АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Ненаркотичні анальгетики.

Ненаркотичні анальгетики — це група лікарських засобів, що здійснюють болезаспокійливу дію поряд із протизапальною та жарознижувальною.

Вони відрізняються від наркотичних анальгетиків тим, що не мають здатності викликати наркоманію (фізичну і психічну залежність), ейфорію, сон, не пригнічують дихання (табл. 12).

Історія відкриття цих речовин починається з використання саліцилатів (1864), антипірину (1884), фенацетину (1886).

Класифікація ненаркотичних анальгетиків грунтується на їх хімічній будові.

1. Похідні кислоти саліцилової (натрію саліцилат, кислота ацетилсаліцилова).

2. Похідні піразолону (бутадіон, анальгін).

3. Похідні пара-амінофенолу (фенацетин, парацетамол).

4. Похідні кислоти індолоцтової (індометацин).

5. Похідні кислоти ізонікотииової (амізон).

6. Похідні кислот алканових (ібупрофен, диклофенак-натрій, напроксен)

7. Похідні кислоти антранілової (кислота мефенамова, натрію мефенамінат).

8. Похідні оксикамів (піроксикам, мелоксикам).

Механізм дії. В основі анальгезу-ючої дії більшості речовин цієї групи лежить здатність їх пригнічувати синтез простагландинів внаслідок пригнічення ферменту циклооксигенази. Простагландини викликають підвищену чутливість больових рецепторів до хімічних і механічних подразнень. Центральний компонент анальгезуючого ефекту пов'язують з підвищенням порога таламічних центрів до больових імпульсів.

Пригнічення ексудативної фази запалення є наслідком зменшення кількості і зниження активності медіаторів запалення — простагландинів, гістаміну, брадикі-ніну, серотоніну, гіалуронідази, що викликає зменшення проникності судинної стінки. Цей ефект зумовлюється гальмуванням під впливом анальгетиків таких ферментів, як арахідонатциклооксигеназа, простагландинсинтетаза, фосфодіестераза. Зменшення концентрації простагландинів (особливо простагландину Е) викликає усунення сенсибілізації рецепторів кровоносних судин до біогенних речовин. Блокада фосфодіестерази спричинює нагромадження цАМФ і стабілізацію клітинних мембран, у тому числі лізосомних, і зменшене звільнення медіаторів запалення.

Ненаркотичні анальгетики пригнічують також активність Т-лімфоцитів і знижують утворення лімфокінів. Протизапальний ефект ненаркотичних анальгетиків сприяє зменшенню гіперергічного ревматоїдного запалення. Вони пригнічують окисне фосфорування, що порушує синтез глікозаміногліканів (мукополісахаридів) і гальмує процеси проліферації. Завдяки цьому зменшується утворення ревматичних гранульом, пригнічується розвиток фібриноїдної фази ревматичного запалення.

Анальгетична дія ненаркотичних анальгетиків здійснюється також внаслідок усунення запального набряку і запобігання сенсибілізації простагландинами больових рецепторів. Поряд з периферичним деякі ненаркотичні анальгетики виявляють центральний ефект, блокуючи дію простагландинів у ЦНС і знижуючи збудливість больових центрів. Можливий непрямий опосередкований вплив ненаркотичних анальгетиків на опіатні рецептори, завдяки посиленому вивільненню Р-ендорфіиу.

Жарознижувальний ефект ненаркотичних анальгетиків здійснюється завдяки підвищенню тепловіддачі за незміненого стану теплопродукції. Ефект відбувається виключно в умовах гіпертермії, яка розвивається під впливом ендогенного піро-гену, інтерлейкіну-1 і викликає продукцію простагландину Е2 в гіпоталамусі. При нормотермії речовини цієї групи не впливають на стан теплорегуляції.

Похідні кислоти саліцилової (натрію саліцилат — натрієва сіль орто-окси-бензойної кислоти; кислота ацетилсаліцилова).

Солі та ефіри кислоти саліцилової мають виразну протизапальну, а також болезаспокійливу і жарознижувальну дію.

Фармакокінетика. Похідні кислоти саліцилової абсорбуються з шлунка, де вони перебувають у нейонізованому стані. Якщо середовище в шлунку лужне, швидко переходять до тонкої кишки, звідки здійснюється їх абсорбція. З'являються у крові через ЗО хв; концентрація досягає максимуму через 2 год, період напіврозпаду коливається від 2 до 8 год залежно від індивідуальних особливостей організму. Зв'язуються з білками плазми крові (50-80 %), розподіляються в різних органах і тканинах: печінці, серці, м'язах, проникають у слину, молоко, синовіальну і перитонеальну рідину. В мозок проникають мало. Метаболізуються в печінці і виділяються з сечею у вигляді сполук з гліцином і глюкуроновою кислотою.

Фармакодинаміка. Протизапальна і протиревматична дія пов'язана з інактивацією простагландинсинтетази і пригніченням біосинтезу простагландинів. Зменшується також синтез АТФ, роз'єднуючи окиснення і фосфорування, що зумовлює сповільнення протеолізу. У великих дозах похідні кислоти ацетилсаліцилової посилюють виділення кортикотропіну і глікокортикоїдів. Сприяють зниженню проникності мембран і ослаблюють ексудативну фазу запалення. Зменшення проникності стінки судин пов'язане з пригніченням активності гіалуронідази. Сповільнюється міграція лейкоцитів. Процеси проліферації пригнічують, застосовуючи високі дози.

Болезаспокійливий ефект визначається усуненням запальної реакції, що має периферичну природу. Центральний механізм анальгезуючої дії зумовлюється гальмуванням проведення больової імпульсації в ділянки таламуса і гіпоталамуса, де блокується також синтез і вивільнення простагландинів.

Гальмування простагландинів запобігає сенсибілізації больових рецепторів до гістаміну, брадикініну.

Саліцилати усувають гарячку, підвищують процес тепловіддачі розширенням судин шкіри і посиленням потовиділення Я внаслідок гальмування синтезу простагландинів мозку і зниження збудливості І центрів гіпоталамуса.

Похідні кислоти саліцилової стимулюють дихальний центр. Підвищують потребу в кисні скелетної мускулатури і викликають накопичення вуглекислоти, яка також активізує дихальний центр.

Підвищується секреція жовчі, екскреція Я сечової кислоти нирками, що може бути І використано при подагрі. Пригнічується Я клітинний імунітет, що зумовлено зв'язуванням СН-груп білка імунокомпетентних органів. Саліцилати знижують алергічну реакції, запобігаючи виділенню гістаміну.

Похідні кислоти саліцилової зменшують агрегацію тромбоцитів, пригнічуючи синтез тромбоксану А. У високих дозах знижують рівень протромбіну, порушуючи обмін філохінону (вітаміну К). Цей ефект використовується при хворобах, що і супроводжуються гіперкоагуляцією (стенокардія, інфаркт міокарда). Пригнічують синтез і підвищують розщеплення жирів, І посилюють гліколіз. У хворих на цукровий діабет, навпаки, можуть знижувати рівень глюкози в крові.

Примітка. У зв'язку з інтенсивними дослідженнями, тривалими клінічними спостереженнями і висновками про те, що саме застосування І похідних кислоти саліцилової спричинюється до] тяжких побічних ефектів, у багатьох країнах світу! їх заборонено виробляти, ввозити і застосовувати.!

Показання. Похідні кислоти саліцилової призначають при запальних процесах і больових синдромах помірної сили (міозит, міальгія, артральгія, невральгія, біль Я зубів, голови, дисменорея). їх використовують при ревматизмі, під час гарячки тощо. Я Застосовують при тромбоемболічній хворобі, діареї, викликаній радіаційним ураженням, при стенокардії, інфаркті міокарда.

Побічна дія. Ускладнення терапії І саліцилатами пов'язані з подразненнями слизової оболонки шлунка. Виникає нудота і блювання. Блокада простагландинів слизової оболонки, які пригнічують секрецію хлороводневої кислоти і підвищують виділення слизу, призводить до загострення виразкової хвороби шлунка (протипоказання до їх призначення). Іноді розвиваються алергічні реакції у вигляді висипу, можливі напади бронхіальної астми, анафілактичний шок.

У вагітних жінок саліцилати можуть спричинитися до затримки пологів. Проникаючи крізь плаценту, можуть викликати судинні захворювання легень плода. Можуть призводити до мутагенного ефекту. У випадках тривалого застосування розвивається саліцшіізм — хронічна інтоксикація, яка характеризується болем голови, запамороченням, зниженням слуху.

Похідні піразолону. В основі структури сполук цього ряду лежить кільце піразолу.

До цих речовин належать бутадіон, анальгін. Раніше використовувались, але зараз втратили своє значення амідопірин (пірамідон) і антипірин (феназол) у зв'язку з їх токсичністю.

Фармакодинаміка. Механізм дії подібний до дії саліцилатів: зменшення проникності стінки судин, стабілізація клітинних і лізосомних мембран, порушення окисного фосфорування, що призводить до гальмування синтезу нуклеїнових кислот, а отже, до сповільнення проліферації фібробластів. Похідні піразолону знижують активність протеолітичних ферментів, а також пригнічують синтез простагландинів Е. На відміну від саліцилатів, гальмування простагландинсинтетази інтенсивніше відбувається в нервовій тканині, що визначає роль центральних механізмів у загальній дії препаратів. Поряд з протизапальним, болезаспокійливим, жарознижувальним ефектом похідним піразолону властивий антикоагулюючий ефект внаслідок пригнічення тромбоксансинтетази. Пригнічується міграція лейкоцитів, фагоцитів, алергічні реакції. Підвищується виділення сечової кислоти.

Найважливішим засобом цієї групи є бутадіон (фенілбутазон, аліндор —1,2-дифеніл-4 бутилпіразолідиндіон-3,5).

ФАРМАКОКІНЕТИКА. Добре абсорбується з травного каналу, досягаючи максимальної концентрації у плазмі крові через 2 год. У крові зв'язується з білками плазми (до 98 %), витісняючи інші лікарські речовини (саліцилати, сульфаніламіди, пеніциліни, антикоагулянти кумаринового ряду), що призводить до посилення їх ефекту. Рівномірно розподіляється у тканинах. Біотрансформація відбувається в печінці шляхом гідроксилювання з утворенням оксифенілбутазону (активного метаболіту), у-гідроксибутадіону та інших продуктів. Виводиться через нирки. Т1/2 — 21 год. Препарат здатний до кумуляції.

Фармакодинаміка. У фармакодинаміці переважає протизапальний ефект, що перевищує ефект саліцилатів. Пригнічує як ексудативну, так і проліферативну фази запалення. Має урикозуричний ефект. У той же час затримує реабсорбцію в нирках Na+ і СГ, що призводить до виникнення набряків.

Побічна дія. Основними ускладненнями є порушення гемопоезу: агранулоцитоз, апластична анемія, тромбоцитопенія, профілактика яких потребує систематичного дослідження крові. Викликає диспепсичні явища, стоматит, має ульцерогенну дію. Може призводити до ураження печінки і нирок, алергічних явищ (екзантема, свербіння, гарячка). Інколи розвиваються неврит, міокардіодистрофія. Викликає зростання хромосомних аберацій у лімфоцитах. Ці порушення обмежують застосування бутадіону.

Показання. Призначають хворим на артрит різного походження, подагру, тромбофлебіт, радикулоневрит, при деяких шкірних захворюваннях (псоріаз, червоний системний вовчак).

Анальгін (1-феніл-2,3-диметил-4-метиламінопіразолон-5-М-метансульфо-нат натрію) має дію, подібну до бутадіону.

Переважний вплив на простагландин-синтетазу нервової тканини визначає вищий анальгетичний ефект, хоча за силою протизапальної дії він поступається бутадіону. Швидше абсорбується і виділяється з організму, що потребує частішого введення. Призначається у випадках болю невеликої інтенсивності при запальних процесах (біль зубів, голови, невралгія, неврити), також під час гарячки.

Побічна дія: агранулоцитоз, інколи алергічні реакції негайного типу (анафілактичний шок).

Похідні пара-амінофенолу. До цієї групи належать фенацетин (1-етокси-4-ацетамінобензол) і парацетамол (адря-ацетамінофенол).

Принцип дії обох представників групи схожий, оскільки фенацетин у процесі біо-трансформації значною мірою перетворюється на парацетамол. Проте препарати відмінні за фізико-хімічними властивостями: фенацетин практично не розчиняється у воді, парацетамол розчиняється добре. Тому в медичній практиці віддають перевагу парацетамолу.

Фармакокінетика. Добре абсорбується у травному каналі, досягає максимальної концентрації через 1-2 год. У крові зв'язується (до ЗО %) з білками плазми і циркулює протягом 5 год. Метаболізу-ється у печінці. Виділяється з сечею у вигляді кон'югатів з глюкуроновою і сірчаною кислотами.

ФАРМАКОДИНАМІКА. Жарознижувальний і болезаспокійливий ефекти за силою не менші, ніж у кислоти ацетилсаліцилової. Проте протизапальна дія парацетамолу незначна: майже не впливає на периферичну простагландинсинтетазу, пригнічуючи дію ферменту в центральній нервовій системі.

Показання. Призначають під час гарячки, при міальгії, артральгії, болю зубів, голови. Позитивна якість препаратів - це відсутність подразнювального впливу на слизову оболонку травного каналу, а також ульцерогенного ефекту.

Побічна дія пов'язана із здатністю идра-амінофенолу порушувати дихальну функцію крові, утворюючи метгемоглобін. Інколи розвивається анемія, лейкопенія. Небезпечним ускладненням є інтер-стиціальний нефрит. У високих дозах іноді призводять до ураження печінки. Можуть також спостерігатись алергічні реакції, рушення функції серця.

Похідні кислоти індолоцтової. Найпоширенішим представником цієї групи є індометацин (метиндол — -(пара-хлор-бензоїл)-5-метокси-2-метиліндол-3-оцтова кислота), отриманий у 1963 р.

ФАРМАКОКІНЕТИКА. Препарат має високу біодоступність, майже повністю абсорбується з кишок. Виділяється з жовчю, циркулює в кишково-печінковому колі. Максимальна концентрація в крові досягається через 1-2 год після введення. Біо-трансформація в печінці — глюкуронізація, частково — диметилювання і відщеплення хлорбензолового радикалу. Виводиться з сечею і жовчю.

ФАРМАКОДИНАМІКА. Має значний протизапальний ефект, що перевищує дію всіх інших ненаркотичних анальгетиків. У механізмі дії переважає пригнічення ци-клооксигенази (простагландинсинтетази) і порушення біосинтезу простагландинів. Викликає також блокаду фосфодіестерази, що супроводжується накопиченням цАМФ. Індометацин пригнічує синтез тромбокса-ну А2, агрегацію тромбоцитів, рухливість лейкоцитів, зменшує виділення серотоніну.

Має значну болезаспокійливу (переважно при запаленні) і жарознижувальну дію, за якою зрівнюється і навіть перевищує кислоту ацетилсаліцилову і парацетамол.

Показання. Застосовують для лікування хворих на ревматоїдний артрит, ан-кілозуючий спондиліт, подагру у зв'язку з швидким протизапальним і анальгезуючим ефектом.

Побічна дія. Індометацин не має широкого застосування як анальгетик через високу токсичність. Частота ускладнень досягає 50 %. Спостерігається біль голови, запаморочення, депресія, нудота, блювання, диспепсія. Є небезпечним ульце-рогенним чинником, що зумовлено порушенням синтезу простагландинів, які сприяють кровопостачанню слизової оболонки шлунка. Може виявляти гепато- і пан-креотоксичність, уражувати систему гемо-поезу (агранулоцитоз, тромбоцитопенія). Інколи виникають алергічні реакції.

Похідні кислот алканових. Найпоширеніші представники цієї групи — похідні кислоти пропіонової (ібупрофен — d,l-2-(4-ізобутилфеніл)-пропіонова кислота, напроксен — 2-(6-метокси-2-нафтил)-пропіонова кислота) і кислоти фенілоцтової: диклофенак-натрій (ортофен, вольта-рен — натрієва сіль 2-[2,6-дихлорфеніл)-аміно]-фенілоцтової кислоти).

ФАРМАКОКІНЕТИКА. Усі препарати мають високу біодоступність, швидко і майже повністю абсорбуються з травного каналу, зокрема з шлунку, за винятком лікарських форм із спеціальним захисним покриттям. У крові на 96-99 % зв'язуються з білками плазми. Біотрансформація відбувається в печінці: окиснення, глюкуронізація, утворення парних сполук з сірчаною кислотою. Виділяється з сечею і частково з жовчю. Напроксен має тривалий період напіввиведення (15-20 год), що дає змогу обмежуватись дворазовим його призначенням на добу.

ФАРМАКОДИНАМІКА. Це група активних протизапальних засобів, яким властива тріада ефектів ненаркотичних анальгетиків. В основі механізму дії лежить блокада простагландинсинтетази, хоча мають значення й інші ефекти (стабілізація лізосомних мембран). За силою протизапальної дії перше місце займає диклофенак-натрій, який навіть перевершує індометацин. Ібупрофен викликає значний, але менш виразний протизапальний ефект, який зрівнюється з бутадіоном. Напроксен за силою дії наближається до ібупрофену.

Показання. Препарати цієї групи мають менше побічних ефектів, насамперед, подразливого впливу на травний канал. Вони широко використовуються при різних захворюваннях опорно-рухового апарату (артрит, бурсит, тендовагініт тощо).

Протипоказання: виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки, вагітність, лактація.

Побічна дія: напади бронхоспазму після прийому ібупрофену, кровотечі з носа, алергічний висип.

Похідні кислоти антранілової. Основні засоби цієї групи — це кислота мефенамова — М-(2,3-диметилфеніл)-антранілова кислота та натрію мефенамінат.

Фармакокінетика. Препарати добре абсорбуються, але швидко метабо-лізуються (шляхом окиснення і глюкуронізації) і виводяться з сечею. Період на-піввиведення — 3 год.

Фармакодинаміка. Заанальгезуючою активністю кислота мефенамова порівнюється з бутадіоном і перевершує саліцилати. За протизапальною дією також перевершує саліцилати. Механізм дії полягає у пригніченні біосинтезу простагландинів та інших медіаторів запалення, у стабілізації мембран, погіршенні окисного фосфорування. Основна відмінність - значне пригнічення активності протеаз. Підвищує резистентність тканин до альтеративних процесів. Є індуктором інтерферону. Блокує алергічні реакції.

Показання: ревматизм, артрит, біль різного походження.

Побічна дія: порушення функції травного апарату (анорексія, біль у животі, діарея).

Протипоказання: виразкові захворювання травного каналу.

З групи інших ненаркотичних анальгетиків перспективними засобами є похідні оксикаму — піроксикам і мелоксикам (переважно впливає на ЦОГ-2), які істотно відрізняються тривалою дією, що дає змогу обмежуватись одноразовим прийомом на добу. Мають тріаду ефектів ненаркотичних анальгетиків. Призначаються при запальних процесах кістково-суглобового апарату, при загостренні подагри. У 20 % випадків мають помірний подразнювальний вплив на слизову оболонку травного каналу.

Наркотичні анальгетики та їх антагоністи.

В ампулах по 1 мл 1 % розчину; шприц-тюбик по 1 мл 1 % розчину. Усередину — 0,01-0,02 г; підшкірно по 1 мл 1 % розчину; дітям (після 2 років) дози встановлюють відповідно до віку В ампулах по 1 мл 1 і 2 % розчину.

Усередину по 0,01-0,02 г; підшкірно по 1 мл 1 і 2 % розчину. Дітям (після 2 років) відповідно до віку Порошок.

Усередину по 0,01-0,03 г на прийом; дітям відповідно до віку ГНУ 0,001-0,0075 г на прийом. Призначають тільки разом з іншими лікарськими речовинами

Порошок; таблетки по 0,025 г; в ампулах по 1 мл 1 і 2 % розчину.

Усередину по 0,025 на прийом, підшкірно по 1 мл 1 і 2 % розчину В ампулах по 2 мл 0,005 % розчину.

Внутрішньом'язово для премедикації 0,05-0,1 мг разом з дроперидолом; для ввідного наркозу внутрішньовенно 1 мл 0,005 % розчину на 5 кг маси тіла; для анальгезії вводять 0,05-0,1 мг через 20-30 хв; для місцевої інфільтраційної анестезії — 1-3 мл

Таблетки, супозиторії по 0,05 г; в ампулах по 1 мл і 2 мл 3 % розчину.

Усередину по 0,05 г 3-4 рази на добу до їди; підшкірно, вну-трішньом'язово і внутрішньовенно по 1 мл 3 % розчину; ректально по 0,05 г на ніч. Доза на добу не повинна перевищувати 0,36 г, всередину — 0,6 г. Дітям від 1 до 12 років призначають обережно підшкірно і внутрішньом'язово по 1 мг/кг; внутрішньовенно по 0,5 мг/кг; всередину дітям 6-12 років — по 0,025 г через 3-4 год Порошок; в ампулах по 1 мл 0,5 % розчину для дорослих; по 0,5 мл 0,05 % розчину для дітей.

Внутрішньовенно, внутрішньом'язово, підшкірно по 1-2 мл 0,5 % розчину (за потреби через 10-15 хв ін'єкцію повторюють). Максимальна доза — 8 мл 0,5 % розчину (0,04 г) У флаконах — 0,04 % розчин, в ампулах по 1 мл, 2 мл 0,04 % розчину.

Внутрішньовенно, внутрішньом'язово, підшкірно по 1-2 мл 0,04 % розчину

Таблетки, капсули по 0,05 і 0,1 г; в ампулах по 1 і 2 мл 5 % розчину; краплі; у флаконах по 20, 50 і 100 мл 10 % розчину; свічки ректальні по 0,1 г.

Усередину 0,05-0,1 г через 3-5 год; внутрішньом'язово, підшкірно, внутрішньовенно по 1-2 мл; ректально по 0,1 г 3-4 рази на добу

В ампулах по 1 мл 0,2 % розчину.

Внутрішньом'язово по 1 мл кожні 3-4 год, внутрішньовенно — 0,5 мл

Таблетки по 0,2 г. Усередину по 0,2 г з інтервалом 6-8 год

Ненаркотичні анальгетики.

Порошок, таблетки по 0,25 і 0,5 г.

Усередину по 0,25-1 г 3-4 рази на добу після їди. Дітям залежно від віку по 0,05-3 г під час гарячки; по 0,2 г на рік життя дитини на добу при ревматизмі

Порошок по 0,1 (для дітей) і 0,5 г; в ампулах по 1,2 мл 50 % розчину, по 1 мл 25 % розчину.

Усередину по 0,25-0,5 г 2-3 рази на добу після їди; підшкірно, внутрішньом'язово, внутрішньовенно по 1-2 мл 25 чи 50 % розчину 2-3 рази на добу

Порошок, таблетки по 0,05 г в оболонці та по 0,15 г. Усередину по 0,1-0,15 г 4-6 разів на добу разом з амідопірином Таблетки по 0,2 г.

Усередину по 0,2-0,4 г 2-3 рази на добу Таблетки по 0,5 г.

Усередину (після їди) дорослим по 0,5 г 3-4 рази на добу. За потреби і якщо добре переноситься, дозу збільшують до 3 г на добу, а після досягнення терапевтичного ефекту — зменшують до 1 г на добу. Дітям від 5 до 10 років призначають по 0,25 г 3-4 рази на добу, після 10 років — по 0,3 г 3-4 рази на добу Таблетки в оболонці по 0,2 г. Усередину по 0,2 г 3-4 рази на добу (після їди).

Усередину (під час чи після їди, не розжовуючи) по 0,025-0,05 г 1-3 рази на добу. При досягненні терапевтичного ефекту — по 0,025 г 3 рази на добу. Курс лікування обов'язково проводити під контролем зсідання крові Драже по 0,025 г; мазь 10 % в тубах по 40 г. Усередину під час чи після їди. Починати з 0,025 г на добу, поступово збільшуючи дозу до 0,2 г на добу. Мазь наносять 2 рази на добу на уражені суглоби чи ділянки шкіри Таблетки по 0,25 г.

Усередину по 0,25 г 2 рази на добу (вранці і ввечері). За потреби дозу збільшують до 0,75 г на добу Капсули по 20 і 10 мг. Усередину по 20 мг на добу

Таблетки по 0,0075 і 0,015 г; свічки ректальні 0,015 г. Усередину по 0,0075-0,015 г на добу; ректально по 0,015 г на добу

Дата добавления: 2015-12-15 | Просмотры: 628 | Нарушение авторских прав