АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Tau - Trp - 5-HT -5_HT 5-HT 5-HIAA

Рис. 23. Изменения содержания свободных аминокислот, биогенных аминов, их предшественников и метаболитов, коэффициенты корреляции между их уровнями в отделах головного мозга крыс в динамике ежедневного в/бр введения таурина в дозе 1/10 LD₅o

109 3.3.2. Субконъюнктивальное введение таурина

Сравнительно низкая проницаемость гематоэнцефалического барьера для таурина затрудняет воспроизведение его нейрохимических эффектов при периферических способах введения. Особенности кровоснабжения и проницаемости гематоэнцефалического барьера для гипоталамуса позволяют предполагать реализацию возможных нейрохимических эффектов таурина при субконъюнктивальном способе его введения и, возможно, приравнять его к центральным. В связи с тем, что для таурина не доказано наличие иных метаболических превращений, кроме конъюгации с желчными кислотами, мы исходили из предположения, что весь определяемый нами счет метки относится к таурину.

Результаты эксперимента по исследованию закономерностей распределения меченого ¹⁴С-таурина при его субконъюнктивальном введении животным свидетельствуют о наличии накопления метки в ткани гипоталамуса с максимумом через 6 ч после введения препарата (рис.24) и одновременным снижением уровня метки в плазме крови животных (рис 25).

На этом фоне кривая накопления ¹⁴С-таурина в целом мозге (рис.26) имеет вид, сходный с таковой для гипоталамуса, однако в мозге отмечается рост счёта метки вплоть до 5 сут эксперимента. Одновременно, кривая, отражающая закономерности накопления ¹⁴С-таурина для плазмы крови (рис.25) соответствует классической кривой элиминации, за исключением падения счета через 2 ч, после чего вновь наблюдалось увеличение счета (3 и 6 ч).

На основе полученных данных можно предположить существование процессов пассивной диффузии и активного транспорта таурина в гипоталамус при его субконъюнктивальном введении. Указанные процессы определяются особенностями кровоснабжения этого отдела, на что указывает высокий уровень накопления меченого ¹⁴С-таурина в гипоталамусе уже через 30 мин после введения метки (рис.24). Очевидно, что в дальнейшем (1-120 ч) таурин проникает в мозг только путём активного транспорта, что подтверждается характером элиминации метки из крови: наиболее интенсивное накопление метки в гипоталамусе (6 ч) по времени совпадает с резким снижением счёта в плазме крови, где эта кривая явно отклоняется от обычной экспоненциальной формы (рис.25).

по

Рис. 24. Накопление метки в ткани гипоталамуса после однократного субконъюнктивального введения 30 |0,Ci ¹⁴С-таурина

9000 т

20

Рис. 25. Счет метки в плазме крови крыс через различные сроки после однократного субконъюнктивального введения 30ц.Ci ¹⁴С-Таурина.

2500 х

2000 ■ •

1500 ■ •

1000 ■ •

500 ■•

20

■г

Рис. 26. Накопление метки в целом мозге крыс после однократного субконъюнктивального введения 30|xCi ¹⁴С-Таурина

Из полученных нами данных очевидно, что мозг имеет более чем одну систему активного транспорта таурина: с более низким сродством была активной и явно превалировала в гипоталамусе в ранние сроки (3 ч) от введения ¹⁴С-таурина, т.е. на фоне высокой концентрации метки в системном кровотоке; другая, очевидно, была ответственной за поздний (до 120 ч) подъём кривой в целом мозге и, таким образом, может быть преимущественно представлена в других структурах ЦНС. Кроме этого, в гипоталамусе имеется также пассивная диффузия таурина, чем объясняется проникновение метки в первые минуты после введения. В то же время, в гипоталамусе вплоть до конца эксперимента счёт метки оставался стабильно высоким с тенденцией к наличию второго максимума накопления — к 3 сут после введения.

Кинетические константы для таурина, рассчитанные из данных настоящего эксперимента, составили: а) в гипоталамусе:

константа элиминации 0,01016 ± 0,00552 мин'¹

период полувыведения Т_1/2 68,22 мин

константа скорости всасывания K_t 0,72122 ± 0,37076

среднее время всасывания 1,38 мин

период полувсасывания 0,96 мин

максимальная концентрация 3,32 (ерш* 1000)

б) в плазме крови:

период полувыведения T_V2 13,88 час

константа элиминации 0,05 ± 0,026 мин'¹

Таким образом, данные настоящего эксперимента подтверждают, что таурин является относительно долгоживущим соединением в ЦНС, и свидетельствуют, что:

1) субконъюнктивальное введение таурина позволяет получить его
избирательное накопление в гипоталамусе за счет пассивной диффузии
соединения, что можно объяснить особенностями кровообращения этого
отдела мозга — наличием у гипоталамуса и тканей глазницы общих
путей венозного оттока;

2) мозг располагает как минимум двумя системами активного
транспорта Таурина, причем одна из них вызывает раннее, т.е. в первые
часы после введения таурина, проникновение соединения, и представлена
в гипоталамических структурах;

3) эффекты таурина при его субконъюнктивальном введении могут
быть получены не только в гипоталамусе, но и в других структурах цнс и
могут иметь длительный характер.

Одновременно, субконъюнктивальное введение Таи в течение 15 суток в суммарной дозе 650 мг/кг (1/10 LD₅o) приводило в сроке 3 сут к повышению содержания Тгр во всех отделах мозга; |3-А1а — в стриатуме и гипоталамусе; GABA — в гипоталамусе. Содержание возбуждающих трансмиттеров Asp и Glu увеличивалось на 1 сутки опыта в стволе мозга и уменьшалось в стриатуме на 3 сутки, в сроках опыта 8 и 15 сут изменений в определяемых показателях не зарегистрировано (рис.27).

Во все сроки опыта, кроме 15 сут, в стволе мозга наблюдалась достоверная положительная корреляция Таи - J3-Ala в опытных группах и ее отсутствие (или отрицательная корреляция на 8 сут) в контроле. В стриатуме такая же картина наблюдалась к 15 сут опыта (рис.27).

В стволе мозга на сроках 1 и 3 сут после введения Таи появлялась положительная корреляция Таи - Asp; кроме того, в сроках 3 и 8 сут — положительные корреляции между уровнями Таи, с одной стороны, и DA

и его метаболитов — DOPAC и HVA, с другой. В гипоталамусе наблюдалось появление положительной корреляции Таи - Gly в сроках 1, 3 и 8 сут, а также исчезновение Таи - GABA — в сроках 1 и 3 сут (рис.27).

Таким образом, субконъюнктивальное введение Таи приводит к дисбалансу в содержании тормозных и возбуждающих аминокислот-трансмитторов в среднем мозге и гипоталамусе и, в меньшей степени, в стриатуме. Кроме этого, субконъюнктивальное введение Таи приводит к повышению в отделах мозга Тгр в коротких сроках эксперимента. Отсутствие повышения содержания Таи в отделах мозга в определенной мере может объясняться появлением положительной корреляции между его уровнями и уровнем его транспортного антагониста, р*-А1а, зарегистрированной в стволе мозга.

1 сутки ■ 3 суток ■ 8 суток ■ 15 суток

Рис.27 Изменения содержания свободных аминокислот, биогенных аминов, их предшественников и метаболитов в отделах головного мозга крыс в динамике субконъюнктивального введения таурина в суммарной дозе 1/10 LD₅₀

ГЛАВА 4. КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ТАУРИНА

Результаты и перспективы использования Таи и его аналогов в клинической практике, отражающие современное состояние проблемы, изложены в главе 2. В предлагаемом разделе представлены результаты I и II стадий клинических испытаний Таи в качестве радио- и гепатопротекторного средства по соответствующим конкретным показа­ниям к проведены в специализированных клиниках и отделениях г.Грод­но, Витебска и Минска, в процессе реализации которых создан и зарегистрирован новый эффективный отечественный лекарственный препапрат "таблетки таурина".

Клинические испытания на I стадии в рандомизированных исследованиях проведены нами в клинике инфекционных болезней ГГМИ на 10 практически здоровых волонтёрах (студенты 6 курса ГГМИ, средний возраст —22г, 1таб. X 3 раза в день, на протяжении 7 дней) с соблюдением всех этических и юридических правил.

В процессе исследования, кроме субъективных признаков и объективного статуса добровольцев, в крови из локтевой вены до и после курса Таи определялись маркерные для печени клинико-биохимические показатели, а также пул свободных аминокислот и их дериватов.

Испытания препарата на волонтёрах не выявили никаких побочных эффектов препарата (таб.25). Кроме того, его применение сопровождалось обогащением пула серусодержащих аминокислот (таб. 26), что может свидетельствовать об активации их синтеза и превращений и подтверждает обоснованные ранее антиоксидантные, радио- и гепатопротекторные свойства Таи.

II стадия клинических испытаний препарата (1 таблетка 3 раза в день в течение 3-х недель) в рандомизированных исследованиях проведена:

• в клинике инфекционных болезней у 21 больного острым вирусным
гепатитом А;

• в педиатрической клинике в комплексном лечении у 100 больных детей
с дискинезиями желчевыводящих путей (65), гепатитами вследствие
внутриутробного инфицирования (20) или дуоденогастральным
рефлюксом(15);

• в клинике онкологии у 25 больных раком желудка П-Ш стадии;

• в клинике лучевой диагностики и лучевой терапии у 30 больных
раком лёгкого П-Ш стадии;

• в хирургической клинике на фоне лечения облитерирующего

115 атеросклероза сосудов нижних конечностей (30 больных);

Результаты применения препарата у больных вирусным гепатитом А в желтушный период представлены в таблице 27. На фоне применения таблеток таурина у данной категории больных по сравнению с группой контроля, получавшей традиционное базисное лечение быстрее происходит улучшение общего состояния и уменьшение интоксикации в острую фазу болезни по сравнению с контрольной группой: общее состояние больных в испытуемой группе улучшалось раньше на 1-2 дня, исчезновение желтухи и длительность желтушного периода сокращалась на 2 дня, чем в контрольной группе.

Таблица 25

Клинико-биохимические показатели волонтёров до- и после курсового назначения таурина (0,5x3 — 7 дней)

- р<0,05 при сравнении с группой до приёма Таи

Таблица 26

Свободные аминокислоты и их производные (|ХМ) в плазме крови волонтёров до- и после курсового назначения таурина (0,5 хЗ — 7 дней)

- р<0,05 при сравнении с группой до приёма Таурина

Таблица 27

Сравнительная характеристика клинико-лабораторных показателей при лечении препаратом "таблетки таурина" больных вирусным гепатитом А в желтушный период.

Дата добавления: 2015-09-27 | Просмотры: 482 | Нарушение авторских прав