АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

III. Изменения генома при опиатной наркомании

Представления о мутагенной активности опиатов начали формироваться в 70-х годах 20-го столетия. В последующем были изучены повреждения хромосомного аппарата под действием опиатов на клеточных культурах, в опытах на животных. Если согласиться с точкой зрения, что опиаты обладают мутагенной активностью, то остается вопрос: являются ли они первичными мутагенами, или их следует относить к промоторам, либо они обладают свойствами обоих классов?

Не менее важным элементом патогенеза опиатной наркомании является способность аддиктивных веществ инициировать экспрессию определенных участков генома. Структуральная идентификация кластеров генома, вовлеченных в экспрессию при опиатной наркомании, доказана в отношение рецепторов и ферментов метаболизма нейромедиаторов, белков, вовлеченных в процессы экзоцитоза нейротрансмиттеров, а также ионных каналов. Опиаты способны индуцировать изменения экспрессии G-белков и ферментов трансдукторных систем: аденилатциклазы, NO-синтазы, протеинкиназ. Нарушения экспрессии генома выявлены для белков, имеющих отношение к пластическим процессам, системам детоксикации.

Работы последних лет свидетельствуют, что сдвиги экспрессии мРНК для многих белков зависят от ряда факторов: длительности наркотизации, вида экспериментальных животных, изучаемой структуры головного мозга, длительности абстинентного синдрома и пр..

В качестве примера можно привести исследование японских авторов, посвященное оценке экспрессии гена препроэнкефалина в условиях наркотизации крыс морфином. Содержание мРНК препроэнкефалина определяли в околопроводном сером веществе (ОСВ) - структуре головного мозга, вовлеченной в формирование физической зависимости при опиатной наркомании. Крысы Спрэйг-Доули 11 дней получали морфин в нарастающей дозе (40-160 мг/кг). Через 2 часа с момента последней инъекции наркотика вводился налоксон (5 мг/кг), что индуцировало синдром отмены (precipitated withdrawal). В ростральном ОСВ изучаемый показатель достоверно понижался через 4 часа после начала абстинентного синдрома, но к 12 часу он возвращался к исходному значению. В каудальном отделе околопроводного серого вещества наблюдалась иная картина: содержание мРНК было достоверно повышено в промежутке 4 часа - 2 дня абстиненции (общий срок наблюдения - 4 дня).

У второй группы животных концентрацию мРНК оценивали на протяжении 10 дней на фоне спонтанно развивающегося абстинентного синдрома. Оказалось, что в таких условиях эксперимента в ростральном ОСВ значения показателя не отличались от нормы, а в каудальном отделе структуры уровень мРНК препроэнкефалина был достоверно повышен с первых суток по третьи. По мнению авторов, выявленные изменения носят компенсаторный характер в ответ на ослабление энкефалинергической нейротрансмиссии в период наркотизации и абстинентного синдрома. При этом отмечается, что достаточно компактная структура околопроводное серое вещество в нейрохимическом и физиологическом отношениях является гетерогенной.

Не ясно, носят ли изменения экспрессии генома транзиторный характер и всегда ли они коррелируют с нарушениями функционального состояния соответствующих кластеров ДНК? Не всегда понятно: нарушения какого уровня передачи генетической информации являются решающими? Показано, например, что сдвиги экспрессии мРНК могут инициироваться как на уровне транскрипции, так и посредством посттранскрипционных механизмов. Известно, что при хронической наркотизации морфином возрастает активность тирозингидроксилазы - лимитирующего фермента синтеза катехоламинов. Эти изменения обнаружены в голубом пятне и в вентральной области покрышки - важных структурах системы вознаграждения. Причем, если в голубом пятне выявленный феномен коррелирует с изменениям экспрессии на уровне транскрипции, то в вентральной области покрышки его основой служат посттранскрипционные механизмы. С другой стороны, морфин, вводимый в желудочки мозга, подавляет экспрессию орнитиндекарбоксилазы печени шестидневных крыс по обоим механизмам.

По видимому, в механизмы модуляции генома при опиатной наркомании вовлечены системы вторичных посредников. Так, циклический аденозинмонофосфат влияет на ДНК через специальный белок ssCRE-BP (single-stranded cyclic AMP response element-binding protein), на который, в свою очередь, действуют другие белки-регуляторы. Длительная наркотизация опиатами изменяет активность названной системы, свидетельствуя тем самым о важной роли таких сдвигов в механизмах толерантности и зависимости. Нейрохимиками Университета Осака (Япония) ядерный фактор ssCRE-BP охарактеризован как полипептид с молекулярной массой 110-150 kDa. Он включает два домена, содержащих значительное число остатков глицина и глутамина. Выделена также мРНК, кодирующая изученный белок. Предполагается, что при опиатной наркомании и другие трансдукторные системы способны инициировать изменения функционального состояния генома посредством фосфорилирования белков-регуляторов.

Если исходить из классических представлений о структурно-метаболических комплексах клетки, можно утверждать, что при опиатной наркомании имеет место модуляция генов основных звеньев данной системы. Как следствие таких нарушений многие авторы рассматривают формирование толерантности, пристрастия и зависимости. Так, нарушения экспрессии мРНК препроэнкефалина в ростро-каудальном околопроводном сером веществе коррелируют с симптомами синдрома отмены. Дисфункция системы мРНК - мускариновые рецепторы М₂ в области сосудодвигательного центра крыс на пике абстиненции могут иметь отношение к формированию вегетативных нарушений при отмене опиатов.

Изменения экспрессии гена, кодирующего синтез ингибитора связывания (DBI, эндогенный лиганд бензодиазепиновых рецепторов), по мнению М. Катсуры и др., в определенной степени объясняют явления тревожности, агрессивности, психотические сдвиги, наблюдающиеся в период абстинентного синдрома.

В механизмах толерантности и зависимости задействованы нарушения экспрессии мРНК, кодирующих синтез различных форм гуаниннуклеотидсвязывающих белков и протеинкиназ.

Сложнее экстраполировать данные о сдвигах содержания мРНК в плане формирования феномена пристрастия. Основная проблема - временные несоответствия между изменениями экспрессии генома и состоянием пристрастия - последний по длительности несопоставимо больше. Вероятно, ситуация будет проясняться в процессе накопления новой информации об изменениях функционального состояния генома, более глубокого изучения нарушений транскрипции, процессинга, сплайсинга и трансляции при опиатной наркомании. В формировании психической зависимости, несомненно, задействованы и механизмы долговременной памяти, реализующиеся на уровне генома. Это направление исследований представляется перспективным в плане реабилитации больных наркоманией.

Таким образом, нейрохимические исследования, посвященные патогенезу опиатной наркомании, являются бурно прогрессирующей областью современной медицины. Накапливающиеся научные факты расширяют представления о механизмах формирования толерантности, абстинентного синдрома, пристрастия. Это позволяет с определенным оптимизмом смотреть на перспективы лечения и реабилитации больных наркоманией.

Литература

Дата добавления: 2015-05-19 | Просмотры: 954 | Нарушение авторских прав