Постепенно доза УФА увеличивается – через каждые две процедуры на 0,5–1 Дж/см2. В среднем для достижения клинического излечения требуется около 15–25 процедур. При замедленном разрешении высыпаний на нижних конечностях после 7–10 процедур дополнительно назначают локальное облучение на эти места (25–50% от разовой дозы).

Селективная фототерапия (СФТ) применяется в основном при вульгарном и экссудативном псориазе с не очень инфильтрированными высыпаниями, причем прогрессирующая стадия не является противопоказанием. Проводят ее 5 раз в неделю, начиная с дозы УФБ, равной 0,05–0,1 Дж/см2. При отсутствии эритемы дозу УФБ постоянно увеличивают в каждой последующей процедуре на 0,05–0,1 Дж/см2. Курс лечения составляет 20–30 процедур, при этом терапевтическая эффективность достигает 85–90%. При СФТ нет необходимости приема фотосенсибилизатора, который может вызывать нежелательные побочные эффекты в виде тошноты, рвоты, головокружения и чувства дискомфорта.

Научные работы последних лет показали, что фототерапия УФБ–лучами спектра 311 нм обладает максимальной терапевтической эффективностью при минимальной эритемности и сопоставима по результатам лечения с ПУВА–терапией. Показания к проведению подобной терапии те же, что и при СФТ. К сожалению, этот метод лечения из–за недостаточной оснащенности кабинами с таким спектром в нашей стране распространен не очень широко, а именно он в скором времени по прогнозам ученых заменит селективную терапию, т.к. по скорости достижения ремиссии превосходит таковую. Фототерапия УФБ лучами узкого спектра 311 нм проводится 3–5 раз в неделю с начальной дозы 0,1 Дж/см2. Следующая процедура проводится при отсутствии эритемы на 0,1–0,2 Дж/см2 больше, чем предшествующая. Курс лечения состоит обычно из 20–30 процедур.

Как и при любом методе лечения, светолечение имеет нежелательные побочные эффекты, которые можно условно разделить на ранние и отдаленные. Ранние осложнения возникают во время проведения процедур, и к ним относятся фототоксическая эритема, кожный зуд и сухость кожных покровов. Отдаленные побочные явления появляются гораздо позже в виде актинических повреждений (фотостарения) и стойких пигментационных изменений кожи. Кроме того, псоралены в состоянии проникнуть в хрусталик и образовать под воздействием УФА фотоаддитивные продукты с аминокислотами протеина хрусталика. Так как эти продукты представляют собой прочные соединения и не подлежат репарации, часто повторяющиеся экспозиции ПУВА могут привести к накоплению измененного белка хрусталика, однако это происходит в том случае, если больные не пользуются специальными фотозащитными очками. Наконец, нельзя не считаться с мнением о том, что светолечение может повышать риск возникновения злокачественных заболеваний кожи, хотя мутагенное влияние фотохимиовоздействия в виде увеличения случаев хромосомных аббераций доказаны только в опытах. По–видимому, следует считать правильным мнение, что ПУВА может играть роль псевдостимулятора, то есть фактора, подавляющего механизмы иммунологического надзора, тем самым давая возможность проявиться эффектам, вызванным более сильными факторами риска (рентгеновское облучение, инсоляция, лечение в прошлом дегтем и т.д.).

Если говорить о других методах лечения псориаза, то следует отметить значительные перемены в тактике ведения больных этим заболеванием за последние годы. В настоящее время значительно сократилось применение цитостатиков (метотрексат) и кортикостероидных препаратов (внутрь и парентерально – преднизолон, дексаметазон) из–за их серьезных побочных явлений. Однако появившийся сравнительно недавно в дерматологической практике комбинированный глюкокортикоидный препарат, состоящий из дипропината и динатрия фосфата бетаметазона, нашел широкое применение в купировании острых состояний, в том числе и при псориазе. Особенно он показан при эритродермическом, экссудативном и артропатическом варианте течения для снятия явлений экссудации, купирования «псориатического криза» при эритродермии, уменьшения скованности и болезненности суставов при артропатии. Препарат тормозит высвобождение интелейкинов 1 и 2, g-интерферона из лимфоцитов и макрофагов, медиаторов воспаления, индуцирует образование липокорпинов, обладающих противоотечной активностью, и снижает метаболизм арахидоновой кислоты; вводится внутримышечно в дозе 1–2 мл 1 раз в неделю в виде короткого курса (1–3 инъекции). Одноразовое введение препарата или непродолжительный курс лечения позволяют избегать значительных побочных явлений. Вместе с тем, как все кортикостероиды, Препарат имеет ряд противопоказаний – туберкулез, пептические язвы, глаукома, тромбофлебит, психозы, почечная недостаточность, синдром Кушинга, бактериальные, грибковые и вирусные инфекции.

В течение 25 лет дерматологами всего мира успешно применяются ароматизированные ретиноиды (синтетические производные витамина А) для лечения псориаза, особенно его рефрактерных форм (псориатической эритродермии и артропатии, пустулезного псориаза, упорно протекающего вульгарного псориаза). На смену всем хорошо известному этретинату пришел более современный препарат ацетритин, преимуществом которого является значительно более короткий период полувыведения (около 50 часов) по сравнению с предшественником, что не позволяет ему накапливаться в организме и тем самым вызывать достаточно тяжелые побочные явления. Механизм действия ретиноидов окончательно не установлен, однако известно, что они тормозят пролиферацию клеток эпидермиса, особенно шиповатого слоя, нормализуют процесс ороговения, который нарушен при псориазе, оказывают иммуномодулирующее действие на дермальные клетки и стабилизируют мембранные структуры клеток. Ацетритин применяют в зависимости от клинической формы, тяжести процесса и эффективности в дозе 25–30–50 мг в сутки в первые 2–4 недели, а затем переводят на поддерживающую индивидуальную дозу в течение последующих 4–8 недель. В особо тяжелых случаях ацетритин назначают в комбинации с другими методами лечения, чаще всего с ПУВА (Ре–ПУВА), СФТ и местными средствами.

Несмотря на то, что ацетритин не кумулируется в организме, он имеет ряд побочных явлений, к которым можно отнести сухость ладоней и подошв, слизистой губ и глаз, паронихии, повышенную ломкость ногтевых пластинок и онихолизис. Одним из серьезных побочных эффектов ретиноидов является их тератогенное действие, в связи с чем их нельзя применять во время беременности, а женщинам детородного возраста во время лечения этими препаратами и по окончании в течение еще 2 лет необходимо пользоваться противозачаточными средствами. Все исследователи подчеркивают, что риск возникновения побочных явлений при лечении ретиноидами связан с дозой препарата, продолжительностью его приема и наличием сопутствующей патологии. В процессе лечения следует ежемесячно определять уровень АлАТ, АсАТ, триглицеридов и холестерина в крови, а при увеличении какого–либо показателя необходимо сделать перерыв в лечении.

Одним из новых препаратов для лечения тяжелых форм псориаза, в том числе с поражением суставов, резистентных к различным видам терапии, появившимся недавно на отечественном фармацевтическом рынке, является инфликсимаб. Препарат относится к самым современным высоким биотехнологиям в области создания моноклональных антител и представляет собой химерические IgG моноклональные антитела к ФНО-a. Первоначально инфликсимаб был предложен и хорошо себя зарекомендовал для лечения болезни Крона и ревматоидного артрита, при которых наблюдается гиперпродукция ФНО-a. Но поскольку цитокин ФНО-a сегодня признан ведущим звеном и в патогенезе псориаза, то целесообразно было его применение при этом заболевании. По свидетельству большинства исследователей, инфликсимаб при трехкратном введении с интервалом в 2–4 недели оказался очень эффективным как по скорости регресса симптомов, так и по продолжительности ремиссии. Терапия инфликсимабом проводится в виде внутривенных вливаний в дозе 5 мг/кг или 300 мг препарата, разведенного в 250 мл физиологического раствора, в течение 2 часов (на курс от 1 до 3 в/в инфузий в начале лечения, по истечении 2–й и 6–й недель).

По–прежнему большие надежды возлагаются на иммуносупрессивный препарат – циклоспорин А в терапии псориаза, представляющий собой циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот. Циклоспорин А показан больным с тяжелыми формами псориаза, в том числе пустулезным и эритродермическим, если другие методы не эффективны или их применение невозможно. Главным в механизме терапевтического эффекта этого препарата является подавление активности Т–клеток и снижение их антигенной чувствительности за счет блокирования интерлейкинового механизма. Другим важным компонентом действия циклоспорина А можно назвать его противовоспалительный эффект, опосредуемый через блокирование дегрануляции тучных клеток и подавление их лейкотриенового синтеза, снижение синтеза простагландинов и других медиаторов воспаления. С другой стороны, циклоспорин А не оказывает ингибирующего воздействия на Т–супрессоры. Поэтому, будучи избирательным иммуносупрессором, он свободен от многих побочных эффектов, свойственных системным цитостатикам и кортикостероидам, не подавляя защиту от вторичной инфекции и не вызывая зависимости. В большинстве случаев применяют разовую дозу 5 мг/кг в сутки; в настоящее время она считается оптимальной, т.к. ее увеличение может привести к частым побочным явлениям – нефротоксичности и гипертензии. Курс лечения составляет 8–12 недель, после чего при необходимости может проводиться поддерживающая терапия в течение 1–1,5 месяцев под контролем сывороточного креатинина и артериального давления. Циклоспорин А применяется в виде монотерапии или в комбинации с другими средствами (плазмаферез, кортикостероиды, метотрексат).

Дата добавления: 2015-09-18 | Просмотры: 658 | Нарушение авторских прав