АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Одновременно при применении Таи в гипоталамусе

экспериментальных животных наблюдалось достоверное по отношению к группе крыс с токсическим гепатитом снижение содержания аргинина, а также повышение содержания 5-окситриптофана по отношению к группе сравнения, получавшей Таи (табл. 10). В стриатуме на фоне токсического гепатита Таи вызывал снижение содержания аспартата и нормализацию уровня ГАМК, что свидетельствует о нормализующем эффекте Таи на соотношение тормозных и возбуждающих аминокислот-трансмиттеров в

этом отделе мозга (табл. 9). Эффекты Таи в отношении содержания норадреналина и соединений, характеризующих дофаминовую систему, на фоне гепатита не были зарегистрированы.

Таблица 9

Содержание нейроактивных аминокислот, биогенных аминов, их предшественников и метаболитов (нмоль/г ткани) в стриатуме крыс при токсическом гепатите (ССЦ 1 мл/кг, в/бр 3-кратно, через 48 час) и ежедневном внутрижелудочном введении таурина (100 мг/кг) в течение 10 дней.

Однако, при введении Таи на фоне гепатита в стриатуме повышалось содержание триптофана и 5-HIAA (табл. 9), что может свидетельствовать о стимулирующем действии препарата на серотониновую систему, опосредованном повышением доступности предшественника.

Это подтверждается и уже упомянутым повышением содержания 5-НТР в гипоталамусе (табл. 10). В среднем мозге также было

зарегистрировано повышение содержания триптофана и, кроме того, повышалось содержание дофамина по отношению к группе животных с токсическим гепатитом (табл. 11). Наконец, во всех исследованных отделах мозга при применении Таи на фоне гепатита повышалось содержание тирозина, достоверное по отношению ко всем остальным экспериментальным группам (табл. 9- 11).

Таблица 10

Содержание нейроактивных аминокислот, биогенных аминов, их предшественников и метаболитов (нмоль/г ткани) в гипоталамусе крыс при токсическом гепатите (ССЦ 1 мл/кг, в/бр 3-кратно, через 48 час) и ежедневном внутрижелудочном введении таурина (100 мг/кг) в течение 10 дней.

Условные обозначения: р<0,05 при сравнении с группами

— контроль

— гепатит

— таурин

Отсутствие изменений в показателях дофаминовой системы в этих условиях может говорить о тормозящем действии Таи на синтез

дофамина или об усилении синтеза медиатора в норадреналиновой системе [106]. Более вероятным является второе предположение, так как в среднем мозге у этой группы животных повышалось содержание норметанефрина (табл. 11), который можно рассматривать как маркер синаптического выброса норадреналина. Это повышение было достоверным по отношению к группе с гепатитом, а также к интактным животным, но не к группе крыс, получавших Таи.

Таблица 11

Содержание нейроактивных аминокислот, биогенных аминов, их предшественников и метаболитов (нмоль/г ткани) в среднем мозге крыс при токсическом гепатите (ССЦ 1 мл/кг, в/бр 3-кратно, через 48 час) и ежедневном внутрижелудочном введении таурина (100 мг/кг) в течение 10 дней.

Условные обозначения: р<0,05 при сравнении с группами * — контроль f — гепатит $ — таурин

Таким образом, Таи при его внутрижелудочном применении на фоне токсического гепатита, индуцируемого введением CCLt, способен оказывать нормализующее действие на ряд метаболических звеньев

синтеза и деградации нейроактивных соединений в центральной нервной системе, нарушение которых наблюдается при печеночной энцефалопатии [141]. Механизмы действия Таи при этом включают в себя: нормализацию соотношения тормозных и возбуждающих аминокислот-трансмиттеров, изменение функционально-метаболических соотношений между дофаминовой и норадреналиновой системами ствола мозга в сторону последней, увеличение доступности предшественника в серотониновой системе. С этих позиций применение Таи для коррекции функциональных сдвигов в центральной нервной системе при сочетанных поражениях печени может считаться обоснованным.

Показано также, что повышение экскреции Таи из организма — одна из наиболее ранних реакций на ионизирующую радиацию. При этом сам Таи обладает радиопротекторными свойствами. Так, описано положительное влияние Таи на картину периферической крови при радиационном воздействии на организм. Многочисленными экспериментальными исследованиями продемонстрировано, что в ранние сроки (первые 5-6 часов) после воздействия ионизирующей радиации экскреция Таи у с мочой у крыс возрастает почти в 10 раз, а его противолучевое действие проявляется в увеличении выживаемости облученных животных и резистентности форменных элементов крови к действию радиации. Таи способствует также пострадиационному восстановлению последних и нормализует энергетический, углеводный, белковый и гормональный обмены веществ. Указанные свойства Таи убедительно обоснованы Е.И.Ярцевым и соавторами [1,72].

На этапе доклинического изучения неспецифической фармакологической активности Таи нами продемонстировано, что его пероральное введение (однократно, в дозе 1г/кг) облученным мышам (600 и 700 р) на третьи сутки после воздействия ионизирующей радиации статистически значимо (Р<0,01) увеличивает на 20% их выживаемость. Эффективным оказалось и четырехкратное введение Таи в дозе 200 мг/кг облучённым (700 р) крысам также эффективно, приведшее к увеличению их выживаемости на 29,4% [32].

Кроме того нами показано, что Таи, практически не изменяя общей динамики развития лейкопении у облученных (600 рад) крыс, к 7-10 дню эксперимента вызывает у них нейтрофилез, менее выраженную депрессию лимфоцитов и восстановление общего количества лейкоцитов в более ранние сроки по сравнению с облучённым в той же дозе контролем. При этом масса (весовые индексы) лимфоидных органов (тимус, селезенка) оказалась

статистически значимо выше у крыс, получавших Таи, по сравнению с облучённым контролем [32].

Еще более выраженные эффекты, подтверждающие радиорпотекторное действие Таи, получены нами на облученных (600 рад) кроликах, у которых, кроме вышеперечисленных, измененний, обнаружено повышение фибринолитической активность крови, снижение содержания гликогена в печени и уровня глюкозы вкрови. Показано также, что Таи (внутрибрюшинно, четырёхкратно, 200мг/кг массы тела) на фоне облучения крыс стимулирует гликогенсинтетическую функцию печени и снижает гипергликемический эффект радиации [32].

В серии доклинических испытаний радиозащитных свойств Таи с целью изучения влияния различных доз и режимов его введения на выживаемость мышей при их у-облучении в дозах от 6,0 до 8,0Гр мы подвергали животных общему равномерному у-облучению на установке УГУ-420 от источника Со при средней мощности дозы излучения 0,5-1 Гр/мин., а радиозащитное действие Таи на протяжении 30 суток после облучения сравнивали с эффективностью эталонных радиопротекторов (цистамина и мексамина).

Оказалось, что при облучении контрольных мышей в дозе, равной 6,0Гр в течение 30 суток выживает 43,7% животных. Таи, назначаемый им энтерально однократно в дозах 100мг/кг увеличивает выживаемость мышей до 75,0%. Сходный эффект Таи зарегистрирован нами и при других режимах (трехкратное профилактическое введение до или лечебное введение ссоединения после облучения) его введения.

Кроме того, однократное энтеральное или парентеральное введение Таи в дозе 1300 мг/кг за 30 минут до облучения повышает выживаемость мышей в среднем до 41,7%. Его радиопротекторное действие проявляется и при назначении препарата однократно в дозе, равной 650 мг/кг до или на 2 и 5 сутки после облучения, а также в режиме четырёхкратного введения на 1,3,5 и 7 сутки после воздействия радиации [32].

Таи при его однократном энтеральном за 30 минут до или при ежедневном назначении в течение 3 недель после облучения в дозе 100мг/кг, которая сравнима с терапевтическими дозами препаратов сравнения (цистеамина и мексамина), оказывает сходное с ними по эффективности действие на выживаемость мышей. Соединение оказалось также эффективным и при его назначении в дозе 300 мг/кг на 1,3,5 и 7 сутки после четырехкратного облучения или (в дозе 100мг/кг) на фоне ежедневного облучения в течение 3 недель [32].

Результаты хронических экспериментов по влиянию различных доз и режимов введения Таи на выживаемость крыс в течение 30 суток после их у-облучения в дозах, равных 7,0 — 8,0 Гр показали, что препарат назначаемый энтерально однократно за 30 мин до облучения или четырёхкратно на 1,3,5 и 7 сутки после облучения практически в 2 раза повышает их выживаемость: с 33,3 в контроле до 69%. в опыте, а назначаемый в той же дозе четырежды или в течение 3 недель после облучения крыс (9,0 Гр) не оказывает влияния на их выживаемость, увеличивая только продолжительность жизни животных.

Одновременно, на фоне развивающейся у крыс острой лучевой болезни Таи нивелирует наиболее выраженные к 12 суткам после облучения характерные изменения (постлучевая ретикулоцитопения, анемия, лейко-, нейтро- лимфопения и тромбоцитопения), практически не оказывая в первые две недели после облучения значимого влияния на содержание гемоглобина и эритроцитов в крови. При этом назначение Таи в дозе 100мг/кг облучённым (6-8Гр) крысам на 12 день индуцирует, хотя и не достигающего контрольных значений в циркулирующей крови интактных животных, увеличение на 134,8% количества тромбоцитов по сравнению с облучённым контролем [32].

Однако наиболее выраженные изменения отмечаются в динамике изменения количества лейкоцитов в крови получавших Таи облученных опытных крыс: начиная с 5 дня эксперимента содержание лейкоцитов в периферической крови у них статистически значимо выше цифр, регистрируемых в эти же сроки у контрольных животных, а к 15 дню опыта этот показатель практически приближается к цифрам до облучения (у контрольных животных данная реакция регистрируется только к 20 дню эксперимента).

Назначение животным Таи уменьшает также выраженность вызванных облучением изменений в лейкоцитарной формуле: уже начиная со вторых суток после облучения Таи предупреждает депрессию лимфоцитов, а к концу эксперимента (на 30 сутки) количество лимфоцитов у опытных крыс статистически значимо выше, чем у контрольных, превышая даже значения исходного фона [32].

Еще более интенсивно восстанавливается у получавших Таи крыс количество нейтрофилов: начиная с 5 дня эксперимента уровень сегментоядерных нейтрофилов приблизитнельно в 2 раза выше, чем у контрольных животных, а уровень палочкоядерных увеличивается в

среднем 5,5 раза, превышая при этом в последующие дни опыта значения исходного фона.

Таи в указанных режимах введения начиная с 9 дня после облучения предупреждает также вызванную радиационным воздействием депрессию эозинофилов, а с 15 и в последующие дни эксперимента индуцирует эозинофилию, практически не оказывая действия на исходное содержание моноцитов.

Результаты экспериментов по влиянию вводимого ежедневно в течение 3 недель в желудок в дозе 100 мг/кг Таи после облучения на изменённые гематологические показатели крови (снижение степени угнетения лейкопоэза, прогрессирующей лейкопении, анемии) облучённых (6,0 Гр) кроликов также подтверждают его радиозащитное действие. При этом режиме введения действия на количество тромбоцитов Таи практически не оказывал [32].

Кроме того нами показано, что при энтеральном введении (100 мг/кг ежедневно в течение 3 недель или 300 мг/кг четырежды на 1,3,5 и 7 сутки после облучения (6,0 Гр) Таи препятствует снижению массы и весовых коэффициентов лимфоидных органов (селезенка — на 60,2%, тимус на -26,2%) животных. Так, на 9 день после облучения весовые коэффициенты селезенки получавших Таи крыс на 47,6%, а тимуса - на 300% были выше, чем у соответствующего контроля [32].

Таким образом, проведенные нами эксперименты свидетельствуют о выраженных противолучевых свойствах Таи: назначаемый в различных дозах и различных режимах введения, он увеличивает послерадиоционную выживаемость мышей и крыс, препятствует депрессии форменных элементов крови и весовых коэффициентов лимфоидных органов, что позволяет рекомендовать его в качестве противорадиационного средства при лучевых поражениях.

Высокая концентрация Таи в сердце, стабильность его уровня в экспериментальных условиях и антенатальное накопление в миокарде свидетельствуют о его важной роли в функциональной деятельности этого органа. Уровень Таи в сердце меняется при ряде патологических состояний: он повышается при инфаркте миокарда, длительной адренергической стимуляции (стресс) и формировании застойной сердечной недостаточности, в том числе вызванной в эксперименте введением ионотропных препаратов потере Са²⁺ [142,143].

В опытах на изолированных сердцах кроликов и у кошек in situ Tau оказывает положительное инотропное действие. При недостаточности

Таи в пище животных развиваются симптомы кардиомиопатии [144,145]. Высокую эффективность проявляет Таи при формировании застойной сердечной недостаточности у кроликов [146,147], а на различных моделях аритмии показано, что Таи у крыс и собак (100 мг/кг внутривенно) оказывает выраженное противоаритмическое действие. Кроме того, Таи предупреждает развитие некротических изменений миокарда, вызванных изадрином и норадреналином, или двухчасовой окклюзией левой коронарной артерии. Высокую эффективность проявляет Таи при формировании застойной сердечной недостаточности у кроликов, препятствуя прогрессированию аортальной недостаточности, нормализует работу сердца у крыс при гипоксии и гемодинамической недостаточности [148]. На основании экспериментальных данных препарат применяется в клинике для лечения больных хронической застойной недостаточностью сердца [19] и кардиомиопатией [18], назначение которым Таи в дозе Зг в сутки в течение 6 недель улучшает работу левого желудочка.

Показано также, что Таи (внутрь 50-400 мг/кг или 1% с пищей) снижает артериальное давление у крыс при спонтанной гипертензии, гипертонии, вызванной введением дезоксикортикостеронацетата или нефрэктомией. При этом у животных, кроме снижения артериального давления (главным образом систолического), уменьшается частота сердечных сокращений и содержание катехоламинов в плазме. У нормотензивных крыс артериальное давление действием Таи не изменяется [20].

Влияние Таи на сокращение сердечной мышцы через модуляцию ионых потоков (например, Na⁺ или Са²⁺), позволяет применять его при различных патологических состояниях сердца [21]. Так, добавление Таи в аминокислотный раствор для холодового паралича сердца при обводных операциях, позволяет нормализовать концентрации внутриклеточных аминокислот после операции [149]. Предоперационное внутривенное введение Таи при таких операциях понижает липидную пероксидацию и уменьшает разрушение клеток [150].

Как уже указывалось, многочисленные физиологические и фармакологические эффекты Таи зачастую удовлетворительно объясняются изменением концентраций цитоплазматического и мембраносвязанного Са²⁺. Па этом основании выдвигается предположение о функции Таи как универсального модулятора уровня цитоплазматического Са²⁺ и своеобразного природного

"внутриклеточного антагониста кальция". Хелатируя двухвалентные катионы (Zn²⁺, Mg²⁺, Ca²⁺) Tau тем самым активирует глутаминсинтетазу и Na⁺, К⁺-зависимую АТФ-азу [5, 23].

Так, доказано, что Таи изменяет метаболизм фосфолипидов миокардиоцитов двумя способами: первый — влияние опосредованный инозитол трифосфатом на выход Са²⁺ из внутриклеточного пространства, второй — метилирование фосфатидилэтаноламина, а фосфатидилхолин, образующийся в результате этой реакции, в свою очередь, влияет на уровень кальция посредством Са²⁺-транспортеров (особенно — на обмен Na⁺ - Ca²⁺). Продемонстрировано, что снижение активности этого обмена и связанная с ним функция миокарда восстанавливаются при этом таурином [41].

Мембраностабилизирующее, антиаритмическое, ионотропное и нейромодуляторное действие Таи на миокард могут, как уже указывалось выше, объясняться его взаимодействием с Са²⁺ ещё и потому, что около 8% Са²⁺ в миокарде связано с Таи, а механизмы влияния Таи на функциональную деятельность сердца объясняются усилением АТФ-зависимого связывания Са²⁺ сарколеммой (Са²⁺-зависимое стабилизирующее действие), повышением концентрации К⁺ в миокардиоцитах и регуляции потока Na⁺ из них [5]. Кроме того, стабилизация мембранной проницаемости клеток миокарда может быть связана с конформационными изменениями самой мембраны, так как сам Таи является цвиттерионом [39,147,151].

Показано также, что Таи оказывает протекторное действие на миокард, предупреждая нейтрофил-индуцированное поражение миокардиоцитов при реперфузии изолированного сердца [152], а включение Таи в состав кардиоплегического раствора при операциях с использованием искусственного кровообращения сопровождается выраженным кардиопротекторным действием в период аноксии и реперфузии, спобствует сохранению энергетического резерва и сократительной способности миокарда, обеспечивая полноценное восстановление функции сердечной мышцы в постперфузионном периоде [153].

Таи составляет 40% от суммарного содержания аминокислот сетчатки глаза, где активны практически все пути его синтеза. Он улучшает трофические процессы в сетчатке [153], стимулирует пролиферацию пигментного эпителия [154], снижает внутриглазное

давление у кроликов при различных моделях глаукомы за счет снижения продукции водянистой влаги и активации окислительных процессов [155], предупреждает повреждение глаз кроликов гипохлорной кислотой [156]. Концентрация Таи в клетках сетчатки в 400 раз выше, чем во внеклеточной жидкости, увеличивается при темновой и уменьшается при световой адаптации [1]. Процесс накопления Таи сетчаткой и его выхода, происходит относительно быстро: полупериод составляет 1час После введения ³Н-Таи внутрь стекловидного тела он накапливается в клетках ядерного слоя сетчатки [39], а выход Таи из них стимулируется светом, что предполагает его участие в регуляции циркадных ритмов [76]. Все это указывает на важную роль Таи в зрительном акте и участие его в передаче нервного возбуждения в сетчатке, где он выполняет функции не только нейротрансмиттера, но и осморегулятора, регулятора Са²⁺ гомеостаза, ингибирует фосфорилирование специфических мембранных белков. При этом Таи стабилизирует клеточные мембраны и связывает гипохлорит, генерируемый пигментным эпителием [38].

Исследования апикальной мембраны бычьей сетчатки выявили наличие в ней двух особых транспортных систем, использующих в качестве субстрата как Таи, так и ГАМК, причем свойства этих систем для Таи сходны, а для ГАМК имеются существенные различия [157]. Считают, что одним из механизмов действия Таи в сетчатке являются дозозависимое накопление Са²⁺ фоторецепторными клетками и их деполяризация [5].

У нас в стране 4%-й раствор Таи ((ФС 42-3036-94, регистрационное удостоверение 86/1126/5), фармакопейное название "тауфон") рекомендован в качестве препарата [26] в форме глазных капель и подконъюнктивальных инъекций для лечения многих глазных заболеваний: дистрофических поражений сетчатой оболочки глаза, в том числе тапеторетинальной дегенерации; при дистрофиях роговицы и желтого пятна; старческих, диабетических, травматических и лучевых катарактах, осложненной миопии, а также как средство для стимуляции восстановительных процессов при травмах роговицы [158]. Есть данные об эффективности "тауфона" при открытоугольной глаукоме [159].

Показано также, что при внутривенном введении Таи в дозе 15 или 25 мг/кг массы тела беременным самкам обезьян возрастает его концентрация как в плазме крови матери, так и у плода, что говорит о существовании его трансплацентарного транспорта [38], а определение скорости оборота меченого Таи и его субклеточной локализации в мозге

при поступлении от матери к плоду позволяет предполагать существова­ние там нескольких (в митохондриях и микросомах) необмениваемых его пулов [3,149].

Роль Таи в центральной нервной системе до конца не ясна. Доказано, что Таи ингибирует передачу нервных импульсов, оказывая угнетающее действие на функции последней, а заключение о нейромедиаторных функциях этого соединения базируется на его взаимодействии (влияние на захват и высвобождение) с нейротрансмиттерами (ГАМК) или их рецепторами, стабилизации нейромембраны и подавлении нейрональной активности, регуляции внутриклеточного уровня Са²⁺ [5]. С этой точки зрения более вероятна модуляторная, нежели нейротрансмиттерная роль аминокислот в проведении нервного импульса [35, 66,161,162]. Тем не менее, допускается существование отдельных от ГАМК и глицина специфических постсинаптических "тауриновых" рецепторов, предполагается даже наличие тауринсодержащего нейронного пути (от обонятельных луковиц в коре) [39]. последние исследования кинетических и фармакологических свойств туриновых рецепторов показывают, что в предположении модели связи Таи в единственном участке их K_d = 92 нМ, В_шах = 6,0 пмоль/мг белка. Связь Таи с рецептором высокоспецифична и не подвержена воздействию агонистов и антагонистов других рецепторов, одно- и двухвалентных анионов и нуклеотидов и вторичных переносчиков (ATP, ADP и др.), но подвержена мощному (более 50% связей) ингибированию аналогами Таи (гомотаурин и гипотаурин), цистеиновой кислотой, Р-аланином, валином, тирозином и цистеином [162].

Доказано также, что Таи стимулирует на ранних этапах развития рост аксонов и транспорт в них макромолекул, является потенциальным предшественником нейропептидов и контролирует ионный обмен в мозге [5, 6]. Однако, до тех пор, пока не будут идентифицированы тауринергические нейроны, изолированы специфические рецепторы, найдены агонисты, можно считать, что он играет более универсальную, чем нейротрансмиттерная, нейроэффекторную роль. В этой связи необходимо указать на существующие отличия между классическими нейромедиаторами (ацетилхолин, биогенные амины) и нейроактивными аминокислотами. Последние содержатся в мозге в гораздо больших концентрациях, рассредоточены относительно равномерно и за немногим исключением не утилизируются в синаптической области.

Более того, участие аминокислот в межуточном обмене, энергопродукции, синтезе белка и пептидов затрудняет интерпретацию экспериментальных результатов с точки зрения специализированной функции в нервной передаче. Все это предполагает для реализации нейромедиаторной функции наличие активных систем деградации этих соединений или же альтернативного присутствия эффективных механизмов транспорта.

Для мозга доказано существование двух насыщающих систем активного транспорта Таи. Одна из них работает при низких (К_т=5-10~⁷ М), вторая — при высоких (К_ш=5,8-10'³М) концентрациях Таи. Процесс поглощения Таи срезами мозга мышей строго зависит от присутствия ионов Na⁺ и соответствует кинетике насыщения. При низких концентрациях Na⁺ изменяется скорость оборота переносчика, а не аффинность связывающих сайтов [78]. Таи аккумулируется в основном синаптосомами и клетками глии. Перенос его в синаптосомы, оп­ределенный по включению ³⁵S-Tau, энерго- и термозависим, а ионы Na являются положительными эффекторами транспортной системы [5]. Именно увеличением поступления Таи из крови в период постнатального развития объясняют рост его концентрации в мозге при одновременном снижении там активности цистеинсульфинат-декарбоксилазы. При этом показано, что Таи относительно плохо проникает через гематоэнцефалический барьер: равновесие между плазмой и мозгом при парентеральном введении ³⁵S-Tau наступает через двое суток [3,36]. Содержание крыс на диете с добавкой Таи (50 мг/мл) приводит на вторые сутки к повышению концентрации в плазме, целом мозге и его отделах Таи (особенно там, где его исходный уровень меньше), глутамата, аспартата, глицина и снижению — аланина [163]. Показано также, что выход Таи из астроцитов коры мозга и церебеллума и нейронов ядер мозжечка крыс является следствием клеточного роста [164].

В изучении биохимического действия Таи наряду с разработкой основной рабочей гипотезы о его стабилизирующем влиянии в отношении возбудимых структур, акценты сейчас фиксируются на механизмах изменения уровня нейроактивных аминокислот и биогенных аминов. Эти механизмы регламентированы активностью специфических ферментов синтеза и деградации указанных соединений, контролируются уровнем вторичных посредников (Са²⁺, сАМР) на мембранном или рецепторном уровнях при участии предшественников, субстратов и коферментов, связанных с метаболизмом аминокислот. Па этом основа-

нии предполагается влияние Таи на координацию глутамат-, ГАМК- и катехоламинергических систем головного мозга на этапах синтеза, депонирования, высвобождения, обратного захвата и деградации тормозных и возбуждающих нейромедиаторов. Изменение в результате этого их уровня и соотношения в конечном итоге определяет функциональную активность центральной нервной системы [79].

Таи синтезируется и активно накапливается в мозге. Промежуточный продукт превращений серусодержащих аминокислот до Таи и важнейший предшественник последнего на пути транссульфурирования — S-аденозилметионин — одновременно служит донором метильных групп в реакциях биосинтеза и деградации катехоламинов [23].

Таи, как и ГАМК, ингибирует передачу нервных импульсов. Предшественники обоих соединений (глутамат и цистеинсульфинат) обладают противоположным возбуждающим действием [6]. Таи оказывает общий угнетающий эффект на центральную нервную систему и, по мнению целого ряда исследователей, обладает большинством признаков нейромодулятора [23,38]. Аналогия между ГАМК и Таи су­ществует не только в структурном отношении, но и по ферментам синтеза обоих соединений, системам транспорта в мозге, их чувствительности к различным фармакологическим агентам. Однако, специфические антагонисты ингибиторного действия Таи в центральной нервной системе не найдены [5, 25].

Показано, что Таи, меняя содержание ацетилхолина в синапсах при введении в желудочки мозга (0,1-3,0 мг) угнетает его синтез; в коре и полосатом теле выступает в роли слабого р-адренергетического агониста, увеличивая синтез DOPA в большинстве отделов мозга крыс [23]. Действие Таи на уровне холинергических систем подтверждается ингибированием №⁺-стимулируемого высвобождения ацетилхолина в кортикальных срезах [5,164].

Дополнительное введение Таи внутрь желудочков мозга или дача его с пищей приводят к увеличению концентрации данного соединения в мозге крыс и мышей на 50% [163]. При введении in vivo в дозе 50 мг/кг массы тела Таи оказывает наиболее сильный противосудорожный эффект в ряду Таи, ГАМК и ос-аминобутират [160], защищает 50% крыс от судорог, вызванных гипоксией, угнетает нервно-мышечную передачу и снижает индуцированную морфином нарушения локомоторной активности, а у мышей (перорально 15 ммоль/кг) Таи удлиняет пен-

тобарбиталовый сон, снижает двигательную активность и ректальную температуру, оказывает противоэпилептический эффект при различных моделях судорожных состояний [165].

Концентрация Таи, как и ГАМК, снижена в эпилептических очагах. Предполагают, что он участвует в инициации судорог при эпилепсии, а на пациентах-эпилептиках показана высокая эффективность его терапевтического действия [23, 25]. При внутривенном введении кошкам или пероральном назначении людям Таи оказывает выраженный противоэпилепти­ческий эффект с заметной тенденцией к нормализации аминокислотного пула коры мозга [39]. Введение его предотвращает возникновение эпилептических припадков, оказывается эффективным при лечении хронической формы забо­левания, особенно — при сочетанном применении с тиамином, глутамином, пиридоксином. Механизм действия Таи в этом случае, возможно, заключается в нормализации в синаптосомах измененного уровня глутамата через регуляцию утилизации последнего до глутамина [131].

Целым рядом исследований показан лечебный эффект Таи в терапии паркинсонизма, слабоумия, повышенной локомоторной активности и других нервных заболеваний, при которых, как правило, содержание Таи в структурах мозга снижено [166]. Изменение содержания Таи в различных участках головного мозга найдено при мозжечковой атрофии, хорее Гентингтона, эпилепсии [39,163].

Предполагаемый механизм противоэпилептического действия Таи заключается в связывании ингибирующих глутаминсинтетазу и мозговую АТФ-азу двухвалентных катионов. Тем самым уменьшается возбуждающее действие глутамата, "смягчается" существующий дефект Na⁺-K⁺-Hacoca [23]. Показано также, что он нормализует дисбаланс аминокислот в мозге эпилептиков, снижая прежде всего уровень глутамата и влияя на соотношение глутамата и глутамина в нейрональном и глиальном компартментах (влияние Таи на "глутаматную компартментализацию"): при насыщении нейронального компартмента таурином, последний "уходит" в глиальный, что сопровождается переходом туда и инактивацией возбуждающей аминокислоты глутамата с трансформацией последнего в глутамин [35].

Производные Таи, фталимидэтансульфон-14-алкиламины (MY-111, 113,117), значительно липофильнее Таи и испытываются как перспективные антиконвульсанты. Так, фталимидэтансульфон-N-изопропиламид, обладающий очень низкой токсичностью,

рассматривается в последнее время как потенциальное противосудорожное средство [78].

Среди прочих эффектов известно, что пероральный прием Таи в дозе 10,6 мг/кг массы тела устраняет снижение его концентрации в мозге при острой алкогольной интоксикации, предотвращает синдром отмены у алкоголиков [167-172]. Производное Таи 3-аминопропансульфонат (гомотаурин) в эквимолярных дозах оказывает более выраженный эффект. Кальциевая соль ацетилгомотаурин, связываясь с ГАМК-рецепторами, снижает у крыс добровольное потребление этанола и увеличивает период ремиссии у алкоголиков [173].

Нормализующее действие Таи на ряд метаболических звеньев синтеза и деградации нейроактивных соединений в центральной нервной системе при печёночной энцефалопатии (нормализация соотношения тормозных и возбуждающих аминокислот-трансмиттеров, изменение функционально-метаболических соотношений между дофаминовой и норадреналиновой системами ствола мозга, увеличение доступности предшественника в серотониновой системе), обосновывающем применение Таи для коррекции функциональных сдвигов в центральной нервной системе при сочетанных поражениях печени, продемонстрировано нами, как уже указывалось выше, на модели токисческого гепатита.

Кроме того, в наших исследованиях показано, что хроническая алкогольная интоксикация животных с последующим развитием синдрома отмены этанола (СОЭ) индуцирует в плазме крови крыс снижение концентраций треонина и цистина и повышение уровней аланина, метионина и гистидина (табл.12), а в печени — уменьшение содержания Таи и его предшественника цистатионина, треонина, глицина, лизина, глицина, фенилаланина и повышение уровней глутамата, ос-аминобутирата и гистидина (табл.13), которые, как было показано нами ранее, является характерным проявлениями процессов формирования аминокислотного фонда, обусловленными специфическими изменениями обмена веществ при СОЭ [136].

Таблица 12

Концентрация свободных аминокислот и их производных в плазме крови крыс на фоне СОЭ и дополнительного введения таурина (однократно, в/бр, 650 мг/кг, за 30 мин до декапитации), |iM

контроль СОЭ Таи + СОЭ

СА 16,511 ±0,568 14,09 ± 2,42 8,612 ± 0,456*^f

p<0,05 при сравнении с группами

* — контролем

^f-CO3

Одновременно, в крови и печени животных отмечены метаболические сдвиги, в целом также свойственные развитию СОЭ [174]: снижение в мозге активности митохондриальной AST (табл.14), повышение в крови уровня пировиноградной кислоты (табл.16), активацию в печени цитоплазматической AST, увеличение уровня глюкозы, снижение концентрации G-6-P и активности гексокиназы (табл.15), которые с учётом развивающихся изменений в спектре свободных аминокислот и их производных свидетельствуют об активации реакций переаминирования и ингибировании процессов гликолиза при СОЭ [136].

Таблица 13

Дата добавления: 2015-09-27 | Просмотры: 531 | Нарушение авторских прав