АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Иммунонезависимые болезни иммунной аутоагрессии

Патогенез иммунонезависимых (антигензависимых, ИБН-независимых) болез­ней иммунной аутоагрессии не отличается от естественного хода нормальных реакций иммунитета, но иммунологической атаке подвергаются генетически неизменённые аутологичные структуры собственного организма.

· Отмена толерантности к Аг организма

ü Клетки и ткани, в пренатальном онтогенезе изолированные гистогемати- ческими барьерами и не имевшие контакта с иммунокомпетентными лим­фоцитами, в постнатальном периоде воспринимаются иммунной системой как «чужие» для неё, хотя по генетической программе они являются «сво­ими» для организма.

ü К таким «забарьерным», антигенно чужеродным для ИБН структурам от­носятся сперматозоиды, кристаллин хрусталика, белки миелина, коллоид клеток щитовидной железы. Нарушение барьеров, отделяющих эти обра­зования от контакта с клетками иммунной системы, устраняет (отменяет) состояние толерантности и обусловливает иммунную аутоагрессию с по­вреждением и деструкцией указанных структур.

Наиболее частые причины: травма, воспаление, некроз.

Примеры

· Воспаление или механическое повреждение щитовидной железы раз­личного генеза сопровождается повышением проницаемости её за­щитного физиологического барьера для иммуноцитов и антитирео- идных АТ.

· К аналогичному результату приводят воспаление или травма яичка, го­ловного мозга, глаза. В последнем случае иммунной аутоагрессии под­вергается не только ткань повреждённого глаза, но и другого — непов­реждённого. Этот феномен получил название симпатической (т.е. со­дружественной) офтальмии.

· Изменение антигенного состава тканей

ü Модификация Аг

Причины

· Компоненты разрушенных микроорганизмов, грибов, одно- и многоклеточ­ных паразитов и/или их метаболитов. Эти факторы либо изменяют структуру белковых молекул организма, либо присоединяются к ним в качестве гаптена, либо образуют новый — комплексный Аг. Фиксация такого Аг в какой- либо ткани организма вызывает реакцию иммунной аутоагрессии к ней.

Подобный механизм обусловливает развитие иммуноагрессивных вариантов постинфекционного эндо-, мио-, перикардита, нефрита, гепатита, альвео- лита. Например, миокардит инфекционного происхождения нередко со­провождается появлением в крови антикардиальных АТ, которые усугубля­ют его течение.

· Химические вещества, в том числе — ЛС. Хорошо известна разновидность гемолитической анемии иммуноагрессивного генеза, развивающейся при ис­пользовании гипотензивного средства аметиндола, повреждающего белки цитолеммы эритроцита.

· Агенты, разрушающие антигенные структуры. Ферментативная или нефер­ментная деструкция антигенных детерминант может привести к образованию их новых — иммуногенных вариантов.

Примеры

· Воспалительная деструкция или повреждение белков спектрина, коллагена, тиреоглобулина, В последнем случае денатурация Ig (в основном, IgG), например, у пациентов с ревматоидным артритом, сопровождается образова­нием аутоантиидиотипических АТ, обозначаемых как ревматоидный фактор.

· Деструкция белковых и белоксодержащих молекул, например, у пациентов с ожоговой болезнью под влиянием высокой температуры, гидролитических ферментов, высвобождающихся из повреждённых и разрушенных клеток (ре­активных химических соединений — окислителей, восстановителей, актив­ных форм кислорода, свободных радикалов). В связи с этим у пациентов с ожоговой болезнью нередко выявляются сопутствующие патологические со­стояния, вызванные реакциями иммунной аутоагрессии: гемолитическая ане­мия, тромбоцито- и лейкопении, нефриты, миокардиты, полиневриты и др.

ü Модификация генома клеток

Причина

· Инфицирование организма вирусами или бактериями. При этом возможно об­разование гибридного генома клетки в результате внедрения в него чужерод­ной ДНК (или её фрагмента). Образующиеся в связи с этим новые белки вызывают реакцию иммунной системы против клеток организма с таким ин­тегрированным, изменённым геномом.

Примеры

Инкорпорация ДНК вируса гепатита В в печёночные клетки, вируса Эпстайна-Барр в лимфоциты либо других герпесвирусов в различные соматические клетки.

· Внедрение в организм Аг, сходных с Аг его тканей (антигенная мимикрия).

Причины

· Антигенные детерминанты некоторых микроорганизмов.

· Аг одно- и многоклеточных паразитов. Эти Аг имеют структуру, подобную структуре отдельных Аг нормальных тканей.

Механизм

· AT, образующиеся в организме в ответ на внедрение носителя чужеродной ан­тигенной информации, действуют не только против носителя AT, но и про­тив собственных структур. Этот ответ получил название перекрестной им­мунной аутоагрессии.

Примеры

Развитие аутоагрессивных вариантов:

· Гемолитической анемии при лейшманиозе.

· Диффузного гломерулонефрита при инфицировании организма р-гемо- литическим стрептококком.

· Энтероколита у пациентов с патогенными штаммами кишечной палочки.

· Миокардита после перенесённой стрептококковой инфекции — ангины, пнев­монии, гайморита. В последнем случае антигенная детерминанта М-протеи­на стрептококка сходна с Аг М-протеина клеточной мембраны кардиомио- цитов.

· Синдрома Гийена-Барре у пациентов, перенёсших кампилобакгериозный эн­тероколит. В последнем случае Аг Campylobacter jejuni сходны с Аг двигатель­ных нейронов.

ВИДЫ БОЛЕЗНЕЙ ИММУННОЙ АУТОАГРЕССИИ

Многочисленные варианты болезней иммунной аутоагрессии человека объе­диняются в несколько групп с учётом основных отличительных признаков.

· В зависимости от инициального (стартового) звена патогенеза: болезни им­мунной аутоагрессии, обусловленные нарушениями в системе ИБН и вне системы ИБН (см. выше).

· В зависимости от доминирующего механизма развития:

ü Болезни иммунной аутоагрессии, развивающиеся в основном с участием Ig (гуморальные, иммуноглобулиновые, В-клеточные).

ü Примеры: тиреоидит Хасимото, гемолитическая анемия, тромбоцитопения, лейкопения, СКВ.

ü Болезни иммунной аутоагрессии, развивающиеся в основном с участием Т-киллеров (Т-киллерные, Т-клеточные).

Примеры: отдельные разновидности полимиозита и синдрома Шёгрена.

ü Болезни иммунной аутоагрессии, развивающиеся с участием обоих звень­ев иммунного ответа (гуморально, клеточные, кооперативные).

Примеры: синдром Шёгрена, проявляющийся поражением глаз (сухой кератоконъюнктивит) и слизистой оболочки рта (ксеростомия); склеро­дермия; дермато- и полимиозит.

· В зависимости от числа поражённых органов:

ü Моноорганные болезни иммунной аутоагрессии (органоспецифические).

Аутоагрессивные Т-киллеры или специфические АТ взаимодействуют с антигенными структурами только одного органа.

Примеры

· Тиреоидит Хасимото. При этой форме болезни иммунной аутоагрессии строго специфичны по отношению к тиреоглобулину и белкам микросом клеток щитовидной железы.

· Анемия Аддисона-Бирмера. В этом случае в крови выявляются аутоагрес­сивные IgG к изменённому эндогенному фактору Касла — гастромукопротеину.

ü Полиорганные болезни иммунной аутоагрессии (системные, генерализо­ванные).

Действие аутоиммунных Т-киллеров и АТ направлено против антигенных структур многих органов и тканей организма.

Причины

· Наличие сходного (или идентичного) Аг. $ Низкая специфичность аутоагрессивных Т-лимфоцитов и АТ. Примеры

· СКВ (при которой аутоиммуноглобулины взаимодействуют с определёнными Аг ядер и цитоплазмы клеток многих тканей и органов).

· Склеродермия — системный прогрессирующий склероз (развивающийся в связи с патогенным действием на структуры кожи, почек, сердца, лёгких, ЖКТ и других тканей аутоагрессивных Т-лимфоцитов и АТ).

СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА КАК ПРИМЕР БОЛЕЗНИ ИММУННОЙ АУТОАГРЕССИИ

Название этой болезни отражает её генерализованный характер: системное поражение органов и тканей (суставов, почек, сердца, печени, лёгких и других органов, серозных оболочек, кожи). Одним из внешних проявлений этой бо­лезни являются пятна красного оттенка на коже лица (чаще — на спинке носа и щеках, напоминающие контур бабочки — симптом бабочки), шеи, рук. СКВ обычно сопровождается лихорадкой, слабостью, болями в суставах или артри­тами, анемией.

Этиология

· Причины

ü Агенты физического характера (УФ, рентгеновское излучение, свободные радикалы различных веществ).

ü Химические соединения, в том числе — фармакологические (некоторые пенициллины, сульфаниламиды, препараты АТФ, синтетические гормоны и др.).

ü Биологические факторы (вирусы, бактерии, грибы, паразиты, компоненты плазмы крови, вакцины).

· Факторы риска

Важным условием возникновения СКВ является наследственная предраспо­ложенность к ней. Об этом свидетельствует:

ü Значительно более частое развитие СКВ у монозиготных близнецов (ко­эффициент конкордантности более 25%), чем у дизиготных (коэффи­циент не более 4%).

ü Повышенный уровень IgG одного и того же класса у прямых родственни­ков: больных СКВ и не имеющих её клинических признаков.

ü Наследуемая гиперактивность В-клеточной субсистемы иммунитета (с этим связывают гиперпродукцию аутоагрессивных АТ в организме) и недостаточность ряда факторов системы комплемента (что обусловли­вает, помимо прочего, снижение их опсонизирующих свойств, наруше­ние в связи с этим поглощения иммунных комплексов фагоцитами и удаления этих комплексов из организма).

Патогенез

· Патогенные изменения в системе ИБН

ü У многих пациентов с СКВ выявляется нарушение соотношения числа и активности различных классов лимфоцитов. Это обусловливает повы­шение синтеза и секреции В-лимфоцитами ^ к собственным Аг, в том числе к ДНК и ядерным белкам (гистонам и негистоновым). Учитывая, что эти тропны ко многим Аг клеток организма разного генеза (кожи, почек, ЖКТ и др.), а также не имеют видовой специфичности, допуска­ют наличие либо химического и/или конформационного сходства Аг (т.е. перекрестно реагирующих Аг), либо низкой степени специфич­ности

ü Не исключено, что появление указанных 1% является результатом мута­ции пролиферирующих лимфоцитов.

ü Потенцирование синтеза Аг обусловлено снижением продукции анти- идиотипических АТ к аномальным (см. рис. 16-15).

· Синтезирующиеся в результате реализации того и/или другого механизма аутоагрессивные ^ образуют циркулирующие и местно фиксирующиеся в тканях и органах иммунные комплексы, повреждающие их клетки и не­клеточные структуры.

АПОПТОЗ

Апоптоз является другим вариантом гибели клеток.

АПОПТОЗ

· форма гибели отдельных клеток,

· возникающая под действием вне- или внутриклеточных факторов,

· осуществляющаяся путём активации специализированных внутриклеточных процессов, регулируемых определёнными генами.

Таким образом, апоптоз — программированная гибель клетки. В этом его прин­ципиальное отличие от некроза. Другое принципиальное отличие апоптоза от некроза состоит в том, что программу апоптоза запускает информационный сигнал, тогда как некроз клетки развивается под влиянием повреждающего агента. В финале некроза происходит лизис клетки и освобождение её содержимого в межклеточное пространство, тогда как апоптоз завершается фагоцитозом фрагментов разрушенной клетки. Некроз — всегда патология, тогда как апоптоз наблюдается в ходе многих естественных процессов, а также при адап­тации клетки к повреждающим факторам. Апоптоз — в отличие от некроза — энергозависим и требует синтеза РНК и белков.

Проявления апоптоза

При апоптозе цитоплазма клетки уплотняется, конденсируется хроматин, ядро подвергается пикнозу с последующим кариорексисом. Фрагментации ядра пред­шествует межнуклеосомная упорядоченная деградация ядерной ДНК с образо­ванием последовательно уменьшающихся фрагментов длиной до 180 пар осно­ваний. Распад ДНК на отдельные нуклеосомные фрагменты с разрывами нук- леотидной цепочки приводит к появлению фрагментов ДНК разной длины. В конечной стадии апоптоза фрагментации подвергаются сами клетки с фор­мированием так называемых апоптозных телец — окружённых мембраной фраг­ментов клеток, включающих остатки органелл, цитолеммы, цитоплазмы, хро­матина. Клетки, вошедшие в апоптоз, и апоптозные тельца фагоцитируются макрофагами и гранулоцитами; фагоцитоз при этом не сопровождается мест­ным воспалением.

Примеры апоптоза

Запрограммированная гибель клеток — естественный процесс массовой гибели клеток и элиминации целых клонов в ходе эмбрионального развития, гистоге­неза и морфогенеза органов. В данном случае речь идёт о гибели клеток, не достигших состояния терминальной дифференцировки. Примером служит зап­рограммированная гибель нейробластов (от 25 до 75%) на определённых этапах развития мозга.

Гибель клеток, выполнивших свою функцию, наблюдают при удалении клонов иммунокомпетентных клеток при иммунном ответе. Эозинофилы погибают после дегрануляции. Клетки, выполнившие свою функцию, гибнут путём апоп­тоза. Механизм гибели клеток, достигших состояния терминальной дифферен­цировки и выполнивших свою функцию, изучен недостаточно, но ясно, что он генетически детерминирован. Так, экспрессия гена fos служит маркёром тер­минальной дифференцировки и одновременно предшествует гибели клеток.

Дегенерация. При некоторых патологических состояниях наблюдают относи­тельно избирательную гибель клеток, например, в нервной системе при боко­вом амиотрофическом склерозе (болезнь Шаркд) и болезни Алъцхаймера. Врож­дённая форма бокового амиотрофического склероза обусловлена мутацией гена Cu/Zn-супероксиддисмутазы 1. Продукт дефектного гена не способен ингиби- ровать ИЛ-İp-конвертирующий фермент и образующийся ИЛ-1(3 воздействует на двигательные нейроны и вызывает их апоптоз.

Ликвидации аутоагрессивных Т-клеток в процессе развития тимуса или удале­ния лимфоцитов после реализации иммунного ответа; устранение клеток тка­ней, подвергшихся воздействию цитотоксических Т-лимфоцитов или естествен­ных киллеров.

Старение (например, путём гормонозависимой инволюции клеток эндометрия и атрезии фолликулов яичников у женщин в менопаузе, ткани простаты и яичек у пожилых мужчин).

Трансфекция. Внедрение в клетку нуклеиновой кислоты вируса (например, при вирусном гепатите, миокардите, энцефалите, СПИДе).

Повреждение клетки. Воздействие на клетку агентов, повреждающих её, но не приводящих к некрозу (например, высокой температуры, радиации, цитоста- тиков, гипоксии). Увеличение интенсивности этих воздействий приводит как обычно к некрозу.

Опухолевый рост (апоптоз выявляется как при формировании опухолевого узла, так и при его деструкции).

Механизм апоптоза

При реализации апоптоза условно можно выделить четыре стадии

1)Инициация 2) Программирование 3) Реализация программы 4) Удаление погибшей клетки

Стадия инициации

На этой стадии информационные сигналы рецептируются клеткой. Пато­генный агент либо сам является сигналом, либо обусловливает генера­цию сигнала в клетке и его проведение к внутриклеточным регулятор- ным структурам и молекулам (рис. 4-18).

Инициирующие апоптоз стимулы могут быть трансмембранными или внутриклеточными.

• Трансмембранные сигналы подразделяют на отрицательные, положи­тельные и смешанные.

· Отрицательные сигналы: отсутствие или прекращение воздействия на клетку факторов роста, цитокинов, регулирующих деление и созревание клетки, а также гормонов, контролирующих развитие клеток.

В норме действие названных выше групп БАВ на мембранные рецепторы обес­печивает подавление программы гибели клеток и нормальную их жизнедея­тельность. Напротив, их отсутствие или снижение эффектов «освобождает» программу апоптоза. Так, для нормальной жизнедеятельности ряда нейронов необходимо постоянное наличие нейротрофических факторов. Их устране­ние или снижение эффектов на нервные клетки может привести к включе­нию программы смерти нейрона.

· Положительные сигналы в итоге генерируют запуск программы апоптоза. Так, связывание ФHО (FasL) с его мембранным рецептором CD95 (Fas) активиру­ет программу смерти клетки

· Смешанные сигналы являются комбинацией воздействий сигналов первой и второй групп. Так, апоптозу подвергаются лимфоциты, простимулированные митогеном, но не проконтактировавшие с чужеродным Аг. Погибают и те лимфоциты, на которые воздействовал Аг, но не получившие других сигна­лов, например митогенного или от Н1А.

ü Среди внутриклеточных стимулов апоптоза зарегистрированы избыток Н⁺, свободные радикалы липидов и других веществ, повышенная темпера­тура, внутриклеточные вирусы и гормоны, реализующие свой эффект через ядерные рецепторы (например, глюкокортикоиды).

Стадия программирования

Стадия программирования (контроля и интеграции процессов апоптоза)

На этой стадии специализированные белки либо реализуют сигнал к апоп­тозу путём активации исполнительной программы (её эффекторами яв­ляются цистеиновые протеазы — каспазы и эндонуклеазы), либо бло­кируют потенциально летальный сигнал.

Выделяют два (не исключающих друг друга) варианта реализации стадий программирования: 1) путём прямой активации эффекгорных каспаз и эндонуклеаз (минуя геном клетки) и 2) опосредованной через геном передачи сигнала на эффекторные каспазы и эндонуклеазы.

Прямая передача сигнала осуществляется через адапторные белки, гранзи- мы и цитохром С.

· Адапторные белки. В качестве адапторного белка выступает, например, кас- паза-8. Так реализуют своё действие цитокины Т-лимфоцитов-киллеров в отношении чужеродных клеток, ФНО и другие лиганды С095.

· Цитохром С. Выделяясь из митохондрий, цитохром С вместе с белком АраМ и каспазой-9 формирует комплекс активации (апоптосому) эффекторных кас­паз. Каспаза-8 и каспаза-9 активируют эффекторные каспазы (например, кас- пазу-3), которые участвуют в протеолизе белков.

· Гранзимы. Эти протеазы выделяют цитотоксические Т-лимфоциты, протеазы проникают в клетки-мишени через цитоплазматические поры, предваритель­но сформированные перфоринами. Гранзимы активируют аспартатспецифи- ческие цистеиновые протеазы клетки-мишени, подвергающейся апоптозу.

Прямая передача сигнала наблюдается обычно в безъядерных клетках, например в эритроцитах.

Опосредованная передача сигнала подразумевает репрессию генов, коди­рующих ингибиторы апоптоза, и активацию генов, кодирующих промо­торы апоптоза.

· Белки-ингибиторы апоптоза (например, продукты экспрессии антиапоптозных генов Вс1-2, Вс1-ХЬ) блокируют апоптоз (например, путём уменьшения про­ницаемости мембран митохондрий, тем самым уменьшая вероятность выхода в цитозоль одного из пусковых факторов апоптоза — цитохрома С)

· Белки-промоторы апоптоза (например, белки, синтез которых контролируется генами Bad, Box, антионкогенами Rb или /т⁵³) активируют эффекторные кас- пазы и эндонуклеазы.

Стадия реализации программы

Стадия реализации программы апоптоза (исполнительная, эффекторная) состоит в собственно гибели клетки, осуществляемой посредством ак­тивации протеолитического и нуклеолитического каскадов

Непосредственными исполнителями процесса «умертвления» клетки яв­ляются Са²⁺,Мg²⁺-зависимые эндонуклеазы (катализируют распад нук­леиновых кислот) и эффекторные каспазы (подвергают протеолитичес- кому расщеплению различные белки, в том числе белки цитоскелета, ядра, регуляторные белки и ферменты).

В результате разрушения белков и хроматина в процессе апоптоза клетка подвергается деструкции. В ней формируются и от неё отпочковывают­ся фрагменты, содержащие остатки органелл, цитоплазмы, хроматина и цитолеммы — апоптозные тельца.

Стадия удаления фрагментов погибших клеток

На поверхности апоптозных телец экспрессируются лиганды, с которыми взаимодействуют апоптозные тельца. Благо­даря этому содержимое разрушенной клетки не попадает в межклеточ­ное пространство, а при апоптозе отсутствует воспалительная реакция. Этот признак отличает апоптоз от некроза, который сопровождается развитием перинекротического воспаления.

Использованная литература:

1. П.Ф.Литвицкий «Патофизиология» - 2010 г. Стр.577-585,120-126

2. Адо, Новицкий «Патологическая физиология» - 1994 г.

Дата добавления: 2015-12-16 | Просмотры: 504 | Нарушение авторских прав