АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

феномен десенситизации

Регуляция рецепторов: десенситизация (тахифилаксия)

Рецепторы, столь тесно связанные с регуляцией метаболических процессов в клетке, в то же время сами являются объектом регуляции. Это видно на примере снижающей регуляции популяций рецепторов на плазматической мембране в условиях постоянного присутствия агониста. Феномен снижающей регуляции рецепторов — это лишь один из аспектов более общей проблемы десенситизации (или тахифилаксии), которую можно определить как снижение чувствительности клетки к стимуляции, когда на нее длительно воздействует стимулирующий агент. Феномен десенситизации наблюдается у разнообразных видов — от бактерий до человека. Исследование системы β-адренорецептор-G-белок-аденилатциклаза позволило построить механистическую модель десенситизации, которая видимо, имеет и более общее значение (Sibley, Lefkowitz).

Десенситизация к природному лиганду клетки (гомологичная десенситизация) протекает через ряд отдельных стадий. Вначале (от секунд до нескольких минут) происходит разобщение рецептора и комплекса Gc-белок—аденилатциклаза без снижения числа рецепторов на поверхности клетки. Имеются некоторые данные, указывающие на фосфорилирование рецептора цАМФ-незавнсимой протеинкипазой как на причину такого разобщения. Спустя некоторое время наблюдается удаление или секвестрация рецепторов (без G-белка или аденилатцикла-зы) с клеточной поверхности. Не совсем ясно, находятся ли в эндоцитозных пузырьках фосфорилированные рецепторы. На самом деле фосфорилирование может предварять эндоцитоз. После секвестрации пузырек, содержащий рецептор, подвергается процессингу либо в аппарате Гольджи, откуда он возвращается обратно в плазматическую мембрану, либо в фаголизосомах, где полностью распадается. Наконец, когда прошедшие через аппарат Гольджи рецепторы вновь встраиваются в плазматическую мембрану, происходит восстановление чувствительности (ресенситизация). При кратковременном воздействии агониста весь этот процесс не требует синтеза белка. При более длительном воздействии, когда в фаголизосомах разрушается большая доля подвергшихся эндоцитозу рецепторов, для восстановления полного набора рецепторов на поверхности клетки синтез белка становится необходимым.

Другой тип десенситизации (гетерологичная) имеет место в тех случаях, когда комплекс G-белок-аденилатциклаза реагирует не на один, а на несколько гормонов. При введении гормона А снижается реакция на гормон В, хотя число рецепторов В на поверхности клетки при этом и не уменьшается. Как было установлено на реконструированной мембранной системе (т. е. системе, где белок Gc встроен в лишенную его мембрану), в таких случаях нарушается функция белка Gc. Молекулярная природа повреждения Gс-белка выяснена не полностью, но может заключаться в его фосфорилировании. Известно, что сам рецептор подвергается фосфорилированию (он служит субстратом почти всех протеинкиназ, включая цАМФ-зависимую и протеинкиназу С), и это нарушает его способность взаимодействовать с Gc.

Цитокины — небольшие пептидные информационные молекулы. Они регулируют межклеточные и межсистемные взаимодействия, определяют выживаемость клеток, стимуляцию или подавление их роста, дифференциацию, функциональную активность и апоптоз, а также обеспечивают согласованность действия иммунной, эндокринной и нервной систем в нормальных условиях и в ответ на патологические воздействия.

Цитокины активны в очень малых концентрациях. Их биологический эффект на клетки реализуется через взаимодействие со специфическим рецептором, локализованным на клеточной цитоплазматической мембране. Образование и секреция цитокинов происходит кратковременно и строго регулируется.

Все цитокины, а их в настоящее время известно более 30, по структурным особенностям и биологическому действию делятся на несколько самостоятельных групп. Группировка цитокинов по механизму действия позволяет разделить цитокины на следующие группы:

провоспалительные, обеспечивающие мобилизацию воспалительного ответа (интерлейкины 1,2,6,8, ФНОα, интерферон γ);

противовоспалительные, ограничивающие развитие воспаления (интерлейкины 4,10, TGFβ);

регуляторы клеточного и гуморального иммунитета — (естественного или специфического), обладающие собственными эффекторными функциями (противовирусными, цитотоксическими).

Спектры биологических активностей цитокинов в значительной степени перекрываются: один и тот же процесс может стимулироваться в клетке более чем одним цитокином. Во многих случаях в действиях цитокинов наблюдается синергизм. Цитокины — антигеннеспецифические факторы. Поэтому специфическая диагностика инфекционных, аутоиммунных и аллергических заболеваний с помощью определения уровня цитокинов невозможна. Но определение их концентрации в крови даёт информацию о функциональной активности различных типов иммунокомпетентных клеток; о тяжести воспалительного процесса, его переходе на системный уровень и о прогнозе заболевания.

Цитокины регулируют активность гормональной оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники:[1] например, интерлейкин-1, воздействуя на гипоталамус, усиливает синтез кортиколиберина, что, в свою очередь, повышает выработку АКТГ.

Факторы роста — это естественные субстанции, способные стимулировать рост, пролиферацию и/или дифференцировку живых клеток[1]. Как правило, это пептидные или стероидные гормоны. Факторы роста функционируют как сигнальные молекулы для взаимодействия между клетками. Примерами являются цитокины и гормоны, связываемые специфическими клеточными рецепторами. Итальянский нейробиолог Рита Леви-Монтальчини за открытие факторов роста, в частности, фактора роста нервов, получила вместе с Стэнли Коэном Нобелевскую премию по физиологии и медицине 1986 года. Другими широко известными факторами роста являются эритропоэтин и инсулиноподобный фактор роста 1.

Классификация цитокинов в основном прово

дится по их биологическим свойствам. К цитоки

нам относятся ИФН, колониестимулирующие фак

торы, хемокины, трансформирующие ростовые

факторы; группа ФНО; IL со сложившимися исто

рическими порядковыми номерами и некоторые

другие [3]. IL, имеющие номера с 1 по 25, не отно

сятся к одной подгруппе цитокинов, а могут быть

разделены на прои противоспалительные цитоки

ны, ростовые и дифференцировочные факторы

лимфоцитов, отдельные регуляторные цитокины.

Общие свойства цитокинов, объединяющие их в

самостоятельную систему регуляции, следующие:

1) цитокины являются полипептидами или

белками, часто гликозилированными, с молеку

лярной массой (ММ) от 5 до 50 кДа (для сравнения

ММ IgG равна 160 кДа);

2) цитокины не имеют антигенной специфич

ности биологического действия. Они влияют на

функциональную активность клеток, принимаю

щих участие в реакциях врожденного и приобре

тенного иммунитета. Тем не менее, воздействуя на

Ти Влимфоциты, цитокины способны стимулиро

вать антигензависимые процессы в иммунной сис

теме;

3) синтез цитокинов является индуцибель

ным процессом. Большинство цитокинов не син

тезируется клетками вне воспалительной реакции

и иммунного ответа. Экспрессия генов цитокинов

начинается в ответ на проникновение в организм

патогенов, антигенное раздражение или повреж

дение тканей. Наиболее сильными индукторами

синтеза цитокинов служат компоненты клеточ

ных стенок бактерий: липополисахариды (ЛПС),

пептидогликаны и мурамилдипептиды;

4) цитокины синтезируются в ответ на стиму

ляцию через короткий промежуток времени. Син

тез прекращается за счет разнообразных механиз

мов ауторегуляции, включая повышенную неста

бильность РНК, и существования отрицательных

обратных связей, опосредуемых простагландина

ми, кортикостероидными гормонами и другими

факторами;

5) один и тот же цитокин может вырабаты

ваться различными по гистогенетическому проис

хождению типами клеток организма в разных ор

ганах;

6) цитокины обладают плейотропностью био

логического действия. Один и тот же цитокин мо

жет действовать на многие типы клеток, вызывая

различные эффекты в зависимости от вида кле

токмишеней [4, 5];

7) для цитокинов характерна взаимозаменяе

мость биологического действия. Несколько разных

цитокинов могут вызывать один и тот же биологи

ческий эффект либо обладать похожей активностью;

8) биологические эффекты цитокинов опос

редуются через специфические клеточные рецеп

торные комплексы, связывающие цитокины с

очень высокой аффинностью, причем отдельные

цитокины могут использовать общие субъедини

цы рецепторов [6–11]. Каждый цитокин связыва

ется со своим специфическим рецепторным комп

лексом. Рецепторы цитокинов могут существо

вать в растворимой форме, сохраняя способность

связывать лиганды;

9) цитокины индуцируют либо подавляют

синтез самих себя, других цитокинов и их рецеп

торов, участвуя в формировании цитокиновой се

ти [5, 12–14];

10) цитокины могут быть ассоциированными с

мембранами синтезирующих их клеток, обладая в

виде мембранной формы полным спектром биоло

гической активности.

Интерлейки́ны — группа цитокинов, синтезируемая в основном лейкоцитами (по этой причине было выбрано окончание «-лейкин»). Также производятся мононуклеарными фагоцитами и другими тканевыми клетками. Интерлейкины являются частью иммунной системы.

[править]

Представители

Интерлейкин 1 (альфа и бета)

медиатор воспаления и иммунитета, синтезируется многими клетками организма, в первую очередь активированными макрофагами, кератиноцитами, стимулированными B-клетками и фибробластами. Интерлейкин-1 был одним из первых открытых интерлейкинов. Первоначально он был описан как фактор, вызывающий повышение температуры, контролирующий активность лейкоцитов, увеличивающий количество клеток костного мозга и приводящий к дегенерации суставов. Позже было обнаружено, что существует два сходных интерлейкина 1: альфа и бета.

Интерлейкин 2

медиатор воспаления и иммунитета. Продуцируется Т-клетками в ответ на антигенную и митогенную стимуляцию. Интерлейкин 2 необходим для пролиферации Т-клеток и других процессов, регулирующих иммунный ответ.

Интерлейкин 3

полипептидный цитокин, относится к группе гранулоцитарно-макрофагальных колониестимулирующих факторов вместе с интерлейкином 5 и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующим фактором.

Интерлейкин 4

регулятор роста и дифференциации В-лимфоцитов(молекулярная масса 19 кД), а также процесса биосинтеза ими антител. Продуцируется активированными CD4+ Т-лимфоцитами (Th2), тучными клетками, эозинофилами.

Оказывает существенное влияние на процессы продуцирования IgE и IgG1, переключения С генов иммуноглобулинов на активацию Th2 типа, накопление эозинофилов, экспрессию на В-лимфоцитах и тучных клетках низкоаффинного рецептора для IgE (СD23). Является антагонистом процесса дифференциации CD4+ Тh1 типа и продуцирования ими цитокинов. Подавляет активность макрофагов и процесс биосинтеза ими цитокинов — ИЛ-1, ФИО, ИЛ-6, то есть оказывает противовоспалительный эффект.

Интерлейкин 5

или эозинофильный колониестимулирующий фактор, (англ. Interleukin-5, IL-5; colony-stimulating factor, eosinophil) — полипептидный цитокин, относится к группе гранулоцитарно-макрофагальных колониестимулирующих факторов вместе с интерлейкином 3 и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующим фактором. Индуцирует конечную дифференцировку поздних B-клеток в иммуноглобулин-секретирующие клетки.

Интерлейкин 6

Интерлейкин 6 (англ. Interleukin-6, IL-6) — интерлейкин, который может действовать как провоспалительный и антивоспалительный цитокин. Синтезируется активированными макрофагами и T-клетками и стимулирует иммунный ответ. Особенно его роль велика при травматическом поражении ткани, ожогах и других повреждениях, ведущих к воспалению. Интерлейкин 6 является одним из важнейших медиаторов острой фазы воспаления. В мышцах и жировой ткани он стимулирует мобилизацию энергии, которая приводит к повышению температуры тела. Секретируется макрофагами после их активации патоген-связанными молекулами, опосредованной толл-подобными рецепторами.

Интерлейкин 6 связывается на поверхности клетки с гетеродимерным рецепторным комплексом, называемым рецептор цитокинов I типа, который состоит из двух трансмембранных белков: рецептора интерлейкина 6 и gp130 (или CD130). Этот рецептор связывает несколько других интерлейкинов, относящихся по этому признаку к надсемейству интерлейкина 6.

Интерлейкин 7

основной лимфопоэтический фактор с молекулярной массой 25 кД. Включает 152 аминокислоты. Синтезируется эпителиальными клетками, эозинофилами, стромальными клетками костного мозга и тимуса. Детерминирует и дифференцирует рост В-лимфоцитов. Оказывает влияние на пролиферацию В- и Т-лимфоцитов. Способствует коммитированию предшественников ИКК в направлении образования В-лимфоцитов и тимоцитов.

Рецепторы интерлейкина 7 (ИЛ-7R) состоят из альфа-цепей (обусловливает низкую и промежуточную аффинность) и альфа/гамма-цепей (высокоаффинные). Утрата организмом гена ИЛ-7 (нокаут) вызывает опустошение тимуса, тотальную лимфопению, тяжелый иммунодефицит, снижение интенсивности (в 7-10 раз) ответа ИКК на действие стимуляторов. При этом полностью блокируется процесс формирования гамма/дельта Т-лимфоцитов, ослабляется процесс образования альфа/бета Т-клеток. При избытке ИЛ-7 уровень В- и Т-лимфоцитов в крови повышен.

Интерлейкин 8

один из основных провоспалительных хемокинов, образуемый макрофагами, эпителиальными и эндотелиальными клетками. Играет также важную роль в системе врождённого иммунитета. Относится к хемокинам подсемейства CXC. На клетках-мишенях связывается с двумя рецепторами CXCR1 и CXCR2, первый из которых характеризуется более высокой эффективностью.

Интерлейкин 9[1]

цитокин с молекулярной массой 20-30 кД, синтезирующийся Т-лимфоцитами (Th2). Является фактором роста активированных клонов Т-лимфоцитов. Регулирует пролиферацию и дифференциацию тучных клеток. Оказывает влияние на эритропоэз.

Интерлейкин 10[1]

ингибиторный цитокин с молекулярной массой 17-20 кД. Продуцируется CD4+CD45+RO, Т-клетками памяти, Т-лимфоцитами цитотоксическими, Th1 и Th2, макрофагами, В-лимфоцитами, тучными клетками, эозинофилами, кератиноцитами. Ингибирует функцию Т-лимфоцитов (Th1) и процесс биосинтеза ими гамма интерферона и ИЛ-2. Способствует развитию гуморального иммунного ответа. Обусловливает формирование противопаразитарного иммунитета и аллергической реактивности

Интерлейкин 11[1]

регуляторный цитокин с молекулярной массой 23 кД. Синтезируется фибробластами, эозинофилами, эпителиальными клетками, стромальными клетками легких, гладкими мышцами дыхательных путей. Обеспечивает развитие ранних предшественников кроветворения. Стимулирует развитие воспалительного процесса и иммунного ответа. Ингибирует активацию макрофагов. Восстанавливает функцию дыхательных путей. Является функциональным дублером ИЛ-6.

Интерлейкин 18

провоспалительн цитокин, принадлежащий к семейству интерлейкина 1. Синтезируется макрофагами и другими клетками организма. Играет значительную роль в инфекционных и аутоиммунных заболеваниях. Был впервые открыт в 1995 году в качестве интерферон-гамма-индуцирующего фактора, который увеличивал активность клеток ЕК в селезёнке, причём его активность выше, чем у интерлейкина 12.

Интерлейкин 33

принадлежащий к семейству интерлейкина 1, обладает сходством с интерлейкином 1 и фактором роста фибробластов. Экспрессируется многими клетками организма, его уровень строго коррелирует с уровнем воспаления в ткани. В отличие от провоспалительного интерлейкина-1 интерлейкин-33 обладает иммунорегуляторными свойствами.

Синтезы оксида азота, NO-синтазы ( англ. NO-synthase, NOS) — группа ферментов, катализирующих образование оксида азота и цитруллина из аргинина, кислорода и NADPH. Оксид азота играет важную роль в организме млекопитающих, он вырабатывается фагоцитами в процессе борьбы с бактериями, но также участвует и в нейротрансмиссии, регулировке кровообращения, других аспектах функионирования разных органов и тканей.

В настоящее время рассматривается возможное участие генов, кодирующих синтез оксида азота в развитии патологии легких при муковисцидозе.[1]

Роль Са2+ в регуляции гормональных эффектов

Са2+-мессенджерная система

Ионам Са2+ принадлежит центральная роль в регуляции многих клеточных функций. Изменение концентрации внутриклеточного свободного Са2+ является сигналом для активации или ингибирования ферментов, которые в свою очередь регулируют метаболизм, сократительную и секреторную активность, адгезию и клеточный рост. Источники Са2+ могут быть внутри- и внеклеточными. В норме концентрация Са2+ в цитозоле не превышает 10-7 М, и основными источниками его являются эндоплазматический ретикулум и митохондрии. Нейрогормональные сигналы приводят к резкому повышению концентрации Са2+ (до 10–6 М), поступающего как извне через плазматическую мембрану (точнее, через потенциалзависимые и рецепторзависимые кальциевые каналы), так и из внутриклеточных источников. Одним из важнейших механизмов проведения гормонального сигнала в кальций–мессенджерной системе является запуск клеточных реакций (ответов) путем активирования специфической Са2+-кальмодулин-зависимой протеинкиназы. Регуляторной субъединицей этого фермента оказался Са2+-связывающий белок кальмодулин. При повышении концентрации Са2+ в клетке в ответ на поступающие сигналы специфическая протеинкиназа катализирует фосфорилирование множества внутриклеточных ферментов – мишеней, регулируя тем самым их активность. Показано, что в состав киназы фосфорилазы b, активируемой ионами Са2+, как и NO-синтазы, входит кальмодулин в качестве субъединицы. Кальмодулин является частью множества других Са2+-связывающих белков. При повышении концентрации кальция связывание Са2+ с кальмодулином сопровождается конформационными его изменениями, и в этой Са2+-связанной форме кальмодулин модулирует активность множества внутриклеточных белков (отсюда его название).

К внутриклеточной системе мессенджеров относят также производные фосфолипидов мембран эукариотических клеток, в частности фосфорилированные производные фосфатидилинозитола. Эти производные освобождаются в ответ на гормональный сигнал (например, от вазопрессина или тиротропина) под действием специфической мембраносвязанной фосфолипазы С. В результате последовательных реакций образуются два потенциальных вторичных мессенджера – диацилглицерол и инозитол-1,4,5-трифосфат.

Биологические эффекты этих вторичных мессенджеров реализуются по-разному. Действие диацилглицерола, как и свободных ионов Са2+, опосредовано через мембраносвязанный Са-зависимый фермент протеинкиназу С, которая катализирует фосфорилирование внутриклеточных ферментов, изменяя их активность. Инозитол-1,4,5-трифосфат связывается со специфическим рецептором на эндоплазматическом ретикулуме, способствуя выходу из него ионов Са2+ в цитозоль.

Таким образом, представленные данные о вторичных мессенджерах свидетельствуют о том, что каждой из этих систем посредников гормонального эффекта соответствует определенный класс протеинкиназ, хотя нельзя исключить возможности существования тесной связи между этими системами. Активность протеинкиназ типа А регулируется цАМФ, протеинкиназы G – цГМФ; Са2+-кальмодулинзависимые протеинкиназы находятся под контролем внутриклеточной [Са2+], а протеинкиназа типа С регулируется диацилглицеролом в синергизме со свободным Са2+ и кислыми фосфолипидами. Повышение уровня какого-либо вторичного мес-сенджера приводит к активации соответствующего класса протеинкиназ и последующему фосфорилированию их белковых субстратов. В результате меняется не только активность, но и регуляторные и каталитические свойства многих ферментных систем клетки: ионных каналов, внутриклеточных структурных элементов и генетического аппарата.

Дата добавления: 2015-09-27 | Просмотры: 1914 | Нарушение авторских прав