АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Ангиогенез: общие сведения

Прочитайте:
  1. I I. ОБЩИЕ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ.
  2. I ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЙ
  3. I. ОБЩИЕ ДАННЫЕ АНАМНЕЗА
  4. I. ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ МЕТОДИКИ ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНОГО
  5. I. ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ МЕТОДИКИ ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНОГО
  6. I. Общие сведения
  7. I. Общие сведения
  8. I. Общие сведения
  9. I. Общие сведения
  10. I. Общие сведения


Ангиогенез - это образование кровеносных сосудов. В норме он наблюдается только вэндометрии в фолликулярной фазе менструального цикла, в плаценте и при заживлении ран.

При ангиогенезе эндотелиальные клетки выходят из свойственного им состояния покоя (скорость удвоения их популяции возрастает почти в 100 раз), начинают делиться и образуют эндотелиальную почку, которая прорывает базальную мембрану и внедряется в соединительную ткань. Активацию эндотелиальных клеток обеспечивают факторы роста, которые образуются в опухоли и в самих эндотелиальных клетках, а также компоненты внеклеточного матрикса. Прекращение действия этих факторов возвращает эндотелиальные клетки в состояние покоя.

Наиболее яркими примерами патологий, связанных с ангиогенезом, являются атеросклероз (Koch et al., 1994), язвенная болезнь (Folkman et al., 1987) и некоторые аутоиммунные заболевания. Существуют косвенные указания на нарушения нормальных процессов ангиогенеза при ряде патологий развития (Jackson et al., 1995) и при опухолеобразовании.

Найдены и ингибиторы ангиогенеза, которые прямо или опосредованно подавляют пролиферацию эндотелиальных клеток и рост сосудов.

Ангиогенез свойственен любым опухолям - и доброкачественным, и злокачественным. Сосуды питают опухоль и позволяют ей метастазировать.

Иногда уже на самых ранних стадиях развития опухоли в ней появляются субпопуляции клеток с высокой способностью к метастазированию. Установлено, что рак молочной железы способен метастазировать сразу после разрастания в опухоли сосудов, когда ее размеры еще не превышают 0,125 кв. см.

Полагают, что поздно метастазирующие опухоли недостаточно васкуляризованы.

Разрастание сосудов в опухоли имеет клиническое значение. Так, при раке молочной железы(независимо от наличия регионарных метастазов), раке предстательной железы и раке яичниковпо степени васкуляризации опухоли можно судить о риске и распространенности метастазирования.

Установлено, что эндотелиальные клетки вырабатывают цитокины, которые стимулируют не только пролиферацию и миграцию самих эндотелиальных клеток, но и пролиферацию опухолевых клеток. Иногда эти аутокринные и паракринные факторы секретирует сама опухоль.

Роль эфринов в ангиогенезе была впервые продемонстрирована Pandey A. с соавторами [ Pandey ea 1995 ]. Исследователи обнаружили, что эфрин А1 принимает участие в развитии кровеносных сосудов роговицы глаза, он стимулирует ангиогенез in vivo и способствует хемотаксису эндотелиальных клеток in vitro. В дальнейшем в экспериментах in vitro было показано, что и другие белки семейства эфринов (эфрин B1, эфрин B2, эфрин B3) способствуют росту капилляров и "сборке" эндотелиальных клеток внутри сосуда, т.е. стимулируют морфо- и ангиогенез, а также участвуют в процессах ремоделирования сосудов [ Adams ea 1999, Daniel ea 1996, Stein ea 1998 ].

Полученные результаты были подтверждены исследованиями in vivo в модельных экспериментах на животных [ Wang ea 1998 ]. У эмбрионов мыши с "нокаутом" гена EFNB2 эфрина B2наблюдается нарушение кровоснабжения формирующихся органов и тканей, вызванное повреждением кровеносных сосудов [ Wang ea 1998 ]. В исследовании Adams R.H. с соавторами была также показана роль эфрина В3 в процессах ангиогенеза и ремоделирования сосудов [Adams ea 1999 ].

Регенерация!

Значительный вклад в регенерацию эндотелия кровеносных сосудов вносят эндотелиальные клетки-предшественники (ЭКП). Ангиотензин II (AngII) через активацию AngIIрецепторов типа 1 (AT(1)-R) участвует в процессах повреждения сосудов. Влияние AngII на ЭКП и его молекулярные механизмы пока еще недостаточно изучены.

Канадские ученые из LadyDavisInstituteforMedicalResearch, JewishGeneralHospital, в своем исследовании показали, что воздействие AngII уменьшает численность культивируемых человеческих ЭКП, экспрессирующих AngIIрецепторы 1 и 2 типа; этот эффект опосредован активацией AT(1)-R и оксидативным стрессом.

Индуцированный воздействием AngIIапоптоз ЭКП происходит в результате усиления регулирующих апоптоз сигналов: фосфориляции киназы 1, c-JunN-терминальной киназы, p38-митоген-активируемой киназы; усиления экспрессии Bax и ослабления - Bcl-2; активации каспазы-3. Но все эти сигналы не влияют на пролиферацию клеток. Кроме того, AngII подавляет способность к формированию колоний и к миграции ранних ЭКП.

AngII уменьшает численность и ослабляет функции нормальных ЭКП (мыши дикого типа), но не влияет на ЭКП, в которых нет рецептора AT(1)a-R (мыши, нокаутированные по этому гену - (AT(1)a(-/-)).

Восстановление поврежденного эндотелия в каротидной артерии подавляется при воздействии AngII. В этом случае восстановление процесса реэндотелизации при помощи инфузии полученных из селезенки клеток-предшественников значительно более выражено при использовании клеток AT(1)a(-/-) мышей, чем мышей дикого типа. Тормозит процесс восстановления эндотелия и трансфузия мышам дикого типа предварительно обработанных AngII клеток.

Трансплантация клеток костного мозга AT(1)a(-/-) мышей сильнее ослабляет развитие атеросклероза у дефицитных по аполипопротеину Е мышей на высокохолестерольной диете по сравнению с трансплантацией клеток костного мозга от мышей дикого типа.

Рандомизированные клинические испытания, в которых пациенты со стабилизированной коронарной болезнью сердца получали телмисартан (telmisartan) – блокатор AT(1)-R, - показали, что в результате растет численность циркулирующих CD34/KDR-позитивных ЭЭКП.

Таким образом, в целом полученные в работе результаты говорят о том, что ангиотензин II подавляет функцию эндотелиальных клеток-предшественников invitroи invivo, что приводит к ухудшению регенерации кровеносных сосудов. Это неблагоприятное воздействие опосредовано активацией AT(1)-R, оксидативным стрессом и усилением сигналов апоптоза.

Материалы исследования представлены в статье EndtmannC, etal. Angiotensin II impairs endothelial progenitor cell number and function in vitro and in vivo: implications for vascular regeneration. Hypertension. 2011 Sep;58(3):394-403. Epub 2011 Aug 8.

 


Дата добавления: 2015-05-19 | Просмотры: 842 | Нарушение авторских прав



1 | 2 | 3 | 4 | 5 |



При использовании материала ссылка на сайт medlec.org обязательна! (0.003 сек.)