АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

I. Опиоидные рецепторы

Опиоиды (эндорфины, энкефалины и динорфины) относятся к числу пептидных нейротрансмиттеров. Важным элементом опиоидной нейромедиаторной системы являются соответствующие рецепторы. Предположения о наличии опиоидных рецепторов (ОР) высказаны еще в середине 50-х гг. 20-го столетия. В 70-х годах выделены эндогенные лиганды ОР эндорфины, энкефалины и динорфины. В первой половине 90-х гг. осуществлено клонирование рецепторов.

Первоначальное обозначение классов ОР мю, каппа и дельта в основном определялось названием определенного лиганда. Так, мю-рецепторы обозначены в соответствии с высоким сродством к агонисту морфину, каппа-рецепторы чувствительны к кетоциклазоцину. Подобные обозначения не отражали сродства рецепторов к их эндогенным лигандам. Как результат - наличие нескольких классификаций ОР (табл.1).

Опиоидные рецепторы относятся к семейству метаботропных, т. е. передача информации внутрь нейрона после связывания с агонистом осуществляется путем модуляции различных систем вторичных месенджеров, в первую очередь аденилатциклазной. Есть сведения о наличии мест специфического связывания опиоидов в пределах кальциевых каналов, а также об их способности влиять на обмен калия и натрия.

Рис. 1. Схема опиоидного рецептора, с дополнениями.
Примечания: темными кружками обозначены аминокислоты, подвергающиеся фосфорилированию посредством цАМФ-зависимых протеинкиназ и протеинкиназы С;
стрелки - места возможного гликозилирования.

Полипептидная цепь опиоидных рецепторов семь раз пронизывает нейрональную мембрану. Соответственно, трансмембранные участки обозначают ТМ-1 - ТМ-7. Трансмембранные домены ассоциированы с гуаниннуклеотидсвязывающими белками - G-белками. NH₂-терминаль, экстрацеллюлярные петли и верхушка ТМ-4 являются участками связывания агонистов и антагонистов. Однако для каждого рецептора участки рецептирования лигандов различны: в дельта-рецепторах это третья экстрацеллюлярная петля, в мю-рецепторах - первая и третья экстрацеллюлярные петли, в каппа-рецепторах - 2-я экстрацеллюлярная петля и верхушка ТМ-4. Пока остается открытым вопрос о ключевых аминокислотных остатках, участвующих в рецептировании. Решение этой проблемы обеспечивает дальнейший прогресс в разработке новых фармакологических средств. Основным направлением таких исследований остается клонирование мутантных форм опиоидных

Таблица 1
Классификация опиоидных рецепторов, рекомендуемая Международным Союзом фармакологов (IUPHAR)

Примечания: _* - номер класса отражает динамику исследований по клонированию рецепторов: ОР₁ клонированы раньше, чем ОР₂ и ОР₃;

в современной научной литературе опиоидные рецепторы наиболее часто обозначают первоначальными аббревиатурами: мю, дельта и каппа; самостоятельность других классов опиоидных рецепторов (эпсилон, кси и ламбда) к настоящему времени признается не всеми исследователями рецепторов.

C-терминаль и интрацеллюлярные петли имеют несколько участков для фосфорилирования с помощью протеинкиназ, регулируемых циклическим аденозинмонофосфатом (цАМФ) и протеинкиназой С (рис. 1).

Наиболее изученными путями трансдукции интрацеллюлярного сигнала с участием опиоидных рецепторов являются модуляция активности аденилатциклазы, фосфолипазы С, потенциалзависимых кальциевых каналов и калиевых каналов. Все названные пути передачи информации предполагают участие G-белков (рис. 2).

Рис. 2. Схема взаимодействия G-белка с опиоидным рецептором (цикл G-белка). Объяснения в тексте.

G-белок - гетеромерный белок, ассоциированный с мембраной. Он включает альфа-, бета- и гамма-субъединицы. В покое все три субъединицы связаны между собой, а альфа-субъединица взаимодействует с гуанозиндифосфатом (ГДФ). После рецептирования агониста облегчается связывание опиоидного рецептора с G-белком. Далее ГДФ заменяется на гуанозинтрифосфат (ГТФ) в альфа-субъединице, а весь комплекс G-белка диссоциирует на два фрагмента: "альфа" и "бета-гамма". Свободные субъединичные комплексы способны взаимодействовать с эффекторами аденилатциклазой, фосфолипазой С, калиевыми и кальциевыми каналами.

альфа-Субъединица, обладающая внутренней ГТФ-азной активностью, гидролизует ГТФ до ГДФ после взаимодействия с эффектором. При этом каталитическая активность субъединицы теряется, она диссоциирует из комплекса с эффектором. В последующем происходит реассоциация всех субъединиц, и система возвращается в исходное состояние.

Гуаниннуклеотидсвязывающие белки отличаются гетерогенностью, что, в свою очередь, определяется множественностью изоформ входящих в их состав субъединиц. Например, идентифицированы 16 типов альфа-субъединицы, 7 – бета- и 5 - гамма-субъединицы. Эффекторы, с которыми взаимодействуют G-белки, также неоднородны. Так, существует не менее десяти разновидностей аденилатциклазы. Все это предопределяет множественность путей трансдукции, медиируемых G-белками.

Вторым по значимости путем передачи внутриклеточного сигнала при активации опиоидных рецепторов следует считать фосфатидилинозитидный или инозитолфосфатный цикл. Фосфоинозитиды являются важнейшими компонентами нейрональной мембраны. Стимуляция опиоидных рецепторов приводит к активации фосфолипазы С через гуаниннуклеотидсвязывающий белок. Фосфолипаза С индуцирует гидролиз фосфатидил-4,5-дифосфата (трифосфоинозитид). При этом образуется 2 важнейших продукта - диацилглицерол и инозитол-1,4,5-трифосфат (рис. 3). Оба вещества считаются вторичными мессенджерами. Диацилглицерол является мощным эндогенным активатором протеинкиназы С. Этот фермент, также как и циклонуклеотидзависимые протеинкиназы, фосфорилирует регуляторные белки и тем самым изменяет физиологическую активность клетки. Инозитол-1,4,5-трифосфат стимулирует выброс кальция из внутриклеточных депо. Кальций, являющийся вторичным мессенджером, оказывает влияние на активность клетки через систему кальций-кальмодулинзависимых протеинкиназ.

Дата добавления: 2015-05-19 | Просмотры: 1260 | Нарушение авторских прав