АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Иммунопатогенез

Дендритные клетки, макрофаги, В-лимфоциты – основные антигенпрезентирующие клетки иммунной системы. Клетки Лангерганса (специализированные клетки кожи и слизистых оболочек) одними из первых сталкиваются с ВИЧ в слизистых оболочках и, согласно своему предназначению, захватывают, перерабатывают и переносят его на свою поверхность. После этого они мигрируют в лимфоидную ткань, где представляют антиген Т-лимфоцитам, в результате чего происходит активация последних [6, 7].

Оболочечный белок gp120 ВИЧ-1 связывается с CD4, а также хемокиновыми рецепторами, и начинается сложный биологический процесс взаимодействия вируса с клеткой, заканчивающийся синтезом нового поколения вирионов [1].

Процесс проникновения вируса проходит три стадии:

•присоединение (распознавание и связывание с рецепторами);

•изменение конформации интегральных белков;

•собственно слияние мембран.

Вирус и клетка-мишень сближаются в пространстве, после чего вирус распознает специфические для него рецепторы. Обязательным условием является наличие двух рецепторов, причем они должны быть расположены достаточно близко друг к другу.

CD4-связывающий участок оболочечного белка gp120 соединяется с CD4-рецептором клетки-мишени. Этот шаг незамедлительно приводит к конформационным изменениям, а отдельные участки белков меняют свое расположение относительно друг друга. В результате открывается и становится доступным для взаимодействия второй участок gp120, предназначенный для связывания с корецептором CCR 5.

На следующем этапе происходит взаимодействие CCR 5 с CCR 5-связывающим участком gp120. После завершения этого процесса начинаются конформационные изменения gp41 [3]. Внемембранная часть gp41 включает две α-спирали: HR 1 и HR 2, которые поочередно начинают «закручиваться». В результате молекула gp41 сильно укорачивается, сближая вирусную и клеточную мембраны. Конформационные изменения сопровождаются высвобождением энергии, которая инициирует смешивание липидных слоев. В процессе слияния участвуют 4-6 молекул CCR 5, много молекул CD4 и 3-6 Env-тримеров.

После слияния вирусная мембрана утрачивает белки gp41 и gp120. РНК вируса в окружении нуклеокапсидных и капсидных белков попадает в клетку, и вирион «приступает» к процессу «раздевания». В результате ослабления межмолекулярных связей оболочки вируса разрушаются. Под действием фермента МАР-киназы происходит фосфорилирование матриксного белка.

После «раздевания» содержимое капсида, и прежде всего РНК, поступает в цитоплазму клетки, и начинается обратная транскрипция вирусной РНК с участием фермента обратной транскриптазы.

В цитоплазме информация с вирусной РНК посредством обратной транскриптазы (ревертазы) переписывается на ДНК. Вначале образуется однонитевая структура. Образование второй нити ДНК обеспечивает та же обратная транскриптаза. В инфицированных клетках обнаруживают три вида провирусной ДНК: линейную и две кольцевые, имеющие на своих концах один или два LTR.

Провирусная ДНК, сформированная в цитоплазме, транспортируется в ядро клетки в составе нуклеопротеинового комплекса. Ядерная ДНК защищена двуслойной мембраной. Она является барьером для большинства ретровирусов. Во время митоза мембрана растворяется, и ядро становится доступным для внедрения вирусного генетического материала.

Отличием ВИЧ-1 является его способность транспортировать свою ДНК через интактную ядерную мембрану. Это позволяет вирусу заражать неделящиеся клетки – макрофаги и микроглиальные клетки.

На следующем этапе провирусная ДНК встраивается в хромосомный аппарат клетки. Фермент интеграза на трех концах молекулы провируса удаляет по два нуклеотида, а также надрезает хромосомную ДНК. Клеточные ферменты репарации ДНК «убирают» лишние нуклеотиды на пяти концах провируса, достраивают «пробел» и с помощью интегразы сшивают концы провирусной и хромосомной ДНК. После встраивания провирусная ДНК служит матрицей для транскрипции.

Транскрипция включает три основные фазы:

•инициацию (опознание участка начала синтеза мРНК);

•элонгацию (удлинение цепи мРНК путем присоединения нуклеотидов);

•терминацию (остановка синтеза мРНК).

Фермент РНК-полимераза, используя провирусную ДНК в качестве матрицы, синтезирует матричную вирусную РНК (РНК-копия). Вновь образованная мРНК ВИЧ-1 транспортируется из ядра в цитоплазму. Перед этим она должна пройти в ядре процесс созревания, или процессинга.

Последовательности ДНК (а значит, и ее РНК-копии) не равнозначны по своей кодирующей способности: среди них выделяют значащие фрагменты (экзоны) и промежуточные (интроны). Во время созревания мРНК интроны «вырезаются» специальными ядерными ферментами, остаются в ядре и там разрушаются, а экзоны «сшиваются». Этот процесс называется «сплайсинг». Окончательное формирование мРНК происходит после присоединения последовательности из аденозинтрифосфатов.

Созревшая мРНК экспортируется в цитоплазму клетки, где выполняет две функции: служит матрицей для трансляции (синтеза белков) и встраивается в новые вирусные частицы в качестве геномной РНК.

Вирусные белки в процессе трансляции синтезируются точно так же, как и клеточные белки.

Сборка новых вирусных частиц происходит вблизи плазматической мембраны, после этого они отпочковываются от клеточной поверхности [3].

После ознакомления с механизмами взаимодействия вируса с клетками человеческого организма возникает вопрос: «Что в дальнейшем происходит с ВИЧ-инфицированной клеткой? По какому пути развиваются взаимоотношения клетки и вируса?»

В- и Т-лимфоциты – главные эффекторные клетки антиген-специфического иммунного ответа. Их функция зависит от дендритных клеток. Распознавание антигена Т-лимфоцитами возможно только после предварительной переработки и представления пептидных фрагментов антигена дендритными клетками. С этого момента запускается каскад иммунопатологических реакций, характеризующихся нарушением работы иммунной системы, который сопровождается развитием клинических симптомов [6, 7].

Вирусная инфекция оказывает хроническое возбуждающее и стимулирующее действие на иммунную систему [3].

Поражения иммунной системы носят количественный и качественный характер: количественные заключаются в изменении численности клеток, качественные – в нарушении функции клеточных субпопуляций.

Дата добавления: 2015-12-16 | Просмотры: 411 | Нарушение авторских прав