АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Н Е Й Р О Л Е П Т И К И

(антипсихотичні засоби) – лікарські засоби, які використовуються для лікування психозів, головним чином шизофренії, а також інших ендогенних (органічних) та екзогенних (психогенних) психічних розладів, що проявляються важкими психоемоційними порушеннями з явищами маячення, галюцинацій, збудження.

У зв’язку з соціальною значимістю шизофренії – захворювання, що вражає, за даними сучасних дослідників, до 1% населення, вивченню нейротрансмітерних порушень при цій групі психічних розладів присвячена значна наукова література. Вважають, що найбільше значення в патогенезі шизофренії має генетично детермінована гіперактивність дофамінових систем мезокортикального і мезолімбічного трактів, тіла нейронів яких локалізовані в чорній речовині (substancia nigra) та у вентральній зоні покришки (ventral tegmental area).

Резерпін (алкалоїд рослини Rauwolfia serpentina Benth.) і аміназин (синтетичне похідне фенотиазину) були першими препаратами лікування шизофренії, що суттєво зменшило кількість хворих, які до цього тривало перебували в спеціалізованих психіатричних закладах через низьку ефективність лікування елекрошоком і інсуліновими комами. Ці препарати зародили перспективу успішних пошуків ефективних засобів лікування шизофренії і інших психозів, як і сприяли вивченню етіології їх патогенезу. Зокрема, було встановлено, що генетична схильність є неохідним, але не єдиним фактором розвитку психозів. Сформулювалась дофамінова гіпотеза шизофренії, вивчення якої слід продовжити, бо порушення обміну дофаміну є лише однією із багатьох ланок її сутності. Поява нових антипсихозних препаратів сприяла значному покращанню фармакотерапії цих захворювань

Тепер арсенал антипсихотичних препаратів досить великий. Це, перш за все, похідні фенотіазину, тіоксантену і бутирофенону, а також діфенілбутілпіперидини (пимозид), дигідроіндолони (моліндон), дібензоксазепіни (локсапін), діабензодіазепіни і бензаміди (ремоксиприд). Препарати перших трьох груп, тобто похідні фенотиазину (аміназин, трифтазин, фторфеназин), тіоксантену (хлорпротиксен) і бутирофенону (галоперидол, дроперидол), вважають “типовими” нейролептиками, тому що вони викликають такі порушення функції екстрапірамідної системи, як паркінсонічний синдром і ін. Решта нейролептиків викликають такі негативні реакції дуже рідко. Тому їх називають “атиповими”.

Провідними сторонами фармакодинаміки нейролептиків вважають їх вплив на ЦНС, вегатативну інервацію і ендокринні залози. Серед різноманітних фармакологічних проявів цих засобів найважливіше значення для лікувавальної практики мають антипсихотичні і седативні ефекти. Антипсихотична їх дія проявляється в попередженні і усуненні продуктивної симптоматики психозів, зокрема, марення і галюцинацій, і затримці подальшого розвитку цих захворювань. Седативна дія проявляється усуненням афективних реакцій, неспокою, тривоги, зменшенням рухової активності. Поєднання сонливості, рухового неспокою і вегетативних порушень відрізняє нейролептики від традиційних седативних і снодійних засобів.

Механізм дії цих провідних властивостей нейролептиків вивчений недостатньо. Дофамінова гіпотеза орієнтує лише на вплив цих засобів на дофамінові рецептори і обмін цього нейромедіатора. Але цього недостатньо. Навіть раніше багатогранність фармакодинаміки перших антипсихотичних засобів (резерпіну і аміназину) пов’язували з їх блокадою багатьох типів рецепторів головного мозку, зокрема дофамінових, a-адренорецепторів М-холіно-, Н₁- гістамінових і серотонінових (5-НТ₂) рецепторів.

Пізніше увага дослідників була зосереджена на дофаміні як гальмівному нейромедіаторі головного мозку. Було встановлено, що більшість нейролептиків пригнічує провідні ефекти дофаміну, зокрема, електричну активність центральних синапсів і продукцію цАМФ аденілатциклазою, тому їх слід вважати антагоністами дофаміну.

Тепер вважають, що антипсихотична дія по крайній мірі більшості нейролептиків зумовлена їх властивістю блокувати постсинаптичні дофамінові Д₂-рецептори мезолімбічної і мезофронтальної систем. Блокада нейролептиками дофамінових рецепторів іншої локалізації такого ефекту не викликає. Зокрема, антагонізмом цих засобів по відношенню до дофаміну в нігростріатній системі, яка приймає участь в координації довільних рухів, пояснюється поява паркінсонічного синдрому, як ускладнення при лікуванні психозів нейролептиками, особливо “типовими”. Блокада же дофамінових рецепторів, які локалізуються в гіпоталамусі-гіпофізі, призводить до пониження температури тіла і підвищення виділення пролактину, а трігерної зони блювотного центру - до розвитку протиблювотного ефекту.

Згідно з викладеним, в основі нейрохімічних механізмів терапевтичних ефектів нейролептиків є їх антагоністична дія відносно дофамінових рецепторів субтипу D 2 (за новішими даними, також D 3 і D 4), що локалізовані переважно в лімбічній системі головного мозку.

У розвитку антипсихотичного ефекту, крім блокади вказаних дофамінових рецепторів, мабуть, відповідну роль відіграють властивості нейролептиків порушувати звільнення, дофаміну і норадреналіну з дофамінергічних і норадренергічних структур, як і їх зворотнє захоплення. Дискутується також питання про можливість блокування антипсихотичними засобами центральних серотонінових і М-холінорецепторів.

Седативна дія антипсихотичних засобів реалізуються не через серотонінові рецептори. Тут важливе значення має вплив їх на висхідну ретикулярну формацію стовбура головного мозку, можливо, і на лімбічну систему і гіпоталамус. Цей вплив в значній мірі здійснюється через норадреналін. Показано, що при іонофоретичному нанесенні нейролептичних засобів на нейрони ретикулярної формації стовбура головного мозку чутливість їх до збуджуючої дії норадреналіну різко падає. Очевидно, нейролептики, блокуючи адренорецептори, тим самим пригнічують процес передачі нервових імпульсів на нейрони ретикулярної формації.

Вплив антипсихотичних засобів на репродуктивну систему організму проявляється у вигляді негативних ефектів. У жінок може виникнути синдром аменореї-галактореї, несправжньо позитивні тести на вагітність і підвищення лібідо, а у чоловіків - пониження лібідо і виникнення гінекомастії. Деякі з цих ефектів обумовлені блокадою дофаміном секреції гіпофізом пролактину, інші підвищеною периферичною конверсією андрогенів і естрогенів.

Психічна діяльність людини, що визначається за поведінкою і мовлення, залежить в основному від двох процесів – емоцій і мислення. Для формування підкоркових емоцій важливе значення має активність лімбічної системи (особливо миндалевидного комплексу), заднього гіпоталамуса і таламуса. Вищі емоції (моральні, естетичні відчуття) є діяльністю кори головного мозку.

Мислення, або асоціативна діяльність, визначається функцією кори головного мозку і деякими підкорковими структурами (таламус, гіпокамп). Рівень активності кори головного мозку залежить від впливу ретикулярної формації стовбура головного мозку.

Нейролептичні засоби представляють собою один із основних класів психотропних препаратів, які застосовуються для лікування психічних розладів.

Нейролептиками (антипсихотичними) речовинами називають такі засоби, які викликають стан психомоторної байдужості.

Головна дія нейролептиків – їх антипсихотична властивість, яка проявляється через 7 – 12 днів після початку застосування препаратів, зняттям явищ марення та галюцинації. Зменшується психічне та рухове збудження хворих, послаблюється відчуття емоційної напруги та агресивності.

Класифікація нейролептиків за хімічною будовою:

А. Типові антипсихотичні засоби:

а) аліфатичні похідні (аміназин, пропазин, левомепромазин);

б) піперидинові похідні (тіоридазин - сонапакс);

в) піперазинові похідні (метеразин, трифтазин, етаперазин, фторфеназин).

2.Бутирофенони (галоперидол, дроперидол, трифлуперидол, меторин).

3. Тіоксантени (хлорпротиксен).

Б. Атипові антипсихотичні засоби:

1.Трициклічні нейролептики – похідні дибензодіазепіну (клозапін-азалептин).

2.Похідні сульфонілбензаміду (сульпірид).

3.Похідні індолу (резерпін).

4.Дифенілбутилпіперидину (пімозид, флуспірілен).

За активністю нейролептичної дії щодо аміназину, виділяють:

1. Засоби зі слабшою дією (пропазин, тіоридазин, хлорпротиксен, левомепромазин).

2. Засоби середньої сили дії, приблизно рівні з аміназином (метеразин).

3. Засоби, наділені підвищеною нейролептичною активністю (трифтазин, етаперазин).

4. Сильні нейролептики (галоперидол, трифлуперидол, фторфеназин).

За широтою терапевтичної дії:

1. Нейролептики з широким спектром дії, які застосовують при гострих станах (аміназин, левомепромазин, пропазин, хлорпротиксен).

2. Нейролептики, придатні для тривалої та підтримуючої терапії (аміназин, левомепромазин, фторфеназин, тіоридазин).

3. Нейролептики для проведення спеціальних лікувальних курсів (етаперазин, галоперидол, трифлуперидол).

Локалізація дії дофамінових рецепторів і їх ефекти, зв’язані з блокуючим впливом.

1. Мезолімбічна система – антипсихотичний ефект. Емоційна індиферентність. Депресія.

2. Гіпоталамус – зниження температури тіла. Галакторея (підвищення виділення пролактину).

3. Екстрапірамідна система – симптоми паркінсонізму.

4. Хеморецептори тригерної зони блювотного центру – протиблювотна дія.

Нейролептикам властива каталептична дія (стан при якому організм здатний знаходиться тривалий час у тій позі яку придали йому – незручне положення) та зняття стану агресивності (мал. 1).

Малюнок 1. Вплив аміназину на поведінку тварин.

а) каталепсія у щурів після введення аміназину; б) поза боксера “бій щурів” після подразнення електричним струмом; в) поведінка щурів після введення аміназину і подразнення електричним струмом.

Нейролептики пригнічують дофамінову передачу за рахунок блокування постсинаптичних рецепторів. Схожість структур дофаміну і фенотіазинів пояснюють одним і тим же рецепторним утворенням. Молекулярним посередником, через який забезпечується втручання нейролептиків у метаболізм синаптичної клітини, служить аденілатциклаза.

Dopamine. In: Neurotransmitters and drugs

Механізм антипсихотичної дії нейролептиків пов’язаний з пригніченням функції ретикулярної формації і усунення її активуючої дії на кору головного мозку. Гальмуванням постсинаптичного рецептора частково обумовлене вторинне підсилення функції дофамінових нейронів.

Механізм седативної дії нейролептиків – блокування центральних альфа-адренорецепторів ретикулярної формації та пригнічення Н 1 – гістамінових рецепторів. Заспокійлива дія нейролептиків – пригнічення реакцій на зовнішні стимули, послаблення психомоторного збудження, приглушення відчуття страху, зниження агресивності.

Механізм гіпотермічної дії – збільшення тепловіддачі у зв’язку з посиленням теплопродукції за рахунок зменшення м’язового тонусу і центральної регуляції обміну речовин.

Механізм гіпотензивної дії – блокування центральних альфа-адрено – та дофамінорецепторів, що призводить до судинорозширювальної дії.

Резерпін діє на пресинаптичні структури дофамінових синапсів, спустошує запаси моноамінів в аксональних терміналіях. Блокатор синтезу катехоламінів альфа-метилтирозин потенціює пригнічувальний ефект нейролептиків відносно поведінкових розладів, викликаних фенаміном, підвищує результативність лікарської терапії у хворих хронічною шизофренією. Окремі нейролептики із числа блокаторів постсинаптичних рецепторів (фенотіазини, бутирофенони) пригнічують пресинаптичне вивільнення дофаміну.

Завдяки своїм дофаміноблокуючим властивостям, нейролептики в цілому повинні послаблювати надмірну активність дофамінових систем. Це приводить до нормалізації функції дофамін-залежних структур головного мозку, сприяючи гармонізації його діяльності.

При всій значимості дофаміноблокуючих властивостей нейролептиків для формування антипсихотичного ефекту важливе й інші нейромедіаторні процеси. Особливо велике значення для функції мозку та ефекту речовин мають зрушення в роботі синапсів, де передатчиком служать норадреналін, ацетилхолін, ГАМК, серотонін.

У постсинаптичній мембрані нейролептики взаємодіють з аденілатциклазою і знижують її чутливість до норадреналіну.

Дата добавления: 2015-07-23 | Просмотры: 494 | Нарушение авторских прав