АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

II. Системы вторичных мессенджеров при опиатной наркомании. Нейрохимические проблемы толерантности и абстинентного синдрома

Модуляция систем вторичных передатчиков при хронической опиатной интоксикации имеет прямое отношение к формированию толерантности и абстинентного синдрома. Наиболее изучены изменения системы цАМФ, фосфоинозитидного каскада, кальциевого гомеостаза и обмена оксида азота (NO).

Негативные отношения между опиатами/опиоидами и аденилатциклазной системой первоначально показаны на клеточных культурах. Как оказалось, эти процессы требуют присутствия Na⁺ и гуанозинтрифосфата (ГТФ). Торможение аденилатциклазы опиоидными рецепторами осуществляется через G-белки. Длительное воздействие опиатами сопровождается изменением активности как самой аденилатциклазы, так и сдвигами сопряженных систем: G-белков, протеинкиназ. Функциональные нарушения различных компонентов циклазного каскада носят отчетливый региональный характер (больше в тех структурах, которые вовлечены в системы вознаграждения), периода и способа наркотизации, химической структуры аддиктивного агента и других факторов.

Р.Тервиллиджер и др. показали, что наркотизация крыс морфином сопровождалась достоверным повышением активности аденилатциклазы и цАМФ-зависимой протеинкиназы в прилежащем ядре, голубом пятне, миндалине и таламусе. В гиппокампе, мозжечке, черной субстанции, вентральной области покрышки и в околопроводном сером веществе изучаемые показатели оставались в пределах нормы. Значительно изменялись уровни G-белков. Так, в прилежащем ядре отмечено понижение содержания G_iальфа, а уровни белков G_оальфа, G_sальфа и G_бета не изменялись. В миндалине возрастали концентрации G_iальфа- и G_оальфа-белков, в то время как содержание G_sальфа и G_бета было стабильным. В таламусе изучаемые показатели не отличались от контрольных. Авторы полагают, что выявленные сдвиги могут быть вовлечены в механизмы наркотической толерантности, зависимости и абстинентного синдрома. Это подтверждается сходными изменениями аденилатциклазной системы при наркотизации животных другим аддиктивным веществом - кокаином. Препараты, не обладающие наркогенным эффектом (галоперидол, имипримин, флуоксетин, клонидин) в аналогичных условиях эксперимента не влияли на изучаемые показатели.

Героин вызывал сходные изменения некоторых элементов системы цАМФ. Так, в прилежащем ядре крыс, получавших этот наркотик, выявлялось повышение активности растворимой и мембраносвязанной протеинкиназы. Напротив, иммунореактивность, относящаяся к гуаниннуклеотидсвязывающему белку G_iальфа, достоверно понижалась. В черной субстанции, стриатуме изучаемые показатели не отличались от контрольных значений.

Одной из причин дезинтеграции аденилатциклазной системы при развитии толерантности может быть нарушение взаимодействия опиоидных рецепторов с соответствующими G-белками. Так, если нативные дельта-опиоидные рецепторы ассоциированы G_iальфа1-, G_iальфа3- и G_оальфа-белками, то в условиях воздействия агониста-наркотика они связываются с G-белком типа G_iальфа2. Сходные результаты получены и в опытах на других опиоидных рецепторах. Особое значение в развитии толерантности и зависимости придается способности рецепторов взаимодействовать с гуаниннуклеотидсвязывающим белком G_S.

Показано, что модификация активности определенных G-белков оказывает влияние на функциональное состояние систем вознаграждения. Например, локальное введение коклюшного токсина (ингибитор гуаниннуклеотидсвязывающих белков G_iальфа и G_оальфа) в прилежащее ядро крыс сопровождалось активацией поведения самовведения героина и кокаина.

Как известно, система циклического аденозинмонофосфата регулирует биохимические процессы в клетке посредством фосфорилирования белков-мишеней. Можно предположить, что нарушения в циклазной системе при наркотизации могут быть причиной последующих изменений на уровне фосфорилирования. Конечный результат - дизрегуляторное влияние на пластические процессы, энергообеспечение клетки, ионные каналы, стабильность биологических мембран, функциональное состояние генома. Дезинтеграция многочисленных биохимических процессов может считаться основой формирования пристрастия, толерантности и абстинентного синдром. Если к этому добавить развивающиеся параллельно сдвиги в каскадах других вторичных мессенджеров (кальция, трифосфоинозитида, диацилглицерола, циклического гуанозинмонофосфата, оксида азота), то сложность патогенеза наркозависимостей неизмеримо возрастает.

Рис. 4. Схема взаимодействия опиоидных и дофаминергических систем вентральной области покрышки и прилежащего ядра.

Наиболее длительным нарушением считается дезадаптационная экспрессия определенных участков генома в ответ на поступление в организм агента, обладающего аддиктивным потенциалом. Такие изменения, даже после однократной инъекции, могут сохраняться несколько лет, а возможно - и всю жизнь.

Традиционно в патогенезе опиатной наркомании важное место отводили изменениям опиоидных рецепторов (десенсистизация, down-regulation), дезинтеграции связей "опиоидные рецепторы - системы вторичных посредников", нарушениям дофаминергических и катехоламинергических нейромедиаторных систем. В последние годы внимание исследователей привлекают и другие нейрохимические системы, нарушения которых могут стать важным элементом патогенеза опиатной наркомании. Например, есть сведения о вовлечении в механизмы толерантности к опиатами каскада "N-метил-D-аспартатные рецепторы - оксид азота". Участие N-метил-D-аспартатных рецепторов (NMDA) и глутамата в механизмах толерантности к опиатам доказывается способностью антагонистов названных рецепторов модулировать состояние толерантности. В этом плане проявляют активность и агенты, тропные к участку связывания глицина. Места рецептирования глицина в пределах NMDA-рецепторов играют важную роль в регуляции указанных нервных окончаний. Модуляция нейрональной активности посредством рецепторов N-метил-D-аспартата предполагает участие протеинкиназы С, оксида азота и системы циклического гуанозинмонофосфата. Есть данные о способности ингибиторов NO-синтазы (фермент, ответственный за синтез NO) и гуанилатциклазы влиять на толерантность к опиатам.

Одной из структур головного мозга, вовлеченных в развитие толерантности и физической зависимости, считается голубое пятно (locus coeruleus). Предполагается, что в голубом пятне в период формирования абстинентного синдрома активация NMDA нейромедиаторных систем происходит за счет усиления экзоцитоза глутамата, а этот процесс, в свою очередь, медиируется каппа-опиоидными рецепторами. В этой связи поиск фармакологических средств, влияющих на процессы высвобождения глутамата, представляется весьма перспективным для современной наркологии.

Менее определенно можно говорить о роли NMDA-рецепторов в модуляции систем вознаграждения при опиатной наркомании. Так, в nucleus accumbens эта система вовлечена в регуляцию поведения самовведения кокаина, но не героина.

Важным элементом патогенеза опиатной наркомании в последние годы рассматривают так называемую антиопиоидную систему, включающую неопиоидные пептиды FF, орфанин (ноцицептин) и Tyr-W-MIF-1. Но о практическом применении агентов, модулирующих эти системы, говорить, по-видимому, преждевременно.

Дата добавления: 2015-05-19 | Просмотры: 1074 | Нарушение авторских прав