АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Тема 12. Иммунотерапия, иммунопрофилактика и иммунодиагностика инфекционных заболеваний. Иммунобиологические препараты, их группы.

План:

1. Понятие об иммунопрофилактике, иммунотерапии и иммунодиагностике инфекционных заболеваний.

2. Вакцинные препараты: понятие, свойства, классификация, общая хар-ка, применение, правила хранения.

3. Краткая характеристика анатоксинов.

4. Сыворотки: определение, назначение, принципы изготовления, классификация, способы введения, побочные реакции, осложнения.

Д.з. по уч. Прозоркиной стр.121-127,

Черкес с.224-228.

1. ИММУНИЗАЦИЯ - введение препаратов для создания искусственного активного иммунитета.

ИММУНОПРОФИЛАКТИКА - предупреждение инфекционных болезней путём создания специфической невосприимчивости к ним.

ВАКЦИНОТЕРАПИЯ - применение вакцин с лечебной целью.

Иммунокоррекция или иммунотерапия- это комплекс мероприятий, предусматривающих активное воздействие на иммунологическую реактивность организма.

Вакцинация – метод получения искусственного активного им-та при помощи вакцин.

Иммунодиагностика – это использование реакций иммунитета для диагностики инфекционных и неинфекционных заболеваний.

ПОСТВАКЦИНАЛЬНЫЙ ИММУНИТЕТ - возникает после вакцинации.

Бактерийные, вирусные и сывороточные препараты входят в состав медицинских биологических препаратов (МБП), к которым относятся - вакцины, анатоксины, иммуноглобулины человека, сыворотки и иммуноглобулины гетерологичные, бактериофаги, эубиотики, аллергены.
МБП предназначены для профилактики, лечения и аллергодиагностики инфекционных заболеваний человека. Определенная группа аллергенов используется для диагностики и лечения аллергических заболеваний неинфекционной природы. Отличительной чертой всех вышеперечисленных видов препаратов (за исключением эубиотиков) является их специфичность, что отличает МБП от других лекарственных средств.

2. ВАКЦИНЫ - препараты, создающие активный искусственный иммунитет.

Разрабатываемые вакцины условно разделяют на две категории: традиционные (первого и второго поколения) и новые, конструируемые на основе методов биотехнологии.

Вакцины - препараты из микроорганизмов или продуктов их жизнедеятельности, используемые для создания активного специфического приобретенного иммунитета против определенных видов микроорганизмов или выделяемых ими токсинов.

К вакцинам первого поколения относятся классические вакцины Дженнера и Пастера, представляющие собой убитые или ослабленные живые возбудители, которые больше известны под названием корпускулярных вакцин.

Под вакцинами второго поколения следует понимать препараты, основу которых составляют отдельные компоненты возбудителей, то есть индивидуальные химические соединения, такие как дифтерийный и столбнячный анатоксины или высокоочищенные полисахаридные антигены капсульных микроорганизмов, например менингококков или пневмококков. Эти препараты больше известны под названием химических вакцин (молекулярные). По числу антигенов, входящих в вакцину, различают моно - и поливакцины (ассоциированные), по видовому составу - бактериальные, риккетсиозные, вирусные.

СВОЙСТВА ВАКЦИН:

1. Высокая иммуногенность обеспечивает противоинфекционную защиту.

2. Ареактивность без выраженных побочных действий.

3. Безвредность для макроорганизма.

4. Минимальное сенсибилизирующее действие.

Готовят и получают вакцины в специальных медицинских учреждениях, лабораториях и заводах. Большинство их выпускается в лиофилизированном виде, т.е. высушенном под вакуумом. Национальный календарь № 229 от 27.06.01 по профилактическим прививкам.

Хранят препараты при температуре +3-10°С. После замораживания жидких они не пригодны. При введении вакцин может быть местная и общая аллергическая реакция.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: ОРЗ, лихорадка, острые формы ТБС, эндокринные болезни, нарушения функций печени и почек, аллергия, женщинам во второй половине беременности.

Иммунобиологич-е пр-ты имеют свой паспорт:

1) этикетка: название пр-та; учр-ние, где выпущен препарат; доза; серия; гос.контроль; срок годности; общее количество; титр;

2) инструкция по применению: основные сведения, показания и противопоказания к его применению, способы введения, кратность и длительность введения, возможные местные реакции на введение, срок годности.

КЛАССИФИКАЦИЯ ВАКЦИН:

1. По назначению:

· Профилактические

· Лечебные

2. По характеру м/о, из которых они созданы:

· Бактериальные

· Вирусные

· Риккетсиозные

3. По способу приготовления – типы по природе (Воробьёв А.А.):

1) Живые:

Живые вакцины представляют собой препараты, содержащие наследственно измененные формы микроорганизмов (вакцинные штаммы), утратившие свои патогенные свойства, но сохранившие способность приживляться и размножаться в организме, вызывая формирование специфич-го иммунитета.
Живые вакцины получены при использовании двух основных принципов, которые предложены основателями учения о вакцинации Дженнером и Пастером.
Принцип Дженнера - использование генетически близких (родственных) штаммов возбудителей инфекционных заболеваний животных. На основании этого принципа были получены - осповакцина, вакцина БЦЖ, бруцеллезная вакцина.
Принцип Пастера - получение вакцин из искусственно ослабленных (аттенуированных) штаммов возбудителей. Основная задача метода заключается в получении штаммов с наследственно измененными признаками, т.е. низкой вирулентностью и сохранением иммуногенных свойств. Живые вакцины различают:

а) Аттенуированные. Их получают из ослабленных в своей вирулентности м/о при сохранении иммуногенных свойств. Для получения аттенуированных культур микробов используют методы:

· М/о выращивают на питательных средах, неблагоприятных для их роста и размножения или добавляют некоторые вещества, например, желчь.

· Действие физических и химических веществ - метод длительного пассирования.

· Селекция и отбор маловирулентных штаммов.

б) Дивергентные штаммы из неполноценных м/о, близкородственных возбудителю в антигеном отношении.

в) Рекомбинатные (генноинженерные) содержат векторные штаммы непатогенных бактерий. В геном известного вакцинного штамма вводятся гены, отвечающие за его главные антигенные маркеры.

Рекомбинантные вакцины. С помощью методов генной инженерии гены, контролирующие синтез наиболее значимых иммуногенных детерминант, встраивают в самореплицирующиеся генетические структуры (плазмиды, вирусы). Если носителем (вектором) является вирус осповакцины, то данная вакцина будет в организме индуцировать иммунитет не только против оспы, но и против того возбудителя, чей ген был встроен в его геном (если ген HBs антигена - против вируса гепатита В).

Если вектором является плазмида, то при размножении рекомбинантного клона микроорганизма (дрожжей, например) нарабатывается необходимый антиген, который и используется в дальнейшем для производства вакцин.

Синтетические олигопептидные вакцины. Принципы их конструирования включают синтез пептидных последовательностей, образующих эпитопы, распознаваемые нейтрализующими антителами.

Кассетные или экспозиционные вакцины. В качестве носителя используют белковую структуру, на поверхности которой экспонируют (располагают) введенные химическим или генно- инженерным путем соответствующие определенные антигенные детерминанты. В качестве носителей при создании искусственных вакцин могут использовать синтетические полимеры- полиэлектролиты.

Липосомальные вакцины. Они представляют собой комплексы, состоящие из антигенов и липофильных носителей (пример - фосфолипиды). Иммуногенные липосомы более эффективно стимулируют выработку антител, пролиферацию Т-лимфоцитов и секрецию ими ИЛ- 2.

Антиидиопатические вакцины. Антиидиотипические антитела содержат “внутренний” специфический портрет антигенной детерминанты. Получают моноклональные антиидиотипические антитела, содержащие “внутренний образ” протективного антигена. Для оптимальных результатов (защиты в отношении возбудителя) необходимо иметь набор МКА против различных антигенных детерминант возбудителя.

Компонентные (субъединичные) вакцины состоят из главных (мажорных) антигенных компонентов, способных обеспечить протективный иммунитет. Ими могут быть:

- компоненты структур клетки (антигены клеточной стенки, Н - и Vi - антигены, рибосомальные антигены);

- анатоксины - препараты, содержащие модифицированные химическим путем экзотоксины, лишенные токсических свойств, но сохранившие высокую антигенность и иммуногенность. Эти препараты обеспечивают выработку антитоксического иммунитета (антитоксических антител - антитоксинов). Наиболее широко используются дифтерийный и столбнячный анатоксины. АКДС - ассоциированная коклюшно-дифтерийно- столбнячная вакцина.

Полученные химическим путем вакцинные препараты (пример - анатоксины, получаемые обработкой экзотоксинов формалином) называют химическими вакцинами;

- конъюгированные вакцины - комплекс малоиммуногенных полисахаридов и высокоиммуногенных анатоксинов - например, сочетание антигенов Haemophilus influenzaeи обеспечивающего иммуногенность вакцины дифтерийного анатоксина;

- субъединичные вакцины. Вакцину против вируса гепатита В готовят из поверхностных белков (субъединиц) вирусных частиц (HBs антиген). В настоящее время эту вакцину получают на рекомбинантной основе- с помощью дрожжевых клеток с плазмидой, кодирующей HBs антиген.

ТРЕБОВАНИЯ К ЖИВЫМ ВАКЦИНАМ:

1. Наличие остатков патогенности и вирулентности.

2. Достаточная иммуногенность.

3. Отсутствие возможного возврата к патогенным свойствам возбудителя.

4. Изготовление методом лиофилизации.

Вакцины обычно вводятся однократно парентеральным путём: накожно (оспенная), подкожно (от ТБС) БЦЖ-ВСG (бациллы Кальметта-Герена) на 4-7 день жизни в роддоме, интраназально – от гриппа, перорально – от полиомиелита (вакцина Сэбина).

Применяются следующие методы получения живых вакцин:
Инактивированные (убитые) вакцины. Убитые вакцины готовят из инактивированных вирулентных штаммов бактерий и вирусов, обладающих полным набором необходимых антигенов. Для инактивации возбудителей применяют нагревание, обработку формалином, ацетоном, спиртом, которые обеспечивают надежную инактивацию и минимальное повреждение структуры антигенов.
Химические вакцины. Химические вакцины состоят из антигенов, полученных из микроорганизмов различными способами, преимущественно химическими методами.
Основной способ получения химических вакцин заключается в выделении протективных антигенов, обеспечивающих развитие надежного иммунитета, и очистки этих антигенов от балластных веществ. В настоящее время молекулярные вакцины получают методом биосинтеза или путем химического синтеза.

2) Убитые «неживые»: содержат взвесь бактерий или вирусов, инактивированных действием повышенной температуры или химическими веществами. Бывают:

а) Корпускулярные и молек-е,

б) Субклеточные и цельноклеточные,

в) Цельновирионные.

Их готовят из м/о, инактивированных прогреванием (гретая 1 час при + 58°С), УФЛ, химическими веществами, формалином -формоловая. «+»: относит-я простота получения.

Убитые вакцины обычно вводят однократно более простым способом (через нос, рот), но чаще двукратно с интервалом в 1-2 недели.

Применяют для лечения хронического бруцеллёза и гонореи; для профилактики кишечных инфекций: брюшного тифа, паратифа А и В, холеры, дизентерии, в детском возрасте от коклюша – АКДС (ассоциированная коклюшно-дифтерийно-столбнячная).

3) Химические вакцины. Содержат наиболее активные по иммунологическим свойствам антигены, извлекаемые из микробных клеток различными методами.

Для них характерно краткое антигенное раздражение, но зато они подвергаются стандартизации. Например, вакцина ТАВtе.

4) Искусственные (комбинированные). Представляют собой препараты, состоящие из микробного антигенного компонента и синтезированных полиионов - стимуляторов иммунного ответа.

Например, первая отечественная вакцина «Гриппол».

Вакцины нового поколения.
Традиционные вакцины не позволили решить вопросы профилактики инфекционных заболеваний, связанных с возбудителями, которые плохо культивируются или не культивируются в системах in vivo и in vitro. Достижения иммунологии позволяют получать отдельные эпитопы (антигенные детерминанты), которые в изолированном виде иммуногенностью не обладают. Поэтому создание вакцин нового поколения требует конъюгации антигенных детерминант с молекулой-носителем, в качестве которой могут выступать как природные белки, так и синтетические молекулы (субъединичные, синтетические вакцины)
С достижениями генной инженерии связано получение рекомбинантных векторны х вакцин - живых вакцин, состоящих из непатогенных микробов, в геном которых встроены гены других (патогенных) микроорганизмов. Таким способом уже давно получена так называемая дрожжевая вакцина против гепатита В, разработаны и проходят испытания вакцины против малярии, ВИЧ-инфекции.

Создание «депо» для продления время всасывания вакцины - к ней добавляют неспецифические вещества: фосфорнокислый кальций, алюминиево-калиевые квасцы. АДЪЮВАНТЫ–вещества, задерживающие антигены в месте введения и повышающие синтез антител.

4. Виды вакцин по составу:

1) Моновакцина – в её состав входит только 1 вид м/о.

2) Дивакцина – приготовлена из двух микробов.

3) Поливакцина (три-, тетра-, пента-, гекса-) содержит смесь возбудителей.

4) Ассоциированные – состоят из микробных клеток (коклюш) и токсинов бактерий (дифтерия и столбняк). АКДС (ассоциированная коклюшно-дифтерийно-столбнячная) – вводится трехкратно с интервалом в 1,5 мес.

5) Аутовакцины – приготовлены из культур убитых бактерий, выделенных от больного и предназначены для его лечения (стаф-ки).

3. АНАТОКСИНЫ – препараты, полученные из экзотоксинов, полностью лишённые токсических свойств, но сохранившие свою антигенность.

Анатоксины готовят из экзотоксинов различных видов микробов. Токсины подвергают обезвреживанию формалином, при этом они не теряют иммуногенные свойства и способность вызывать образование антител (антитоксинов).

Силу анатоксина определяют методом флоккуляции и обозначают в ИЕ – иммуногенных единицах (АЕ), ЕС – единицах связывания, в 1 мл их 50-60. В настоящее время чаще применяют очищенные анатоксины. Вводят п/к или в/м.

Анатоксины используют чаще для профилактики, реже лечения токсинемических инфекций: дифтерии, газовой гангрены, ботулизма, столбняка и заб-ний, вызванных стафилококками.

4. СЫВОРОТКИ – средства иммунотерапии инфекционных больных, содержащие готовые антитела.

Используют при необходимости быстрого создания иммунитета или лечения какой-либо инфекционной болезни.

Показания для прививок.
Различают прививки плановые и выполняемые по эпидемическим показаниям.
Каждая страна пользуется своим национальным календарем профилактических прививок, который предусматривает проведение плановой массовой вакцинации населения. Обязательность таких прививок, как правило, устанавливается законодательством страны.

Для специфического лечения и экстренной специфической профилактики применяют сыворотки искусственно иммунизированных животных.

ПОЛУЧЕНИЕ: 1. Путём вакцинации животных.

2. От вакцинированных людей или ранее переболевших.

Реакции на прививочные препараты.
Вводимые в организм вакцины, как правило, вызывают общие и местные реакции, сопровождающие вакцинальный процесс и формирование поствакцинального иммунитета. Выраженность реакции зависит от свойств препарата и индивидуальных особенностей организма.

Условия хранения и транспортирования иммунобиологических препаратов.
Соблюдение правил хранения и транспортирования иммунобиологических препаратов является непременным условием. Нарушение температурного режима хранения ряда препаратов не только сопровождается снижением их эффективности, но может привести и к повышению реактогенности, а это у лиц с высоким уровнем антител ведет к развитию аллергических реакций немедленного типа, к коллаптоидным реакциям.
Транспортирование и хранение должно проводиться при соблюдении специальной системы «холодовой цепи» - бесперебойно функционирующей системы, обеспечивающей оптимальный температурный режим хранения и транспортирования вакцин и других иммунобиологических препаратов на всех этапах их следования от предприятия-изготовителя до вакцинируемого. Оптимальной для хранения и транспортирования большинства вакцин и других иммунобиологических препаратов является температура в пределах 2-8°С.

Вводят препараты подогретыми до температуры тела внутримышечно, реже - подкожно, специальные препараты можно использовать внутривенно.
Перед введением сывороточные препараты осматривают. Сыворотки, содержащие осадок, хлопья, частицы, поврежденное стекло, не имеющие этикеток, с истекшим сроком годности, к употреблению непригодны.
Поскольку препараты гетерологичных сывороток, являясь чужеродными для человека антигенами, вызывают у него образование антител, у 10-15% привитых лиц может развиться сывороточная болезнь, а у лиц с аллергией к лошадиному белку в анамнезе или получавших ранее препараты гетерологичных сывороток - анафилактический шок.
Для профилактики последнего перед введением любой гетерологичной сыворотки обязательна постановка внутрикожной пробы с разведенной 1:100 лошадиной сывороткой, которая находится в коробке с препаратом.

Уничтожение неиспользованных медицинских иммунобиологических препаратов.
Ампулы и другие емкости, содержащие неиспользованные остатки инактивированных бактериальных и вирусных вакцин, а также живой коревой, паротитной и краснушной вакцин, анатоксинов, иммуноглобулинов человека, гетерологичных сывороток, а также инструментарий, который был использован для их введения, не подлежат какой-либо специальной обработке.
Ампулы и другие емкости, содержащие неиспользованные остатки других живых бактериальных и вирусных вакцин, а также инструментарий, использованный для их введения, подлежат кипячению в течение 60 мин. (сибиреязвенная вакцина 2 ч.) или обработке 3-5% раствором хлорамина в течение 1 ч, или 6% раствором перекиси водорода (срок хранения не более 7 сут.) в течение 1 ч., или автоклавируются.
Все неиспользованные серии препаратов с истекшим сроком годности, а также не подлежащие применению по другим причинам следует направлять на уничтожение в районный (городской) центр госсанэпиднадзора.

Проверка физических свойств иммунобиологических препаратов перед проведением прививок.
Проверить этикетку или маркировку препарата на коробке, ампуле (флаконе), прочесть данные о препарате, сроке годности, проверить целость ампул, соответствие требованиям внешнего вида. При отсутствии этикетки, истечения срока годности, нарушения герметичности ампул, изменения внешнего вида (цвета, наличия хлопьев, посторонних включений и т.п.) применять препараты нельзя.

Иммунные сыворотки и иммуноглобулины обеспечивают пассивную иммунизацию, содержат антитела против бактерий (антибактериальные), вирусов (противовирусные), экзотоксинов (антитоксические), ядов змей, пауков и др.
Как известно, антитела играют защитную роль при многих инфекциях. В связи с этим важным является искусственное введение антител в составе иммунных сывороток или в виде иммуноглобулинов, то есть создание искусственного пассивного иммунитета, что может проводиться для: 1) экстренной профилактики заболевания при непосредственной угрозе его возникновения - серопрофилактика;
2) лечения заболевания - серотерапия.
КЛАССИФИКАЦИЯ СЫВОРОТОК:

1. По месту получения:

· Гетерогенные (чужеродные) – из крови жив-ных. Им-тет до 2-х недель, могут быть аллергич-е р-ции.

· Гомологичные – из крови чел-ка. Циркулируют в крови более продолжит-е время, нет побочных р-ций.

2. По составу:

· Моновалентные

· Поливалентные

3. По направленности действия:

· Антитоксические – полученные путём иммунизации животных анатоксинами (сыворотки против дифтерии, столбняка, газовой гангрены).

Антитоксические сыворотки нейтрализуют бактериальные экзотоксины и применяются для лечения и профилактики токсинемических инфекций. К ним относятся противодифтерийная, противоботулиническая, противостолбнячная, антигангренозная и антистафилококковая сыворотки.
Антимикробные сыворотки обезвреживают бактерии и вирусы. Лучшими из них являются вируснейтрализующие, в частности антикоревая, противооспенная, антирабическая, противоэнцефалитная, противополиомиелитная и противогриппозная сыворотки.

· Антимикробные–полученные путём многократной иммунизации бактериями (сыворотки, содержащие агглютинины, преципитины и другие антитела к возбудителям таких болезней, как сиб.язва, брюшной тиф, дизентерия, чума). Не нашли широкого применения для создания пассивной искусственной им-ции.

· Антивирусные–содержат вирус нейтрализующие антитела.

Противовирусные сыв-ки, полученные из крови чел-ка, наз-ся иммуноглобулины – Ig - иммуноглобулины человека (ИГЧ). Вводят в/м 3-6 мл.

Виды по свойствам:

1) Ig направленного действия. Из сыв-ки крови добровольцев, кот-х иммунизируют против бешенства (антирабический Ig), оспы, столбняка.

2) Противокоревые Ig – нормальные. Содержат АТ против вирусов кори, гриппа, гепатита.

Пассивная иммунизация, основанная на введении в организм человека препаратов, содержащих специфические антитела, широко применяется при проведении экстренной профилактики тех инфекционных болезней, при которых ведущим фактором невосприимчивости является гуморальный иммунитет (антитоксический, противовирусный, антибактериальный), а также для специфической терапии этих заболеваний.
Пассивная иммунизация осуществляется двумя видами сывороточных препаратов: иммуноглобулинами человека (ИГЧ) и гетерологичными сыворотками, полученными от гипериммунизированных животных, в основном лошадей. Экстренная профилактика сывороточными препаратами проводится лицам, не привитым против соответствующей инфекции и ранее не болевшим ею в возможно более ранние сроки после вероятного инфицирования.
По своим свойствам ИГЧ подразделяют на 2 группы - ИГЧ нормальный (старое название противокоревой гамма-глобулин) и специфические ИГЧ.
Помимо вышеуказанных препаратов выпускаются иммунные сыворотки, нейтрализующие яд змей (гюрзы, эфы, кобры) и паука каракурта.
Для профилактики анафилактического шока перед введением любой лошадиной сыворотки обязательна постановка внутрикожной пробы с разведенной 1:100 лошадиной сывороткой.

Проведение прививок.
Прививки должны проводиться в специально выделенном для этой цели помещении (прививочные кабинеты детских поликлиник, медицинские кабинеты ДДУ и школ и т.п.). При невозможности выделить отдельное помещение для проведения плановых прививок должно быть определено строго фиксированное время, в течение которого в нем не должны проводиться другие медицинские процедуры. Категорически запрещается проведение прививок в перевязочных. Прививки должны проводиться в асептических условиях.
Перед проведением прививок необходимо проверить состояние здоровья прививаемого: опрос, осмотр, термометрия (не допускают при ангине, инфекциях дыхательных путей, гнойничковых поражениях кожи и слизистых оболочек независимо от локализации).

Учет прививок.
Для детей - история развития и карта профилактических прививок. Для взрослых - журнал учета прививок. Каждому человеку с момента первой вакцинации выдается «Сертификат о профилактических прививках», который является важным документом и хранится его владельцем пожизненно.
Информация о выполнении прививок, а также сильных реакциях и осложнениях отправляется в центр госсанэпиднадзора и в отдел поствакцинальных осложнений ГИСК (Государственный институт стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов).

Иммунопрофилактика гепатита В
Вакцина против гепатита В рекомбинантная дрожжевая жидкая отечественной фирмы «Комбиотех» представляет собой препарат на основе поверхностного антигена вируса гепатита В, полученного методом рекомбинации ДНК на культуре дрожжей (Saccharomyces cerevisiae), трансформированный путем включения в их геном гена, кодирующего поверхностный антиген вируса гепатита В (НВsAg), сорбированный на алюминия гидроксиде. Проведение курса вакцинации вызывает образование специфических антител к вирусу гепатита В более, чем у 90% вакцинированных.
Мутная жидкость при отстаивании разделяющаяся на два слоя: верхний - бесцветная прозрачная жидкость, нижний - осадок белого цвета, легко разбивающийся при встряхивании.
Вакцину вводят внутримышечно в дельтовидную мышцу взрослым в разовой дозе 20 мкг (1мл), новорожденным и детям до 10 лет - 10мкг (0,5 мл) в передне-боковую сторону бедра. Введение в другие места нежелательно из-за снижения эффективности вакцинации. Перед употреблением вакцину встряхивают.
Календарь предусматривает прививку всех детей в первые часы жизни.
Курс вакцинации состоит из трех внутримышечных инъекций вакцины по двум схемам: стандартной схеме (0 - 1- 6 мес.) или экстренной схеме (0 - 1 - 2 - 12 мес.)

Дата добавления: 2015-10-11 | Просмотры: 3588 | Нарушение авторских прав