АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

БОЛЕЗНИ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ. БОЛЕЗНИ ЖЕЛУДКА.

Болезни органов пищеварительной системы в структуре заболеваемости и смертности стоят на 3-м месте после заболеваний органов сердечно-сосудистой системы и опухолей. В отечественной

литературе классификация этих болезней построена соответственно классическим представлениям о разделении пищеварительной системы на передний, задний и средний отделы. Передний отдел пищеварительной системы включает ротовую полость со всеми ее

органами и структурными образованиями, глотку и пищевод.

Средний отдел состоит из желудка, кишечника, а также органов, расположенных вне пищеварительной трубки — печени и поджелудочной железы. Задний отдел представлен каудальной частью прямой кишки.

Настоящая лекция посвящена заболеваниям желудка, которые составляют 35% всей гастроэнтерологической патологии. Основная масса этих заболеваний протекает хронически, с регулярными обострениями и ремиссиями. Это, прежде всего, хронический гастрит, на долю которого приходится 60—85% всей желудочной патологии, и язвенная болезнь (в зарубежной литературе обозначается как пептическая язва), которая зарегистрирована примерно у 10% населения земного шара. Пептическая язва, как правило, наблюдается у людей в наиболее активном возрасте, при этом у них регулярно возникает временная, а нередко и стойкая потеря трудоспособности.

Все это делает проблему заболеваний желудка не только медицинской, но и социальной. Вторая часть лекции посвящена раку желудка. Долгое время эта опухоль занимала лидирующее место

в онкологии. Но и сейчас она занимает первое место среди других опухолей в Японии, Чили, Колумбии, Китае и еще целом ряде стран. При том, что во многих промышленно развитых странах частота рака желудка уменьшилась в 6—7 раз, смертность по-прежнему высока, а 5-летняя выживаемость за последние 60 лет не изменилась и составляет менее 10%.

Гастрит. Гастрит — воспаление слизистой оболочки желудка. По характеру течения делится на острый и хронический.

Острый гастрит — это кратковременное заболевание, которое в зависимости от тяжести течения протекает чаще всего бессимптомно, реже сопровождается болями в эпигастрии, тошнотой, рвотой, иногда с различными признаками желудочного кровотечения.

Причины острого гастрита разнообразны: недоброкачественная пища, обильное употребление нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) (аспирин); избыточное употребление алкоголя; интенсивное курение; использование противоопухолевых химиопрепаратов; уремия; системные инфекции (например, сальмонеллез); шок и тяжелый стресс (при ожогах, травмах, хирургических операциях, почечной и печеночной недостаточности); химический ожог кислотами и щелочами и мн. др.

Механизм повреждения слизистой оболочки желудка в одних случаях может быть разным для разных этиологических факторов, в других, наоборот, — общим. При злоупотреблении НПВП ацетилсалициловая кислота, например, не диссоциируется на ионы, а всасывается путем пассивной неионной диффузии. При нейтральном значении рН внутри клеток покровного эпителия желудка она становится ионизированной кислотой, разрушающей клетки и создающей условия для повреждающего действия кислотно-пептического фактора. Ацетилсалициловая кислота и другие НПВП препятствуют синтезу простагландинов, что снижает сопротивляемость слизистой

оболочки желудка. Нарушения кровотока при шоке приводят к развитию микроинфарктов, уязвимых в отношении отрицательного действия кислотно-пептического фактора. Многие вышеперечисленные причины способствуют нарушению секреторной функции эпителиоцитов, повреждению слизистого барьера и последующей обратной диффузии водородных ионов.

Классификация гастрита. По топографии гастрит может быть диффузным и очаговым (антральным, фундальным, пилороантральным, пилородуоденальным).

Выделяют следующие морфологические формы острого гастрита: катаральный, фибринозный, гнойный (обычно флегмонозный) и некротический (коррозивный).

Катаральный гастрит. Макроскопически слизистая оболочка желудка утолщена, с высокими гиперемированными складками, покрытыми густой вязкой слизью. Иногда на высоте складок видны точечные кровоизлияния и мелкие дефекты конической формы, дно и края которых окрашены в черный цвет (эрозии). При гистологическом исследовании слизистая оболочка покрыта серозно-слизистым экссудатом с примесью нейтрофилов и слущенного покровного эпителия. Покровный эпителий с умеренными дистрофическими измене-

ниями местами десквамирован. В собственной пластинке слизистой оболочки — отек, полнокровие сосудов, диапедезные кровоизлияния и незначительная нейтрофильная инфильтрация. Иногда на этом фоне видны эрозии — мелкие дефекты на высоте валиков с некротическим детритом, иногда имбибированным бурым пигментом (солянокислым гематином). При этом возможны кровоизлияния в собственной пластинке слизистой, тогда речь идет об остром эрозивном геморрагическом гастрите.

Фибринозный гастрит. На поверхности слизистой оболочки желудка желтовато-серая или желто-коричневая пленка, которая либо рыхло фиксирована и легко отторгается (крупозный гастрит), либо прочно прикреплена и при попытке ее отделить обнажаются язвенные дефекты дифтеритический гастрит).

Гнойный (флегмонозный) гастрит крайне редок и осложняет травмы, опухоли (перитуморозный) или язвы (периульцерозный). Макроскопически стенка желудка утолщена, складки сглажены, покрыты гноевидной зеленовато-желтой пленкой. Микроскопически выражена диффузная инфильтрация всей толщи слизистой оболочки желудка, подслизистого слоя, мышечной и даже серозной оболочки огромным количеством нейтрофилов и их осколков, иногда с колониями микробов. Выражен лейкопедез эпителия (проникновение лейкоцитов в эпителиоциты). В этих случаях процесс может переходить на брюшину с развитием перигастрита и перитонита.

Некротический гастрит обычно развивается при попадании в желудок кислот, щелочей и других препаратов, разрушающих слизистую оболочку (коррозивный гастрит). Некроз захватывает

либо поверхностные отделы слизистой оболочки, либо всю толщу стенки желудка и по характеру может быть коагуляционным и колликвационным. При отторжении некротических масс обнажаются

эрозии и/или язвы. При острых язвах нередко возникает перфорация стенки желудка.

Исходы и осложнения. Катаральный гастрит обычно заканчивается полным выздоровлением и восстановлением слизистой оболочки.

Крайне редко процесс затягивается — гастрит становится хроническим. Остальные формы завершаются значительной атрофией слизистой оболочки и деформацией стенки желудка. Эрозивный и некротический гастрит может дать профузное кровотечение, перфорацию

стенки желудка. При флегмонозном гастрите возникают перигастрит, медиастинит, гнойный плеврит, поддиафрагмальный абсцесс, тромбофлебит крупных вен, пилефлебитические абсцессы печени.

Хронический гастрит. Хронический гастрит широко распространен. Полагают, что 53%, т.е. половина населения земного шара страдает хроническим гастритом. И это понятно, так как этиологию и патогенез хронического гастрита относят к факторам выживания человечества.

Проведенное в Калифорнии эндоскопическое обследование людей, считавших себя здоровыми, выявило у 15—22% тинэйджеров и у 90% лиц старше 60 лет хронический гастрит. В Финляндии подобное обследование людей в возрасте 23—27 лет выявило у 58% поверхностный, а у 14% — атрофический гастрит. Показатели заболеваемости колеблются в широких пределах и зависят от возраста больных (чем старше, тем чаще встречается гастрит, а у пожилых он достигает практически 100%), отделов желудка (в антральном отделе гастрит встречается гораздо чаще, и выражен значительно сильнее, чем в фундальном отделе). Известно, что распространенность хронического гастрита зависит от расовой принадлежности, места проживания людей и даже от пола (молодые и среднего возраста мужчины болеют значительно чаще женщин, в пожилом возрасте половые различия стираются).

Этиология. В развитии гастрита основную роль играют экзогенные и эндогенные факторы. К экзогенным факторам относят прежде всего хроническое нарушение режима и ритма питания, употребление грубой и острой пищи, обильную и поспешную еду, значительные перерывы в приеме пищи, еду всухомятку и т.п. Особенно провоцирующим считалось злоупотребление кофе, который стимулирует секрецию гастрина и гиперсекрецию соляной кислоты, и алкоголем.

Алкоголь в больших концентрациях подавляет секрецию НС1 и пепсиногена и нарушает защитный барьер слизистой оболочки желудка, что приводит к повышенной обратной диффузии водородных ионов и увеличенной потере белка. Не исключена роль профессиональных вредностей, а также воздействия химических, термических, механических агентов, радиации, длительного приема НПВП. К факторам эндогенного происхождения относят аутоинтоксикации, которые возникают, например, при уремии, хронической сердечно-сосудистой недостаточности, аллергии, моторные и механические причины, включающие обструкцию привратника (например, рубцовую), безоары (пищевые камни) и атонию желудка. Нередко хронический гастрит развивается при амилоидозе, гранулематозных болезнях, а также после резекции желудка или наложения гастроэнтероанастомоза, когда происходит рефлюкс (заброс) дуоденального содержимого

в желудок. В части случаев причиной хронического гастрита является аутоиммунизация — у больных обнаруживают аутоантитела к париетальным клеткам и к внутреннему фактору.

Однако большинство случаев хронического гастрита не связано с аутоиммунными процессами. Главенствующую роль в развитии такого гастрита играет инфект — Helicobacter pylori (Нр), который обнаруживают в 100%. Открытие Нр 20 лет тому назад совершило переворот в гастроэнтерологии и прежде всего в проблеме хронического гастрита. В настоящее время всеми ведущими гастроэнтерологами мира признана этиологическая роль Неlicоbасtег ру1ori в развитии неиммунного гастрита, что зафиксировано в Международной классификации хронического гастрита (Сидней,1990; Хьюстон, 1994). Это грамотрицательная неспорообразующая S-образная бактерия с 4 подвижными жгутиками на одном конце. Обычно Нр располагается в пилорическом отделе желудка под слоем слизи, где рН нейтральная, способен с помощью уреазы расщеплять мочевину до аммиака и углекислого газа и нейтрализовать соляную кислоту.

Пилорический хеликобактер вырабатывает супероксиддисмутазу и каталазу, которые предохраняют его от фагоцитоза, а кроме того фосфолипазы А и С. Благодаря спиралевидной форме, жгутикам и фосфолипазам микроорганизм преодолевает слой слизи на поверхности эпителия, повреждая и его, и мембраны покровного эпителия. С помощью лектинов и фактора колонизации происходит адгезия его к эпителиоциту желудка.

Распространение инфекции Helicobacter pylori носит глобальный характер и проявляется с высокой частотой. Масштабы колонизации возбудителя впечатляют: в странах Западной Европы Нр

встречается у половины населения старше 40 лет, в некоторых странах Латинской Америки — у 70—90% взрослых, Азии — у 40—80%, в Санкт-Петербурге — у 46%, у пострадавших от аварии ЧАЭС инфицированность лиц старше 35 лет составляет 95—100%, детей до 7 лет — 50%. Однако большинство инфицированных не болеют гастритом и никогда не заболеют язвенной болезнью — речь идет о типичном представителе желудочно-кишечной флоры, который попадает в организм фекально-оральным или орально-оральным путем во время эндоскопического исследования, при тесном контакте с домашними животными (кошки, собаки, свиньи) или через нестерильные приборы при стоматологическом обследовании.

В каких же случаях развивается гастрит, пептическая язва и рак — заболевания, которые однозначно связывают с Нр? Оказалось, что существуют особые типы возбудителя, обусловливающие его патогенность. Выделены штаммы Нр, которые экспрессируют вакуолизирующий цитотоксин и цитотоксин-ассоциированный белок (VacА и CagA) (I тип), и штаммы, не экспрессирующие ни то, ни другое (II тип). Бактерии I типа имеют гены vacA и cagA и продуцируют вакуолизирующий токсин; бактерии II типа имеют только ген vacA (гена cagA нет), однако соответствующий белок не продуцируют.

Адгезивные свойства микроорганизма неодинаково выражены у различных штаммов Нр. Наиболее сильно этот феномен выражен штаммов I типа. Cag A белок через экспрессию гена и синтез мРНК

стимулирует секрецию ИЛ-8, по уровню которого и определяют адгизивные свойства инфекта. По данным литературы, при успешном уничтожении инфекции уровень ИЛ-8 в слизистой оболочке

желудка снижается.

Учитывая ведующую роль Нр в развитии хронического гастрит и пептической язвы, современная терапия этих заболеваний подразумевает обязательное включение в схемы лечения антибактериальных препаратов. Однако для подтверждения наличия Нр в диагностический поиск входит обязательное взятие гастробиоптатов и выявление в них Нр. Существует множество методов выявления Нр.

”Золотым стандартом” диагностики Нр, однако, считается морфологическое исследование с окраской препаратов по Гимзе. Обычно бактерии располагаются в слизи, покрывающей эпителий, на высоте и по краям валиков, иногда в непосредственной близости от эпителиоцитов. Но внутрь эпителия они не проникают. В участках тесной близости эпителиальная клетка апикальной своей частью образует своеобразное выпячивание, хорошо видимое на электронограмме и названное ”адгезивным пьедесталом”. В электронном микроскопе обычно видны спиралевидные структуры бактерии. Но она может иметь и кокковую форму.

Гистохимически Нр выявляют и другими красителями, например, акридиновым оранжевым или путем серебрения по Вартина— Стари. Можно использовать бактериоскопический (цитологический) метод с окраской мазков-отпечатков и бактериологический — путем посева на специальные среды. Для выявления уреазы, которая свидетельствует о наличии Нр, имеется уреазный тест: в диагностические среды, содержащие меченную С13 или С14 мочевину и индикатор, помещают гастробиоптат — при накоплении в среде аммония меняется рН среды с изменением цвета индикатора. Выявление Нр в гастробиоптатах можно проводить иммуногистохимически с использованием моноклональных антител против Нр.

Особое значение в выявлении микроорганизма придают молекулярной диагностике, а именно полимеразной цепной реакции (ПЦР), при помощи которой можно идентифицировать фрагмент ДНК хеликобактера, проводить типирование бактерий по уже известным генам сagA и vacA и недавно открытым новым генам iceA, babА.

Патогенез. При хроническом гастрите в отдельных случаях на первом плане отчетливо проявляются процессы аутоиммунизации, так как в крови больных удается выявить аутоантитела к париетальным клеткам. Именно на основании обнаружения антител гастрит, который всегда существует у этих больных, был выделен, согласно патогенезу, как аутоиммунный гастрит, или гастрит типа А.

Аутоиммунный гастрит типа А — крайне редкое заболевание, в популяции его находят меньше, чем у 1%, а в структуре хронических гастритов — около 20%. Он встречается в основном

в двух возрастных группах — у пожилых и у детей. У больных аутоиммунным гастритом постоянно в крови и в желудочном соке обнаруживается два типа аутоантител — антитела к липопротеиду микроворсинок секреторных канальцев париетальной клетки и антитела к внутреннему фактору, блокирующие его связывание с витамином В12. Антитела к париетальным клеткам направлены против Н+, К+—зависимой АТФазы, катализирующей образование соляной кислоты.

Разрушение желез и атрофия слизистой оболочки приводят к прекращению выработки соляной кислоты (гипо- или ахлоргидрия). При этом также прекращается продукция внутреннего фактора.

Снижение продукции внутреннего фактора, который вырабатывается париетальными клетками, служит причиной нарушенного всасывания витамина В12 и развития пернициозной анемии.

Таким образом, гастрит типа А является генетическим заболеванием и наследуется по аутосомно-доминантному типу. Он нередко сочетается с такими аутоиммунными заболеваниями, как тиреоидит Хашимото, диабет I типа, болезнь Аддисона. Учитывая локализацию париетальных клеток, аутоиммунный гастрит всегда развивается в теле желудка — это фундальный гастрит. Его еще называют диффузным атрофическим гастритом тела желудка, тогда как антральный

отдел остается непораженным. Снижение секреции НС1 нарушает взаимоотношение отрицательной обратной связи париетальных клеток и G-клеток, развивается гиперплазия последних, что ведет к развитию гастринемии.

Большинство случаев хронического гастрита не связано с аутоиммунными процессами. Важнейшей причиной развития такого гастрита является инфекция, вызванная Helicobacter pylori. Этот неиммунный антральный гастрит носит название бактериального, или гастрита типа В.

Гастрт типа В. Участие Нр в патогенезе хронического гастрита происходит на всех стадиях взаимодействия ”патоген-хозяин” т.е. на всех стадиях развития инфекции: от первичного инфицирования и инициальной колонизации слизистой оболочки желудка до развития активного хронического воспаления. Поскольку Нр обладает выраженной генетической неоднородностью, определяющую роль играет штамм возбудителя и наличие вакуолизирующего токсина.

Механизм действия vacA расшифрован. Его мишенью является АТФаза v-типа, присутствующая в поздних эндосомах, которые после контакта с цитотоксином становятся недоступными для аппарата Гольджи и сливаются друг с другом. АТФаза — протонный насос после стимуляции цитотоксином создает кислую среду внутри вакуолей, в которые извне поступают различные вещества (например, аммиак), которые, протонируясь, теряют свойство выходить через

мембраны и накапливаются внутри вакуолей. После протонирования они осмотически притягивают воду, и вакуоли, увеличиваясь в размерах и количестве, ”разбухают”, сливаются друг с другом, разрывают клеточную мембрану, и клетка погибает. Вакуолизирующий цитотоксин помимо повреждения клетки тормозит клеточную пролиферацию и стимулирует системы вторичных мессенджеров с высвобождением пепсиногена. Не последнюю роль в повреждении слизистой

оболочки играют цитокины клеток воспалительного инфильтрата.

Адгезия Нр, как и в случае любой бактериальной инфекции, немедленно вызывает сигнальную трансдукцию и реорганизацию цитоскелета эпителиоцитов, которые отвечают на это продукцией

цитокинов — ИЛ-8 и некоторых других хемокинов. Эти цитокины приводят лейкоциты к миграции их из кровеносного русла — развивается активная стадия воспаления. Активированные макрофаги

секретируют ИФНã и ФНОá, что приводит к ”возбуждению” рецепторов лимфоидных, эпителиальных и эндотелиальных клеток, что, в свою очередь, привлекает в слизистую оболочку новые клетки, участвующие в иммунных и воспалительных реакциях. Метаболиты активного кислорода нейтрофилов оказывают дополнительное повреждающее действие на эпителиоциты желудка. При этом сам Нр благодаря каталазе и супероксиддисмутазе остается недоступным

для фагоцитоза, а полиморфноядерные лейкоциты, наоборот, часто гибнут.

Хронический гастрит — это диффузная лимфо-плазмоцитарная инфильтрация. Активным гастрит ”делают” лейкоциты. Бактериальный гастрит, или гастрит типа В, — это, как правило, антральный поверхностный гастрит. Однако со временем процесс поднимается выше, и гастрит становится фундальным. Нр при гастрите В выявляется в 100%. Еще одним неиммунным по патогенезу вариантом является хронический гастрит, который по Сиднейской системе относится к группе особых форм, а по этиологии является химически обусловленным гастритом типа С, или рефлюкс-гастритом.

Рефлюкс - гастрит или гастрит типа С развивается, обычно, при забросе (рефлюксе) дуоденального содержимого в желудок. В двенадцатиперстной кишке, где идет процесс переваривания и всасывания жиров, лецитин под действием поступающих из поджелудочной железы трипсина и фосфолипазы А превращается в лизолецитин. В механизмах развития гастрита типа С ведущим звеном является цитотоксическое действие на слизистую оболочку желудка лизолецитина при рефлюксе желчи. Фундальный отдел при этом обычно интактен или изменения в нем минимальны. При рефлюкс-гастрите Нр выявляется редко, не более 15%. Секреция соляной кислоты обычно не нарушена, и количество гастрина находится

в пределах нормы. В структуре хронических гастритов рефлюкс-гастрит занимает незначительную долю, поскольку его следует искать лишь среди оперированных больных. Полагают, что он возникает у каждого третьего больного, перенесшего резекцию желудка.

Помимо названных выше в современной международной классификации, предложенной ведущими гастроэнтерологами мира (Сидней,1990), пересмотренной и модифицированной ими же

в Хьюстоне (1994г.), выделены редкие формы хронического гастрита — лимфоцитарный, радиационный, гранулематозный, эозинофильный, коллагенозный, ”гипертрофический” и др. Патогенез в каждом конкретном случае свой, причем далеко не всегда ясный. Терминология гастритов не совсем удачна, так как часть названа по морфологическому принципу, часть — по этиологическому.

Наибольший интерес представляет гипертрофическая гастропатия (”гипертрофический гастрит”), которая характеризуется, как показывает название, гипертрофией слизистой оболочки желудка и образованием гигантских складок, напоминающих клубок змей. В основе подобных изменений лежит не воспаление, как ошибочно полагали раньше, а гиперплазия покровно-ямочного и/или железистого эпителия. Выделено 3 вида гипертрофической гастропатии: мукозный, гландулярный и смешанные типы. Гипертрофическая гастропатия проявляется 4 клиническими синдромами: болезнью Менетрие, синдромом Золлингера—Эллисона, гипертрофической гиперсекреторной гастропатией с потерей белка и без

потери последнего.

Итак, хронический гастрит неоднороден по своей структуре, при этом львиная доля (75—85%) приходится на бактериальный гастрит типа В.

Морфогенез хронического гастрита. Постоянное раздражающее действие на слизистую оболочку желудка самых разных экзогенных и эндогенных факторов, пилорического хеликобактера с его уреазой, желчи с ее лизолецитином или аутоантител неизбежно приводит в действие кислотно-пептические факторы агрессии желудочного сока, что сказывается прежде всего на регенерации эпителия и проявляется различными вариантами нарушения этой регенерации.

Темпы регенерации эпителия ускоряются; прежде всего укорачивается вторая фаза — фаза дифференцировки: не достигнув степени зрелости, молодые недифференцированные эпителиоциты подвергаются инволюции. Наибольшим изменениям подвергаются специализированные клетки желез, что хорошо видно на электронограммах. Главные клетки содержат единичные зимогенные гранулы незрелым мукоидом, цитоплазма их загустевает за счет слияния мелких гранул, содержащих секрет, близкий по структуре к секрету слизистых клеток. В париетальных клетках признаками преждевременной инволюции являются редукция крист и просветление матрикса митохондрий, отложение липидов и миелиноподобных структур, обилие крупных вторичных лизосом, при этом тубуловезикулы вообще отсутствуют, видны лишь хорошо развитый аппарат Гольджи и эндоплазматический ретикулум.

Незрелые клетки из ямочно-шеечной области (естественной их локализации) устремляются вверх и вниз. Гистоавторадиографический метод позволяет увидеть незрелые ДНК-синтезирующие клетки на вершине валиков и даже в теле желез. Количество добавочных (слизистых) клеток становится преобладающим. Эти клетки начинают занимать в железах отделы, предназначенные для париетальных и главных клеток. Таким образом, транслокация слизистых клеток завершается уменьшением количества специализированных гландулоцитов, вырабатывающих основные ингридиенты желудочного сока — соляную кислоту и пепсиноген. В то же время покровный эпителий при наличии явных признаков недоразвития гораздо дольше остается

на валиках, не подвергаясь апоптозу в установленные сроки.

Но и сам процесс апоптоза извращается. Что особенно характерно для инфекции Нр: гораздо большее, чем в норме, количество клеток желудка подвергается апоптозу — если в норме около 2—3 % клеток желудка находятся в состоянии апоптоза, то при инфекции H.pylori их количество возрастает до 8%, при этом апоптозные тельца выявляются не только на поверхности валиков, но и по всей длине железы.

При хроническом гастрите наряду с характерным для каждого отдела желудка эпителием нередко появляется эпителий, ему не свойственный, т.е. происходит структурная перестройка эпителия,

или метаплазия. При этом возможны два варианта метаплазии.

Метаплазия, при которой в области фундальных желез, т.е. тела желудка, появляются железы, напоминающие слизистые или пилорические, носит название пилорической метаплазии. Эти железы получили название псевдопилорических желез Штерка.

Второй вид перестройки получил название кишечной метаплазии или энтеролизации. Он характеризуется тем, что слизистая оболочка желудка по внешнему виду напоминает слизистую оболочку кишки с характерными ворсинками вместо валиков, выстланными каемчатыми энтероцитами, бокаловидными клетками и с наличием клеток Панета (полная или тонкокишечная метаплазия).Частично эпителиальные клетки напоминают колоноциты. Бокаловидных клеток много, а клетки Панета отсутствуют (неполная, или толстокишечная метаплазия). Именно этот эпителий может при определенных условиях малигнизироваться: желудочный эпителий, который в норме всасывает лишь алкоголь, в очагах кишечной метаплазии всасывает липиды. При наличии системы всасывания отсутствует система дренирования, и растворимые в липидах канцерогены депонируются в стенке желудка, способствуя в последующем переходу метаплазии и дисплазии эпителия в рак.

Наконец, выражением крайнего извращения регенерации при хроническом гастрите является появление ”клеток-химер” или ”клеток-микстов”, характерной особенностью которых является на-

личие в одной клетке ультраструктурных признаков сразу нескольких высокоспециализированных зрелых клеток. Например, возможны клетки, сочетающие в себе элементы париетальной (внутриклеточные канальцы) и главной (зимогенные гранулы) клеток или главной и покровного эпителия (мукоид).

Таким образом, в морфогенезе хронического гастрита ведущими являются процессы нарушения и извращения регенерации, которые неизбежно заканчиваются атрофией железистого аппарата слизистой оболочки желудка, т.е. хронический гастрит — это дисрегенераторный процесс. Наряду с нарушенной регенерацией видны воспалительные (инфильтрация собственной пластинки лимфоцитами, плазмоцитами), склеротические (разрастание соединительной ткани)

и атрофические изменения (вытеснение полями склероза железистого аппарата желудка).

Классификация хронического гастрита помимо этиологии и патогенеза заболевания должна учитывать следующие критерии: топографию процесса; морфологические типы гастрита с оценкой степени тяжести каждого; активность процесса с оценкой степени выраженности; наличие, характер и степень выраженности кишечной метаплазии; наличие дисплазии/неоплазии эпителия с указанием категории (степени) по последней Международной Венской классификации неоплазий.

По топографии различают три варианта хронического гастрита: антральный, фундальный и пангастрит.

Морфологические типы хронического гастрита. При составлении морфологической классификации хронического гастрита за основу выбран главный критерий — атрофия эпителия желудка. С учетом этого критерия из большого количества морфологических вариантов хронического гастрита в настоящее время оставлено лишь два: поверхностный (неатрофический) и атрофический гастрит.

Хронический поверхностный гастрит. Слизистая оболочка желудка обычной толщины. Покровный эпителий высокий призматический либо кубический, с умеренно выраженными

дистрофическими изменениями и незначительным снижением мукоида в нем. В ряде случаев количество мукоида даже увеличивается. Собственная пластинка слизистой оболочки инфильтрирована лимфоцитами и плазматическими клетками. По интенсивности инфильтрации различают легкий, умеренный и выраженный поверхностный гастрит. Инфильтрат обычно располагается в поверхностных отделах — на уровне валиков, лишь при выраженном гастрите

плотный инфильтрат проникает вглубь слизистой оболочки. Поверхностный гастрит чаще неактивный. Если он становится активным, развивается отек стромы, выраженное полнокровие сосудов, а в инфильтрате появляются полиморфноядерные лейкоциты и развивается лейкопедез (проникновение лейкоцитов в эпителиальные клетки). Выраженность нейтрофильной инфильтрации может быть разной — от умеренной лейкоцитарной инфильтрации собственной пластинки до формирования ”внутриямочных абсцессов” (аналогичных крипт-абсцессам толстой кишки при язвенном колите) и эрозий на поверхности слизистой оболочки. В случаях Нр-ассоциированного поверхностного гастрита в антральном отделе желудка в биоптатах и в мазках-отпечатках при окраске по Гимзе выявляется Нр. Прогноз поверхностного гастрита считается благоприятным. Он сохраняется на протяжении многих лет и даже может подвергнуться обратному развитию.

Антигены Нр вызывают значительную Th1-реакцию, а после лечения в инфильтрате собственной пластинки слизистой оболочки желудка появляются клетки, синтезирующие ИЛ-4, что обусловливает последующее уменьшение воспаления и нормализацию иммунного ответа — переход от преимущественного ответа Th1-типа к смешанному Th1/Th2. Последнее характерно для Нр-ассоциированого гастрита после лечения антибактериальными препаратами и уничтожения инфекции Нр (эрадикация). После эффективной эрадикационной

терапии в слизистой оболочке желудка отмечается восстановление ультраструктуры клеток и исчезновение из инфильтрата полиморфноядерных лейкоцитов. Лимфо-плазмоцитарная инфильтрация слизистой оболочки желудка регрессирует медленнее. Причем скорость

уменьшения инфильтрации собственной пластинки лимфоцитами после эрадикации совпадает со скоростью уменьшения антител в крови, т.е. полная регрессия хеликобактерного гастрита происхо-

дит спустя 2 года после успешного лечения.

Х р о н и ч е с к и й а т р о ф и ч е с к и й г а с т р и т, как показывае название, характеризуется по сравнению с поверхностным гастритом появлением нового качества — атрофии. Слизистая оболочка истончена. Рельеф ее сглажен. Валики укорочены, плоские, но могут быть и в виде микропапиллярных разрастаний. Ямки углублены, штопорообразны. Покровно-ямочный эпителий уплощен. Количество мукоида в нем значительно снижено, иногда он полностью отсутствует. Клинико-морфологически главным является не истончение слизистой оболочки, а уменьшение числа специализированных гландулоцитов, обеспечивающих секреторную функцию желудка,

и замена их на более примитивные мукоциты. Последние иногда (при выраженной атрофии) полностью вытесняют париетальные и главные клетки, достигая дна желез. Железы укорочены, количество их уменьшено. В собственной пластинке — диффузный лимфоплазмоцитарный инфильтрат в случае неактивного гастрита либо нейтрофильная инфильтрация, выраженная в зависимости от активности процесса в той или иной степени. При выраженной атрофии видны

массивные поля склероза и полиморфноклеточный инфильтрат на месте бывших желез. Наряду с типичным покровно-ямочным и железистым эпителием при хроническом атрофическом гастрите нередко появляются очаги полной или неполной кишечной метаплазии, а также дисплазии эпителия как желудочного, так и метаплазированного.

Хронический атрофический гастрит — многолетнее заболевание, при котором регрессии атрофических изменений и сопутствующей кишечной метаплазии не наступает, так как механизмы, препятствующие обратному развитию атрофии, обусловлены изменением фенотипа эпителиоцитов в сторону приобретения фенотипа с меньшей способностью к апоптозу.

Прогноз. Именно указанное выше обстоятельство обусловливает прогноз хронического атрофического гастрита — на фоне тяжелой дисплазии эпителия может развиться рак желудка, поэтому хронический атрофический гастрит относят к предраковым заболеваниям желудка.

Язвенная болезнь. Язвенная болезнь — это хроническое, циклически текущее заболевание, основным морфологическим выражением которого является хроническая рецидивирующая язва желудка или двенадцатиперстной кишки. Помимо язвы, как проявления язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, существуют так называемые симптоматические язвы, т.е. изъязвления желудка и двенадцатиперстной кишки, которые встречаются при других заболеваниях. Таковы язвы при эндокринных заболеваниях (синдром Золлингера—Эллисона, паратиреоз), при острых и хронических нарушениях кровообращения

(дисциркуляторно-гипоксические язвы), при экзо- и эндогенных интоксикациях (токсические язвы), аллергии (аллергические язвы), хронических инфекциях (туберкулезные, сифилитические язвы),

после операций на желудке и кишечнике (послеоперационные пептические язвы), в результате медикаментозного лечения (стероидные язвы), а также у больных при некоторых критических ситуациях (”стрессовые” язвы) или с отдельными заболеваниями внутренних органов (гепатогенные язвы при циррозах печени).

Язвенная болезнь — чисто человеческое страдание, в ее развитии основную роль играют стрессовые ситуации, приводящие к росту заболеваемости язвенной болезнью во всех странах мира.

Факторы риска. Язвенная болезнь — это широко распространенное заболевание, которое встречается в основном у лиц молодого и среднего возраста (чаще у мужчин) нередко как семейное заболевание с генетически наследуемой большой массой париетальных клеток. При этом чаще всего у больных оказывается 1-я группа крови, отсутствует антиген АВО, выражен дефицит альфа-1-антитрипсина, отсутствуют антигены гистосовместимости, отвечающие за выработку гликопротеинов желудочной слизи (”статус несекреторов”). При язвенной болезни очень часто встречается хронический хеликобактерный гастрит (ХХГ) — практически невозможно обнаружить язву в отсутствие ХХГ. Предполагается, что ХХГ предшествует возникновению язвы и без сомнения является фактором риска развития язвенной болезни. Контролируемыми исследованиями показано, что риск возникновения язвенной болезни у пациентов

с хроническим гастритом в 10 раз больше, чем у лиц, не имеющих его. Риск развития язвенной болезни варьирует в зависимости от степени и распространенности воспаления и атрофии слизистой оболочки желудка. Гастрит в зависимости от его топографии и выраженности может как увеличивать, так и уменьшать риск возникновения язвенной болезни: наибольшая вероятность развития язвенной болезни имеется у пациентов, страдающих хроническим антраль-

ным гастритом в сочетании с бульбитом при отсутствии атрофии в теле желудка, в то время как хронический фундальный гастрит с атрофией снижает риск возникновения язвенной болезни.

Этиология. Со времен начала изучения проблемы язвенной болезни существовало множество теорий ее этиологии. Впервые она была описана Ж.Крювелье, который придерживался воспалительной теории болезни. К числу старых теорий следует отнести сосудистую (ее предлагал Вирхов), пептическую (Ригель), механическую, предложенную Ашоффом, связывающим возникновение язвы прежде всего с механическим повреждением слизистой оболочки желудка на пищевой дорожке (Speise strasse), инфекционyю (Леберт). Бергман

выдвинул наследственно-конституциональную теорию. Долгое время господствующей и по сути единственной (во всяком случае, в отечественной медицине) являлась кортико-висцеральная теория Быкова—Курцина. Согласно этой теории, основное значение в развитии язвенной болезни придается стрессовым ситуациям, психоэмоциональному перенапряжению, которые ведут к дезинтеграции тех функций коры головного мозга. Они регулируют секрецию и моторику гастродуоденальной системы; и те же процессы дезинтеграции могут развиваться в коре головного мозга при поступлении импульсов из внутренних органов при возникновении в них патологических процессов. Все вышеперечисленные теории имеют в настоящее время лишь исторический интерес. Тем не менее появились новые теории — теория нарушения слизеобразования, теория дуоденогастрального рефлюкса желчи, очень интересная и логически обоснованная иммунологическая теория, а также теория нейро-эндокринных сдвигов. Нарушение слизистого барьера при язвенной болезни послужило тправной точкой для создания теории обратной диффузии водородных ионов. Слизистый барьер, как известно, состоит из трех звеньев

(линий защиты): собственно слизи, а точнее муцина с его сиаловыми кислотами, исключительно устойчивыми к протеолитическому действию пепсина и трипсина, эпителия с его мембранами и субэпителиальных структур. Сохранный слизистый барьер, который поддерживает определенный градиент рН между слизистой оболочкой и просветом желудка, способен связывать соляную кислоту, адсорбировать пепсин и ингибировать пептическое переваривание. При повреждении любого звена этого барьера значительно увеличивается обратная диффузия водородных ионов в слизистую оболочку. При этом нарушается кровоток, повышается сосудистая проницаемость, происходит активация калликреин-кининовой системы, высвобождаются продукты перекисного окисления липидов, повреждаются лизосомальные структуры клеток, т.е. начинаются трофические расстройства.

Таким образом, хотя все вышеперечисленные теории кажутся достаточно обоснованными и каждая содержит рациональное зерно, ни одна из них не может полностью объяснить причины возникновения болезни. Однако каждая из них в той или иной степени является составной частью общей схемы патогенеза язвенной болезни. Открытие 20 лет тому назад пилорического хеликобактера заставило пересмотреть взгляды на теорию язвенной болезни. Выявление этого микроорганизма при язвенной болезни неизбежно вызвало попытки связать возникновение болезни именно с Нр. Оказалось, что при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки Нр обнаруживают у всех больных, т.е. в 100%, а при язвенной болезни желудка —в 75—85%. Мало того, при язвенной болезни, независимо от локализации пептической язвы, всегда имеет место хронический гастрит. Установление доказанной этиологической роли бактерии для этого заболевания заставило на качественно новом уровне вернуться к ”гастритической” концепции возникновения язвенной болезни. Воспалительные и дисрегенераторные изменения слизистой оболочки, составляющие сущность хронического гастрита, снижают ее резистентность к воздействию факторов пептической агрессии и способствуют образованию язвы. Установлено, что наличие антрального гастрита десятикратно увеличивает риск развития язвенной болезни. При выраженном атрофическом гастрите риск язвообразования увеличивается в 20—30 раз. Геном Нр содержит 1600 генов, 10% которых жизненно необходимы бактерии. При этом продукты генов, кодирующих cag A, vac A, ice A, bab A и уреазу, активно связаны с воспалительными изменениями. Установлено, что штаммы I типа, обладающие наибольшей цитолитической активностью, чаще всего обнаруживаются при язвенной болезни. Наличие островка патогенности в геноме бактерии,

маркером которого является Сag, связано с более выраженным воспалением. Любой фактор, усиливающий воспаление, увеличивает риск возникновения язвенной болезни.

Важнейшим достижением изучения роли Нр в патогенезе язвенной болезни следует признать обнаружение влияния бактерии на желудочную секрецию. Кроме прямого влияния на регуляцию секреции Нр оказывает и опосредованное влияние через вызванный бактерией хронический гастрит. Образующийся под влиянием уреазы аммиак способствует увеличению рН слизистого слоя эпителия желудка, вмешиваясь, таким образом, в физиологический механизм отрицательной обратной связи между секрецией гастрина и соляной кислоты. Развитие язвенной болезни двенадцатиперстной кишки связано с несколькими чрезвычайно важными факторами: во-первых,

это гиперсекреция соляной кислоты, в том числе наследственно обусловленная, приводящая к желудочной метаплазии слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки; во-вторых, это миграция

инфекции Нр с током слизи из желудка в двенадцатиперстную кишку с последующим заселением.

В 90-х гг. многие исследователи из разных стран показали, что гипергастринемия у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки взаимосвязана с действием микроорганизма, поскольку после ликвидации Нр содержание гастрина в крови у пациентов и максимальная кислотная продукция достоверно снижаются. Нр влияет на секрецию и синтез гастрина, воздействуя на D-клетки. У больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки отмечается дефицит D-клеток, т.е. бактерии влияют не только на G-клетки, но и на соматостатиновое звено регуляции, что выражается изменениями характерной для больных язвенной болезнью концентрации гастрина и соматостатина в крови и количества эндокринных клеток в антральном отделе.

Вырабатываемая микроорганизмом уреаза, обладает сильными иммуногенными свойствами, способствует образованию цитокинов, свободных радикалов и цитотоксических продуктов (в первую очередь — вакуолизирующего цитотоксина vac-A). Образование свободных радикалов связывают с секрецией Нр хемотаксического пептида и воспалительной реакцией в слизистой оболочке желудка в ответ на внедрение микроорганизма. Превращаясь в активные метаболиты

кислорода, свободные радикалы оказывают непосредственное токсическое действие на эпителиоциты. Наряду с этим уреаза способствует гидролизу мочевины в диоксид углерода и ион аммония. Образовавшийся аммиак соединяется с гидрохлорной кислотой, генерируемой нейтрофилами, и образуется ряд цитотоксических продуктов, в том числе гидроксиамин (NH4OH) и монохлорамин (NH2Cl).

Кроме того, действие липополисахарида и фосфолипазы А и С, выделяемых Нр, является непосредственным повреждающим фактором для эпителиоцитов, снижает вязкость муцина и гидрофобные свойства слизистой оболочки, что способствует образованию микродефектов слизистой оболочки.

И все же, если инфекцией Нр можно объяснить возникновение язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (в настоящее время всеми ведущими гастроэнтерологами мира однозначно принята хеликобактерная природа язвенной болезни двенадцатиперстной

кишки) и в какой-то степени — пилороантральных язв желудка,то причина пептической язвы в теле желудка до конца не установлена. Обследование семей с генетической предрасположенностью к язвенной болезни показало, что наличие одного и того же вирулентного штамма бактерии недостаточно для заболевания — язвенная болезнь желудка развилась далеко не у всех родственников.

Локализация. Язвенная болезнь желудка характеризуется наличием хронической рецидивирующей (пептической) язвы:

1) в теле желудка (медиогастральная язва);

2) в пилороантральной области.

Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки характеризуется локализацией язвы в луковице двенадцатиперстной кишки на передней или задней ее стенках. Обычно имеет место 1 язва, гораздо реже — 2 и крайне редко — 3 язвы.

Патогенез язвенной болезни при различной локализации язв различен. Оказалось, что патогенез для язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и язвенной болезни желудка с пилороантральной локализацией язвы сходен и кардинально отличается от патогенеза язвенной болезни желудка с медиогастральной локализацией язвы. На этом основании при изучении патогенеза принято говорить о пилородуоденальных язвах и язвах тела желудка.

На развитие язвенной болезни оказывают влияние многочисленные патогенетические факторы, которые условно делят на общие и местные. Общие факторы — это те или иные нарушения нервной и гормональной регуляции деятельности гастродуоденальной системы, к местным факторам патогенеза относят различные нарушения соотношений между факторами агрессии желудочного сока и факторами защиты слизистой оболочки желудка. Влияние неврогенных факторов на развитие язвенной болезни заключается в том, что нарушается координирующая роль коры головного мозга в отношении подкорковых структур (промежуточного мозга, гипоталамуса). Для пилородуоденальных язв характерно,что под влиянием стресса или в условиях висцеральной патологии происходит возбуждение центров гипоталамо-гипофизарной области, центра блуждающего нерва и его тонуса. Поэтому для лечения пилородуоденальных язв используется метод ваготомии. Гипертонус блуждающего нерва приводит к повышению активности кислотно-пептического фактора и нарушению моторики желудка и двенадцатиперстной кишки. Для язвы тела желудка ситуация прямо противоположная: имеет место подавление корой головного мозга функций гипоталамо-гипофизарной области, что неизбежно ведет к снижению тонуса блуждающего нерва, а в последующем — к снижению активности желудочной секреции, либо последняя не изменяется.

К гормональным факторам, влияющим на развитие язвенной болезни, относят различные расстройства в гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системе. При этом оказалось, что для пилородуоденальных язв характерна повышенная продукция АКТГ и глюкокортикоидов, что также способствует гипертонусу блуждающего нерва; при медиогастральных язвах количество этих гормонов, наоборот, уменьшено.

Механизмы

К местным патогенетическим факторам, влияющим на развитие язвенной болезни, относят, с одной стороны - факторы агрессии желудочного сока, т.е. соляную кислоту и пепсиноген, с другой - факторы защиты слизистой оболочки желудка, т.е. слизистый барьер. Нормальные сбалансированные взаимоотношения этих двух групп нарушаются в сочетании с изменением местной гормональной регуляции, моторикой желудка и/или двенадцатиперстной кишки, состоянием кровотока.

Пилородуоденальные язвы характеризуются значительным преобладанием кислотно-пептического фактора агрессии над факторами защиты слизистой оболочки. Гиперсекреция соляной кислоты — это основной патофизиологический механизм язв двенадцатиперстной кишки и пилорического отдела желудка. Увеличение количества НСl (как минимум вдвое) обусловлено прежде всего повышенным содержанием гастрина в связи с гиперплазией G-клеток и гистамина, являющихся, как известно, мессенджерами для париетальных клеток.

Именно стимуляторы желудочной секреции используют для воспроизведения язв в эксперименте. Немаловажную роль при этом играют двигательные расстройства: при язве двенадцатиперстной кишки обычно имеет место ускоренная эвакуация желудочного содержимого в связи с повышенной моторикой желудка либо с беспорядочным аритмичным функционированием привратника. При этом укорачивается время связывания НС1 буферными компонентами пищи, и активный желудочный сок поступает в кишку. Но возможен и вариант двигательных нарушений со стороны самой двенадцатиперстной кишки. При этом эвакуация желудочного содержимого нормальна,

но замедляется прохождение кислого содержимого по кишке (дуоденостаз), что приводит к длительному контакту слизистой оболочки кишки с кислым содержимым желудка. В обоих случаях нарушенной моторики происходит кислотно-пептическое повреждение слизистой оболочки.

При язве тела желудка имеет место нормальная или даже слегка пониженная активность кислотно-пептического фактора, а на первый план выходит ослабление факторов защиты слизистой оболочки, когда слизистый барьер желудка повреждается в связи обратной диффузией водородных ионов. Это особенно часто встречается при нарушении кровотока, который в нормальных условиях оказывает протективное действие на слизистую оболочку. Моторно-эвакуаторная функция желудка при медиогастральных язвах повышена (долгое время предполагалось обратное; пониженная моторика отмечена только при рубцовом стенозе привратника), поэтому в настоящее время принято считать, что моторная функция желудка не занимает существенного места в развитии язв тела желудка.

Морфологические изменения в желудке и двенадцатиперстной кишке, которые обычно являются фоном для развития язвенной болезни, представлены хроническим гастритом и хроническим дуоденитом.

Широко дискутируемый последние 12 лет вопрос о роли пилорического хеликобактера в развитии язвенной болезни в настоящее время сводится к традиционной схеме Shay, представляемой в виде весов, на одной чаше которых факторы агрессии желудочного сока, а на другой — защиты слизистой оболочки. Нр усиливает первые и ослабляет вторые. Ослабление факторов защиты происходит при прямом контакте Нр с мембранами эпителиоцитов желудка или двенадцатиперстной кишки (последнее только в очагах желудочной метаплазии, т.е. там, где эпителий кишки перестроен по типу желудочного). Под действием ионов аммония (уреаза Нр разлагает мочевину с образованием ионов аммония и углекислого газа), цитотоксинов, бактериальных ферментов повреждаются микроворсинки эпителиоцитов, разрушается их цитоскелет, межклеточные связи и, наконец, изменяется вязкость слизи. На слизь действуют ферменты Нр, которые первоначально способствуют липолизу и протеолизу, а затем деградации

гликопротеинов и липидов. Феномен повреждения слизистого барьера Гудвин назвал образно ”протекающей крышей” (”leaking roof”).

Когда защитный слой слизи истончается или разрушается, возникает обратная диффузия ионов водорода и покровный эпителий, первоначально поврежденный прямым действием микроорганизма, повреждается еще больше водородными ионами и пепсином, развивается эрозия, а затем и язва.

Существует и другой механизм воздействия хеликобактера на кислотно-пептический фактор агрессии: ”адгезия” Нр к эпителиальным клеткам вызывает в них экспрессию гена, кодирующего синтез ИЛ-8, который секретируется ими в слизистую оболочку и активизирует иммуноциты, что приводит к секреции различных цитокинов, включая ИЛ-2, ФНОá, ИФНã. Это, в свою очередь, может приводить к усилению экспрессии гена гастрина и гипергастринемии с последующим усилением кислотной продукции. Соматостатиновый механизм торможения в этой ситуации не включается из-за щелочного окружения — аммиака, образующегося с помощью Нр.

Патологическая анатомия. Морфологическим субстратом язвенной болезни является хроническая рецидивирующая язва. В ходе формирования она проходит стадии эрозии и острой язвы, на этом основании принято считать эрозию, острую и хроническую язвы стадиями морфогенеза язвенной болезни.

Эрозии — это поверхностные дефекты слизистой оболочки, обычно не проникающие за ее мышечную пластинку. Как правило, внешне они небольшие, образуются в результате некроза участка слизистой оболочки, имбибиции некротических масс кровью, а затем отторжения некротических масс с образованием многочисленных конической формы дефектов с черными краями и дном. Микроскопически в дне такой эрозии находят солянокислый гематин и лейкоцитарный инфильтрат. Большинство эрозий эпителизируется, но при язвенной болезни это происходит не всегда. Процесс деструкции стенки желудка продолжается, некрозу подвергается не только слизистая оболочка, но и более глубокие слои стенки желудка, формируется острая язва. Острые пептические язвы обычно имеют неправильную округло-овальную форму и мягкие на ощупь неровные края. По мере очищения от некротических масс обнажается дно, образованное

пучками мышечных волокон стенки желудка, окрашенное солянокислым гематином в буровато-черный цвет. По мере очищения язва приобретает воронкообразную форму с основанием воронки, обращенным к слизистой оболочке, а верхушкой — к серозному покрову. Локализация острых язв типична — обычно они располагаются на малой кривизне в пилорическом и антральном отделах, т.е. по ”пищевой дорожке”, в местах наибольшего травмирования стенки желудка.

Хроническая язва желудка обычно единичная (изредка бывает по две и еще реже — три язвы). Язва имеет овальную или округлую форму (ulcus rotundum) и разные размеры — от нескольких миллиметров до 5—6 сантиметров. Она проникает в стенку на различную глубину, доходя иногда до серозной оболочки. Дно язвы может быть гладким и шероховатым, края приподняты, плотные, омозолелые (каллезная язва). При этом кардиальный край язвы подрыт, а край, обращенный к привратнику, пологий, иногда имеет вид террасы. Подобная конфигурация обусловлена постоянным смещением краев при перистальтике желудка.

Микроскопическая картина хронической язвы желудка зависит от стадии течения заболевания. В период ремиссии в дне язвы видна рубцовая ткань, которая вытесняет мышечную оболочку стенки желудка на ту или иную глубину. Среди рубцовой ткани видны одиночные

сосуды со склерозированными стенками и суженным (иногда облитерированным) просветом, иногда встречаются разрастания нервных волокон, напоминающие ампутационные невромы. С поверхности рубцовая ткань в период ремиссии чаще всего покрыта слизистой оболочкой, последняя обычно отсутствует при крупных язвах.

В краях язвы обычно развивается хронический париульцерозный гастрит с явлениями гиперплазии эпителия.

В период обострения картина дна язвы кардинально меняется, т.к. в области дна и краев появляется широкая зона фибриноидного некроза, которая прикрыта сверху фибринозно-гнойным экссудатом, а снизу зону некроза обрамляет грануляционная ткань с большим числом полнокровных тонкостенных сосудов и клеток, среди которых много полиморфноядерных лейкоцитов. Глубже всех в дне язвы располагается зона грубоволокнистой рубцовой ткани. Об обострении язвы свидетельствуют не только экссудативно-некротические изменения дна язвы, но также фибриноидные изменения стенок сосудов, нередко с тромбами в их просвете, а также мукоидное и фибриноидное набухание рубцовой ткани в дне язвы. В связи с появлением в дне язвы свежих очагов некроза размеры язвы в период обострения увеличиваются и вглубь и в ширину, вызывая опасность возникновения тяжелых деструктивных осложнений.

Заживление язвы начинается с постепенного очищения дна язвы от некротических масс и рассасывания экссудата. Зону некроза прорастает грануляционная ткань, которая постепенно созревает в грубоволокнистую рубцовую ткань. Одновременно происходит регенерация эпителия, который с краев язвы начинает пролиферировать и ”наплывать” на дно язвы. Процесс регенерации эпителия и соединительной ткани должен происходить синхронно. Эпителий стимулирует рост и созревание соединительной ткани, вырабатывая коллагеназу, которая участвует в перестройке рубца. Если эпителизация дна язвы задерживается, то развивается преждевременный склероз грануляционной ткани, что, в свою очередь, еще больше замедляет эпителизацию (порочный круг). Эпителий, первоначально в один ряд закрывший дно язвы, регенерирует дальше, и со временем в дне язвы формируется полноценная слизистая оболочка. Первоначально под этой новообразованной слизистой оболочкой видна грануляционная ткань с ее многочисленными кровеносными сосудами, что эндоскопически получило название ”красного рубца”. По мере созревания грануляционной ткани эндоскопическая картина меняется, образуется ”белый рубец”.

Морфогенез и патологическая анатомия хронической язвы двенадцатиперстной кишки принципиально не отличаются от таковых при хронической язве желудка, за исключением сроков заживления.Хроническая язва желудка заживает за 8 нед, язва двенадцатиперстной кишки — за 6. Подслизистая основа и мышечная оболочка в области дна язвы не восстанавливаются, а замещаются рубцом. Таким образом, термин ”рубец после язвы”, широко распространенный

в клинике, имеет отношение к подслизистой основе и к мышечной оболочке стенки желудка, а слизистая оболочка регенерирует без формирования рубца. Однако, коль скоро полной регенерации в дне язвы желудка нет и не может быть, заболевание протекает волнообразно, с обострениями и ремиссиями.

Прогрессирование язвенного процесса проявляется очередным расширением и углублением язвенного дефекта. При этом различают два варианта расширения (увеличения размеров) язвы: 1) центрифугальный — за счет разрушения краев язвы; 2) центрипетальный — за счет образования эрозий и острых язв вблизи хронической язвы с последующим их слиянием. Глубина язвы увеличивается за счет некроза в области дна.

Осложнения пептической язвы. При язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки возможны осложнения: деструктивного характера (перфорация язвы, кровотечение, пенетрация); воспалительные (гастрит, перигастрит, дуоденит, перидуоденит); рубцовые (стеноз входного и выходного отверстий желудка, стеноз и деформация луковицы двенадцатиперстной кишки, деформация желудка).

Из этих групп в настоящее время наиболее частыми являются кровотечение и перфорация. Кровотечение наблюдают у 16—37% больных с незажившими язвами. При дуоденальных язвах кровотечение возникает вдвое чаще. Летальность при кровоточащих дуоденальных язвах составляет 1—7%, при язвах желудка — 1—16%. Особенно высока смертность от кровотечений у лиц пожилого возраста. У больных моложе 60 лет она составляет 4%, старше 70 лет — 20%. Кровотечение возникает за счет аррозии сосудов дна язв, стенки которых за много лет течения язвенной болезни склерозированы и гиалинизированы. В период обострения заболевания, когда в них развивается фибриноидный некроз, они длительное время не спадаются, что приводит к фатальному кровотечению. Определенную роль играют калибр сосуда и степень выраженности периваскулярного фиброза. Второе место среди осложнений занимает перфорация стенки

с развитием перитонита. Это осложнение нечастое — всего в 5%, но оно занимает первое место среди причин смерти больных язвенной болезнью — 2/3. Чаще всего перфорируют пилородуоденальные язвы — в 6 раз чаще, чем язвы тела желудка. Ежегодно перфорация

язв составляет 7—10 / 100 тыс. населения.

Опухоли желудка. Опухоли желудка, согласно классификации ВОЗ (2000 г.), делятся на эпителиальные и неэпителиальные.

К эпителиальным опухолям относят:

1) интраэпителиальную неоплазию —аденому;

2) карциному (рак).

Все остальные (неэпителиальные) опухоли в желудке встречаются крайне редко.

Эпителиальные опухоли. Аденома желудка. В классификации опухолей ВОЗ и в Венской классификации желудочно-кишечной эпителиальной неоплазии (дисплазии) интраэпителиальная

неоплазия и аденома желудка стоят рядом и не просто рядом, а приравнены друг к другу. Это означает, что аденома — это интраэпителиальная неоплазия. Нет аденомы без дисплазии эпителия. Однако дисплазия (она же — интраэпителиальная неоплазия) в аденоме может

быть выражена в разной степени — от низкой до высокой, а далее малигнизация — сначала неинвазивная (cancer in situ), а затем инвазивная карцинома. Аденома обычно имеет вид одиночного полипа на тонкой, реже на широкой ножке. На первых этапах роста она располагается в толще слизистой оболочки по типу ”плоской аденомы” и в этих случаях не диагностируется даже эндоскопически. Из всех полипов в желудке на долю аденомы (аденоматозного полипа) приходится 5—10%. Опухоль располагается преимущественно в антральном отделе. Частота ее возникновения с возрастом увеличивается (особенно после 70 лет), у мужчин встречается в 2 раза чаще женщин. На момент первого морфологического исследования примерно у 40% больных в аденомах обнаруживают фокусы малигнизации.

Рак желудка. Рак желудка долгие годы являлся самой распространенной злокачественной опухолью. За последние десятилетия во всем мире выявилась отчетливая тенденция к снижению заболеваемости и смертности от рака желудка. В нашей стране у мужчин рак желудка среди других злокачественных опухолей занимает третье место (после рака легкого и толстой кишки), а у женщин — пятое.

В США и ряде стран Западной Европы рак желудка входит только во вторую десятку опухолевых заболеваний. Однако есть государства, где он по-прежнему занимает первое место (Япония, Чили).

Этиология. Факторы, играющие ведущую роль в развитии рака желудка — диета, билиарный рефлюкс и инфекция Helicobacter pylori.

Питание. Результаты эпидемиологических обследований показывают, что особенности питания являются этиологическим фактором рака желудка в различных популяциях, особенно в отношении

к раку кишечного типа. Достаточное употребление свежих фруктов и овощей уменьшает риск развития рака желудка (антиоксидантный эффект аскорбиновой кислоты, каротиноидов, фолатов и токоферолов). Доказано, что употребление избытка соли повышает риск развития рака желудка и предраковых изменений. Другие продукты питания, повышающие риск развития рака желудка в некоторых популяциях, — это копчености, мясные и рыбные консервы, маринованные овощи, красный перец.

Билиарный рефлюкс. Риск развития рака желудка увеличивается через 5—10 лет после операций на желудке, особенно после операций по Бильрот II, способствующих развитию рефлюкса.

Инфекция Helicobacter pylori (схема 26.1). Наиболее важным результатом изучения всех этиологических факторов развития рака желудка — это установление роли Нр. Было проведено несколько независимых когортных исследований пациентов, у которых за 10 и более лет до диагностики рака желудка были выявлены антитела к Нр, что подтверждает этиологическую роль Нр. Микроскопически доказано, что Нр вызывает фенотипические изменения, приводящие к развитию рака — атрофию слизистой оболочки, кишечную метаплазию и дисплазию эпителия как у человека, так и в эксперименте. Большинству случаев рака желудка предшествует длительный

(десятилетия) предраковый процесс. Он включает в себя следующую цепь событий: хронический гастрит — мультифокальная атрофия — кишечная метаплазия — интраэпителиальная неоплазия.

Гастрит и атрофия слизистой оболочки приводят к нарушению продукции соляной кислоты, ведущие к увеличению значений рН внутри желудка. При этом изменяется желудочная микрофлора, и анаэробная флора колонизирует слизистую оболочку. Эти бактерии продуцируют редуктазы — ферменты, под воздействием которых происходит превращение нитратов пищи в нитриты. Нитриты являются активными молекулами, которые могут реагировать с аминами, амидами и мочевиной с образованием канцерогенов, содержащих N-нитрозоостаток. Нр выступает как патогенная бактерия, ответственная за несколько этапов канцерогенного каскада. Нр — наиболее распространенная причина хронического гастрита.

Он приводит к уменьшению секреции соляной кислоты и пепсина и нарушает антиоксидантную функцию, уменьшая концентрацию аскорбиновой кислоты в желудке. Этот микроорганизм почти всегда находится в слое слизи, покрывающей желудочный эпителий, но не в фокусах кишечной метаплазии, где как раз и развивается рак желудка. Таким образом, канцерогенное действие Нр осуществляется на расстоянии посредством действия растворимых продуктов ее жизнедеятельности и вследствие воспалительного ответа на инфекцию.

Геном Helicobacter pylori. Популяция Нр генетически неоднородна и возможно не все штаммы одинаково канцерогенны. Штаммы, у которых имеется группа генов саg, вызывают более выраженное воспаление, чем штаммы, не имеющие таких генов. Это связано с продукцией ИЛ-8 эпителиальными клетками. Доказана связь развития рака желудка именно с саg-позитивными штаммами Нр. Расшифровка последовательностей ДНК у 2-х штаммов Нр показала, что в геноме есть и другие исходные группы генов, которые сейчас изучаются. Нр может также продуцировать вакуолизирующий цитотоксин (Vас-А), повреждающий эпителий и являющийся канцерогеном. Этиологическая роль Нр в развитии рака желудка подтверждена в опытах на животных, которых заражали саg и vaс-позитивными штаммами Нр — развивались кишечная метаплазия и рак желудка.

Повышенная клеточная пролиферация — неотъемлемое звено канцерогенеза, которое потенциирует действие канцерогенов в отношении ДНК. Чем более интенсивно происходит репликация, тем выше вероятность того, что ошибки репликации закрепятся и продолжатся в последующих поколениях клеток. Спонтанные мутации ведут к последующей неопластической трансформации. При раке желудка выявлены некоторые мутации по типу делеций, приводящие к выпадению тумор-супрессорных генов (в регионах 3р, 4, 5q, 6q, 9p,17p, 18q,20q), амплификация генов (в регионах TGF, â-рецепторов, BAX, IGFR II, hMSH3, hMSH6, E2F4), амплификация и избыточная мутация с-met гена, кодирующего рецепторы ти

Дата добавления: 2016-03-26 | Просмотры: 398 | Нарушение авторских прав