АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Взаимодействие неаллельных генов

1. Комплементарное взаимодействие – два доминантных неаллельных гена, находясь в генотипе, определяют появление нового варианта признака. В виде схемы это можно выразить так:

Ген 1 → фермент 1 → признак 1

признак 3

Ген 2 → фермент 2 → признак 2

Пример. У человека нормальный слух обусловлен двумя доминантными неаллельными генами D и Е. Ген D определяет развитие улитки, ген Е – слухового нерва. Рецессивные гены d и e в гомозиготном состоянии приводят соответственно к недоразвитию улитки и слухового нерва. Люди, у которых есть два доминантных гена (D-Е-), будут иметь нормальный слух, а при генотипах D-ее, ddE-, ddee – будут глухими. При таком комплементарном взаимодействии генов у глухих родителей с разными формами глухоты могут рождаться дети с нормальным слухом.

2. Эпистаз – ген из одной аллельной пары подавляет действие гена из другой аллельной пары. Подавляющий ген (супрессор) может быть как доминантным, так и рецессивным.

У человека описан «бомбейский феномен» в наследовании групп крови по системе АВ0. Женщина получила от матери ген I^B, а фенотипически у нее проявилась I (0) группа крови. Установили, что действие гена I^B было подавлено рецессивным эпистатическим геном χ (хи) в гомозиготном состоянии. Далее было установлено, что I^A также может подавляться аллелем χ и у человека проявляется I (0) группа крови.

3. Полимерия – различные доминантные неаллельные гены усиливают проявление одного и того же признака. Такие гены называются полимерными. Полимерные гены обозначают одной буквой латинского алфавита с цифровыми индексами, например, А₁А₁А₂А₂а₃а₃ и т.д. Признаки, которые определяются полимерными генами, называются полигенными. У человека многие количественные и некоторые качественные признаки контролируются полимерными генами. Это рост, масса тела, величина артериального давления, цвет кожи и др.

Важная особенность полимерии – суммирование действия неаллельных генов в развитии признака. Чем больше доминантных генов в генотипе, тем сильнее выражен признак. Схематически полимерное взаимодействие генов можно выразить так:

Ген1 Ген2 Ген3

признак1 + признак1 + признак1 = Σпризнаков1

Необходимо также учитывать, что развитие полигенных признаков существенно зависит от влияния условий среды.

Плейотропия – один ген определяет развитие нескольких признаков.

Например, у человека известно наследственное заболевание – синдром Марфана (арахнодактилия). Заболевание проявляется сочетанием нескольких аномальных признаков: разрастание соединительной ткани, очень длинные и тонкие пальцы ног и рук («паучьи пальцы» – арахнодактилия), дефект хрусталика, пороки сердечно-сосудистой системы. Тип наследования – аутосомно-доминантный.

Плейотропное действие гена может быть первичным и вторичным. При первичной плейотропии ген одновременно проявляет свое множественное действие (например, синдром Марфана). При вторичной плейотропии имеется первичное фенотипическое проявление гена, а за ним последовательно развиваются другие признаки. Например, ген серповидно-клеточной анемии → аномальный гемоглобин → эритроциты серповидной формы → слипание и разрушение эритроцитов → анемия → увеличение селезенки → нарушение функции почек, сердца, мозга.

Многие гены, кроме своего основного действия, вследствие плейотропии, оказывают влияние на формирование других признаков, то есть модифицируют их. Это модифицирующее действие генов – взаимодействие неаллельных генов через первичные и вторичные продукты их активности.

Схема действия плейотропных генов

Сцепленное наследование

Число генов у разных видов организмов намного превышает число хромосом. Поэтому в каждой хромосоме может находиться сотни и тысячи генов. Гены, которые находятся в одной хромосоме, называются сцепленными. Совместное наследование таких генов называется сцепленным наследованием. Фенотипически сцепленное наследование проявляется в формировании многих признаков совместно (вместе). Закон Менделя о независимом комбинировании признаков в этом случае не выполняется. Сцепленное наследование было описано американским генетиком Т. Морганом и его сотрудниками в 1911-1912 г.г.

Все гены одной хромосомы называются группой сцепления. Число групп сцепления равно гаплоидному набору хромосом (n). У человека (и многих организмов) половые хромосомы X и Y не полностью гомологичны друг другу и образуют отдельные группы сцепления. Поэтому число групп сцепления в мужском организме будет равно n + 1.

Дигетерозиготные особи при полном сцеплении генов образуют два типа гамет в соотношении 50 %: 50 % (Рис. 3).

50 % 50 %

Рис. 3. Схема образования гамет при полном сцеплении генов

Сцепление генов в хромосоме может нарушаться в результате кроссинговера. Кроссинговер – это обмен сходными участками гомологичных хромосом. Он происходит в профазу первого деления мейоза (Рис. 4). В результате появляются кроссоверные хромосомы с новым сочетанием генов (рекомбинантные хромосомы).

Рис. 4. Схема кроссинговера

Кроссоверные и некроссоверные хромосомы в процессе мейоза попадают в разные гаметы. У дигетерозиготных особей образуется четыре типа гамет. Гаметы, которые несут кроссоверные хромосомы, называются кроссоверными. Гаметы, которые содержат хромосомы без кроссинговера, называются некроссоверными. В таких случаях соотношение гамет не будет равным 1: 1: 1: 1 (в отличие от действия третьего закона Менделя), так как кроссинговер происходит не всегда.

При анализе сцепленных генов генотипы особей записываются в хромосомном выражении:

Гомологичные хромосомы изображаются в виде параллельных линий. Над ними записывают гены, пришедшие от одного родителя, а под ними – от другого. У особи с генотипом при неполном сцеплении генов благодаря кроссинговеру образуются всего четыре сорта половых клеток по указанным генам: а) , – некроссоверные; б) , – кроссоверные, они содержат новые комбинации генов.

Частота кроссинговера зависит от расстояния между генами в хромосоме. Между этими величинами прямая пропорциональная зависимость. Чем больше расстояние между генами, тем чаще на этом участке происходит кроссинговер. Частота кроссинговера между одними и теми же генами величина постоянная. Поэтому расстояния между генами измеряются в относительных единицах - процентах кроссинговера, или морганидах. В исследованиях и литературе также используется единица измерения – сантиморган (cM). 1 cM = 1 морганида = 1 % кроссинговера.

Основные положения хромосомной теории наследственности впервые были сформулированы Т. Морганом в 1911 г. В дальнейшем они были дополнены и уточнены.

1. Гены находятся в хромосомах. Гены расположены в хромосомах в линейном порядке. Каждый ген занимает в хромосоме определенное место (локус).

2. Гены, расположенные в одной хромосоме, образуют группу сцепления. Число групп сцепления равно гаплоидному набору хромосом.

3. Между гомологичными хромосомами может происходить обмен аллельными генами (кроссинговер), который нарушает сцепление генов.

4. Расстояние между генами в хромосоме пропорционально проценту кроссинговера между ними. Единица расстояния – 1 морганида, равная 1 % кроссинговера.

5. Гомологичные хромосомы, а вместе с ними аллельные гены разделяются и независимо комбинируются при мейозе в разные гаметы.

6. Гомологичные хромосомы, а с ними и аллельные гены заново объединяются в зиготе при оплодотворении.

Закономерности, установленные Т. Морганом, были использованы для построения генетических карт хромосом. Генетические карты хромосом – это линейные изображения хромосом с указанием локусов генов и относительных расстояний между ними. Генетическая карта имеет вид прямой линии. На ней обозначается расположение генов и указывается расстояние между ними.

Пример. Построить генетическую карту хромосомы, несущей гены А, В и С. Известно, что расстояние между генами А и В составляет 12 % кроссинговера, генами В и С – 7 %, а А и С – 5 % кроссинговера.

Выбираем масштаб и рисуем прямую линию. На ней наносим точки расположения генов, между которыми наибольший процент кроссинговера. Это гены А и В. Затем находим место гена С. Оно может быть только между генами А и В, потому что от гена В до гена С - 7 % кроссинговера, а от С до А – 5 %. Тогда в сумме расстояние между генами А и В составит 12 %.

А С В

5 % 7 %

То, что гены сцеплены, и расстояния между ними в процентах кроссинговера определяют гибридологическим методом. Проводят серии дигибридных анализирующих скрещиваний. В случаях сцепленного наследования подсчет суммарного процента кроссоверных особей по отношению к общему количеству особей в потомстве указывает на относительные расстояния между генами, которые учитываются.

Генетика пола. Сцепленное с полом наследование

У человека в большинстве соматических клеток в норме 46 хромосом. 44 хромосомы одинаковые у лиц женского и мужского пола. Они называются аутосомами. По одной паре хромосом женский и мужской пол отличаются. Это Х- и У-хромосомы, которые называются половыми хромосомами или гетеросомами. Женский организм имеет две Х хромосомы (44+ХХ) и образует гаметы с одинаковыми половыми хромосомами. Организм, у которого гаметы несут одинаковые половые хромосомы, называется гомогаметным. У лиц мужского пола в кариотипе имеются Х- и У-хромосомы (44+ХУ). В процессе гаметогенеза у них образуется два типа гамет: половина из них несет Х-хромосому, половина – У-хромосому. Организм, который образует гаметы с разными половыми хромосомами, называется гетерогаметным.

Сочетание половых хромосом в зиготе определяет пол будущего организма. У человека пол потомства зависит от сочетания половых хромосом во время оплодотворения (или XX, или XY). Это хромосомный механизм определения пола.

Наследование признака пола подчиняется законам Менделя. Генетическая схема наследования признака пола имеет вид:

Теоретическое соотношение полов составляет 1: 1., т.е. вероятность рождения девочек и мальчиков одинакова (по 50 %).

Половые хромосомы так же, как и аутосомы, содержат гены. Признаки, гены которых находятся в половых хромосомах, называются сцепленными с полом. У человека сцеплено с полом наследуются некоторые заболевания (дальтонизм, гемофилия, рахит и др.).

Если ген локализован в Х-хромосоме, он передается от отца только дочерям, а от матери – сыновьям и дочерям поровну.

Пример. Дальтонизм наследуется как рецессивный сцепленный с Х-хромосомой признак. Отец и сын – дальтоники, а мать различает цвета нормально. От кого сын унаследовал ген дальтонизма?

Обозначения: D – нормальное цветовосприятие, d – дальтонизм.

Сыновья получают Y-хромосому от отца, а Х- хромосому от матери. Ген дальтонизма локализуется в Х-хромосоме. Значит, сын унаследовал дальтонизм от матери.

Х-хромосома по своим размерам значительно больше У-хромосомы. В Х- и У-хромосомах имеются гомологичные и негомологичные участки. В гомологичных участках локализуются аллельные гены (Рис. 5, гены А,В,С). В негомологичных участках каждая из хромосом несет гены, аллелей которых нет в другой хромосоме (Рис. 5, гены h, D, K, n; m, F).

Рис. 5. Схема расположения генов в половых хромосомах

Особи, которые в генотипе несут только один из аллельных генов, называются гемизиготными. Так, в Х-хромосоме есть ген свертываемости крови (H – нормальная свертываемость, h – гемофилия, несвертываемость крови), а в У-хромосоме его нет. Женский организм может быть гомозиготным и гетерозиготным по этому гену (Х^HХ^H, Х^HХ^h). Мужской организм является гемизиготным (X^HУ, X^hУ). У лиц мужского пола гемизиготные признаки (как доминантные, так и рецессивные) всегда проявляются в фенотипе.

Ряд признаков наследуются через Y-хромосому, в том числе мужской пол. Установлено, что в Y-хромосоме находятся гены, которые определяют дифференцировку семенников. В негомологичном участке Y-хромосомы есть гены, которых нет в X-хромосоме. Например, ген ушного гипертрихоза (рост волос на ушной раковине), ряд генов, определяющих мышечную силу, тембр голоса и другие. Признаки, которые наследуются через Y-хромосому, называются голандрическими. Они передаются по мужской линии (от отца к сыновьям).

Кроме основных хромосомных механизмов определения пола, у некоторых организмов могут иметь значение другие факторы. Например, окружающая среда или гормоны.

У человека в настоящее время принято различать следующие уровни половой дифференцировки:

1. Хромосомное определение пола (46, XX или 46, XY).

2. Определение пола на уровне полового аппарата (яичники или семенники, органы совокупления).

3. Фенотипическое определение пола (мужчина или женщина, особенности вторичных половых признаков).

4. Психологическое определение пола (особенности психики, поведения, характера).

5. Социальное становление пола.

У ряда организмов встречается гермафродитизм (обоеполость). Гермафродитизм бывает истинный и ложный. Истинный гермафродит – это организм, у которого образуются женские и мужские половые клетки (сосальщики, ленточные черви). При ложном гермафродитизме наблюдается несоответствие первичных и вторичных половых признаков. У человека встречается, как правило, ложный гермафродитизм (псевдогермафродитизм). Так, у человека известны случаи проявления мужского фенотипа при генотипе XX и женского (синдром Морриса, или синдром тестикулярной феминизации) – при генотипе XY. Синдром Морриса связан с формированием женского фенотипа при генотипе XY в результате нечувствительности соматических клеток к мужскому половому гормону (тестостерону). Так как в клетках такого зародыша имеется Y-хромосома, сначала у него идет закладка семенников. Они начинают продуцировать мужские половые гормоны. Но у таких зародышей не образуется белок-рецептор тестостерона вследствие генной мутации в X-хромосоме. Поэтому тестостерон клетками не воспринимается и мужской фенотип не формируется. Получается смешанный фенотип, более сходный с женским. По международной классификации болезней эта патология еще называется синдром андрогенной резистентности.

Типы наследования

Установленные Г.Менделем, Т.Морганом и другими учеными закономерности передачи и проявления признаков во многих поколениях у разных высокоорганизованных организмов позволили выделить следующие типы наследования (Рис. 6).

Рис. 6. Типы наследования признаков

Изменчивость у человека как свойство жизни и генетическое явление

Изменчивость – это свойство живых систем, которое заключается в появлении у них новых признаков, их вариантов и разных новых комбинаций признаков. На уровне организмов, в том числе человека, различают изменчивость фенотипическую (ненаследственную) и генотипическую (наследственную).

Фенотипическая изменчивость

Фенотипическая, или модификационная изменчивость связана с влиянием условий внешней среды на фенотип. При этом генотип не изменяется. Условия среды влияют на ферментативные реакции организма. В результате происходит фенотипическое изменение признака. Например, при физических нагрузках у человека увеличивается мышечная масса тела. Под влиянием ультрафиолета усиливается пигментация кожи как защитная реакция организма. В теплое время года повышается выделение пота (терморегуляция) и др. При уменьшении поступления ультрафиолета пигментация кожи станет слабее. Похолодание приведет к снижению потоотделения. Таким образом, модификационная изменчивость обычно имеет приспособительный характер, не связана с изменением генотипа и не передается по наследству.

Любой признак может изменяться только в определенном диапазоне. Диапазон модификационной изменчивости называется нормой реакции. Норма реакции определяется генотипом и наследуется. От генотипа зависит диапазон изменения под действием факторов окружающей среды (максимальное, минимальное и промежуточные значения) массы тела, пигментации кожи, выделения пота и т.д.

Норма реакции может быть широкой и узкой. Широкая норма реакции - это когда признак изменяется в больших пределах (например, пигментация кожи, рост или масса тела у человека). Узкая норма реакции – незначительное изменение признака (например, температура тела, pH в тканях).

Факторы среды вызывают разную степень проявления признака. Степень фенотипического проявления признака называется экспрессивностью. Например, у человека уровень сахара (глюкозы) в крови может быть нормальным, пониженным и повышенным. Содержание хлора в поте в норме не превышает 40 ммоль/л, а при муковисцидозе (наследственная болезнь) может достигать 150 ммоль/л.

Количественный показатель частоты фенотипического проявления гена у людей, имеющих его, называется пенетрантностью. Пенетрантность определяется отношением числа особей, имеющих признак, к числу особей, имеющих ген этого признака (выражается в процентах). Пенетрантность = (доминантный признак проявился/общее количество АА и Аа) × 100% или (рецессивный признак проявился/общее количество аа) × 100%. Например, пенетрантность сахарного диабета равна 65 %. Это значит, что из 100 человек, имеющих ген склонности к сахарному диабету, признак проявляется у 65.

К модификационной изменчивости относятся фенокопии. Фенокопии – это ненаследственное изменение фенотипа под влиянием внешних факторов, сходное с проявлением другого генотипа. То есть ненаследственная изменчивость копирует наследственную. Например, если во время беременности женщина перенесла краснуху (вирусное заболевание), то дети могут родиться глухонемыми. Фенотипически этот признак не отличается от наследственной глухонемоты.

Генотипическая изменчивость

Генотипическая (наследственная) изменчивость связана с изменением генотипа, поэтому может передаваться по наследству. Эту изменчивость делят на комбинативную и мутационную.

Комбинативная изменчивость обусловлена новым сочетанием генов в генотипе. Механизмы ее следующие: 1) рекомбинация генов при кроссинговере; 2) независимое расхождение каждой пары хромосом при мейозе; 3) случайное сочетание гамет при оплодотворении. Например, если у родителей Ι и ΙV группа крови, то у детей могут быть ΙΙ и ΙΙΙ.

Комбинативная изменчивость является наследственной, новые комбинации генов и признаков могут передаваться следующим поколениям.

Мутационная изменчивостьсвязана с появлением мутаций. Мутации – это внезапные скачкообразные изменения наследственного материала. Мутационная изменчивость в зависимости от ее вида может передаваться по наследству.

Классификация и примеры мутаций

1. По способу возникновения различают мутации спонтанные и индуцированные. Спонтанные мутации происходят самопроизвольно под действием факторов среды без вмешательства человека. Индуцированные мутации вызываются специально с помощью мутагенов (различные физические, химические и биологические мутагенные факторы, то есть воздействия, вызывающие мутации).

2. По типу клеток, в которых произошла мутация, выделяют мутации генеративные и соматические. Генеративные мутации происходят в половых клетках. Они передаются по наследству при половом размножении. Соматические мутации возникают в соматических клетках. Потомкам не передаются. С соматическими мутациями связано явление мозаицизма. Особи, у которых часть соматических клеток являются мутантными, называются мозаиками.

3. По значению для организма мутации бывают: положительные, нейтральные, отрицательные. Положительные или нейтральные мутации у человека - это пигментация кожи, цвет глаз, форма носа, ушей и т.д. Отрицательные мутации снижают жизнеспособность или несовместимы с жизнью. Мутации, снижающие жизнеспособность, называются полулетальными.Мутации, несовместимые с жизнью (ведут к смерти), называются летальными.

4. По характеру и уровню изменения генетического аппарата мутации делят на: 1) геномные; 2) хромосомные аберрации; 3) генные (точковые), или трансгенации.

Геномные мутации – изменение числа хромосом. Это полиплоидия и анэуплоидия.

Полиплоидия - увеличение числа хромосом, кратное гаплоидному (3n, 4n, 5n,…). У человека такие мутации при образовании зигот несовместимы с жизнью.

Анеуплоидия (или гетероплоидия)– увеличение или уменьшение числа хромосом, некратное гаплоидному набору (2n±1, 2n±2 и т.д.). В большинстве случаев, если образуются зиготы с такими мутациями, развитие зародыша вскоре прерывается. Если развитие продолжается, то рождается ребенок с хромосомным заболеванием. У человека известны трисомии и моносомии. Трисомия – три гомологичных хромосомы в кариотипе. Например, синдром Дауна (трисомия по 21-й хромосоме). Моносомия - отсутствие одной из гомологичных хромосом в кариотипе. Например, при синдроме Шерешевского - Тернера отсутствует одна Х-хромосома. Нуллисомия - отсутствие двух гомологичных хромосом (летальная мутация).

Хромосомные аберрации – изменение структуры хромосом (Рис. 7).

1) Делеция (нехватка) – выпадение части хромосомы. Делеция средней части хромосомы в зиготе обычно приводит к гибели особи.

2) Дупликация – удвоение участка хромосомы. Например, у дрозофилы с дупликацией связано появление полосковидных глаз, вместо круглых.

3) Инверсия – отрыв участка хромосомы, поворот его на 180⁰ и прикрепление к месту отрыва. Инверсии широко распространены у дрозофил.

4) Транслокация – обмен участками между негомологичными хромосомами или соединение двух хромосом. Известен транслокационный синдром Дауна. Транслокация между хромосомами 9 и 22 вызывает хронический миелолейкоз.

Рис. 7. Типы хромосомных аберраций: 1 – нормальная хромосома; 2 – делеция участка, 3 – дупликация участка, 4 – инверсия участка

Хромосомные аберрации у зародышей человека чаще всего несовместимы с жизнью, так как нарушают развитие эмбриона, его генный баланс, взаимодействие генов, дифференцировку клеток. Поэтому такие беременности в большинстве случаев прерываются.

Генные мутации, или трансгенации – изменения структуры гена (молекулы ДНК). Наименьший участок, изменение которого приводит к появлению мутации, называется мутон. Мутон соответствует одной паре комплементарных нуклеотидов.

У человека известны разные виды генных мутаций: а) замена одной пары нуклеотидов другой парой; б) изменение последовательности нуклеотидов; в) выпадение или вставка одного или нескольких нуклеотидов.

Генные мутации определяют генетическое разнообразие, полиморфизм особей в пределах вида, дают материал для естественного отбора. Возникновение множественных аллелей, в том числе по антигенному составу, связано с генными мутациями. Например, разные группы крови по системам AB0, Rh, MN и другим.

Однако практически в своем большинстве различные генные мутации дают отрицательный эффект. Они нарушают тот генетический баланс, который длительно, постепенно сложился в ходе эволюции. Их возникновение, накопление и распределение среди населения составляет генетический груз, который имеет человечество. Это совокупность патологических аллелей в популяциях человека. Генные мутации могут вызывать нарушения обмена веществ и приводить к наследственным генным болезням.

Генокопии – сходные фенотипические признаки, обусловленные мутациями разных генов. Например, гемофилия А и гемофилия В вызываются мутациями разных неаллельных генов. Но они фенотипически похожи, так как одинаково проявляются несвертываемостью крови при ранениях.

Факторы, вызывающие мутации, называются мутагенами. Мутагенные факторы различают: а) физические б) химические; в) биологические.

К физическим мутагенным факторам относятся разные виды излучений (радиация, ультрафиолет и др.), температура, влажность. К химическим мутагенам относятся: спирты, фенолы, пестициды, лекарственные вещества, гормоны, йод и др. Биологические мутагены – это вирусы, бактерии, гельминты, паразитические простейшие.

Мутации являются причиной наследственных болезней у человека. Болезни, вызванные геномными мутациями и хромосомными аберрациями, объединены в группу хромосомных болезней. Болезни, связанные с мутациями на молекулярном уровне, относят к генным болезням.

МЕТОДЫ ИЗУЧЕНИЯ наследственности ЧЕЛОВЕКА

При изучении наследственности человека используются следующие методы: генеалогический, клинико-генеалогический, близнецовый, популяционно-статистический, дерматоглифика, цитогенетические, гибридизация соматических клеток, биохимические, молекулярно-генетические, методы пренатальной диагностики.

Генеалогический и клинико – генеалогический метод. Метод основан на составлении и анализе родословных по отдельным признакам нормы (генеалогический), по заболеваниям (клинико-генеалогический). Синоним слова «родословная» - «генеалогия». Отсюда название метода. Метод включает три этапа: 1) Сбор генеалогических данных; 2) Построение родословной; 3) Анализ родословной. Сбор данных начинается с пробанда. Пробанд – это человек, родословную которого нужно составить. Пробандом может быть как больной, так и здоровый человек. Родные братья и сестры в родословной называются сибсами. При составлении родословных используют условные обозначения (Рис. 8).

Поколения обозначают римскими цифрами сверху вниз (слева от родословной). Потомство одного поколения располагают в одном горизонтальном ряду и обозначают арабскими цифрами. С помощью метода определяют:

1. Имеет ли признак наследственный характер, т.е. передается он по наследству или нет.

2. Тип наследования.

3. Вероятность (обычно в процентах) появления признака в потомстве, а также риск (вероятность) рождения больного ребенка.

Рис. 8. Условные обозначения при составлении родословных.

Если признак (заболевание) встречается в родословной несколько раз, это значит, что он, как правило, имеет наследственный характер. Хотя некоторые «семейные болезни» могут быть не наследственными, а связанными с действием одинакового вредного фактора.

Для аутосомно-доминантного (АД) наследования характерно: а) в родословной признак проявляется как у мужчин, так и у женщин; б) признак проявляется у многих во всех поколениях (по вертикали и горизонтали).

Аутосомно-рецессивное (АР) наследование: а) признак проявляется не во всех поколениях; б) у фенотипически здоровых родителей могут быть больные дети.

Сцепленное с Х-хромосомой рецессивное (ХР) наследование: а) чаще болеют мужчины; б) мальчики наследуют болезнь от матери (так как имеют материнскую Х-хромосому); в) от больного отца ген наследуют девочки.

Сцепленное с Х-хромосомой доминантное (ХД) наследование: а) женщины болеют в 2 раза чаще, чем мужчины; б) от больной матери ген наследуют и девочки, и мальчики; в) от больного отца признак наследуют девочки.

Y – сцепленный тип наследования (ген расположен в Y-хромосоме): признак передается по мужской линии – от отца к сыну. Такие признаки называются голандрическими.

Близнецовый метод. Метод используется для определения степени влияния наследственности и среды на развитие нормального или патологического признака. Монозиготные близнецы (развиваются из одной оплодотворенной яйцеклетки) генетически одинаковые. Если между такими близнецами по какому-то признаку появляются различия, значит, формирование признака зависит от факторов среды. Если у близнецов в разных условиях среды сходство сохраняется, тогда признак является наследственным. Совпадения одинаковых признаков у близнецов называется конкордантностью (выражается в процентах). Несовпадения признака между близнецами называется дискордантность (тоже в %).

Метод дерматоглифики – это изучение узоров кожи на пальцах, ладонях и стопах. Узоры на этих участках кожи индивидуальны для каждого человека и не изменяются в течение жизни. Метод используется для определения зиготности близнецов, в криминалистике, судебной медицине, а также как вспомогательный для диагностики некоторых наследственных болезней (например, болезни Дауна и др.).

Популяционно-статистический метод. Популяционно-статистическим методом изучают генетическую структуру популяций (частоты встречаемости генов и генотипов). Для определения генетической структуры популяций используют закон Харди-Вайнберга. Математически закон имеет вид: (p+q)²=1, где p – частота встречаемости доминантного гена А, q – частота встречаемости рецессивного гена а. При раскрытии формулы будет: p²+2pq+q²=1, где p² – частота доминантных гомозигот (AA), q²– частота рецессивных гомозигот (aa), 2pq – частота гетерозигот (Aa). По этой формуле рассчитывают частоту встречаемости генов и гетерозиготных носителей патологических аллелей в разных группах населения. Например, альбинизм – рецессивный признак. Частота встречаемости альбиносов (аа) равна 1:20000. Значит, q²=1/20000, q=0,007, а p=1–q=0,993. В соответствии с законом Харди-Вайнберга частота встречаемости гетерозигот равна 2pq, т.е. 2×0,007×0,993=0,014 или 1,4%. Из 20000 населения 280 человек являются гетерозиготными носителями гена альбинизма.

Цитогенетические методыоснованы на микроскопическом исследовании хромосом и хроматина. Кариотипирование (или хромосомный анализ) позволяет обнаружить изменение числа хромосом и нарушение их структуры. Используется также для пренатальной (до рождения) диагностики хромосомных болезней человека. Хромосомы изучают в делящихся клетках на стадии метафазы. На этой стадии хромосомы максимально спирализованы (конденсированы), хорошо окрашиваются и видны в световой микроскоп.

Метод определения полового хроматина. Половой X-хроматин или тельце Барра – это спирализованная, неактивная Х-хромосома. Определяется в соматических клетках женского организма. Имеет вид окрашенной глыбки и находится рядом с ядерной мембраной. Метод используется для диагностики хромосомных болезней по половым хромосомам. Количество телец Барра в клетке на единицу меньше, чем половых хромосом. Например, в норме у женщин при кариотипе 46(ХХ) – 1 тельце, при 47(ХХХ) – 2 тельца и т.д. Изучают чаще всего в клетках буккального эпителия (эпителий слизистой оболочки щеки).

Половой Y-хроматин определяется в соматических клетках у мужчин.

Метод гибридизации соматических клеток используется для картирования хромосом, т.е. для определения локуса гена. На питательной среде выращивают соматические клетки разных организмов (человек-мышь, человек - крыса и др.). Клетки растут и сливаются. Образуются гибридные клетки, которые имеют хромосомы обоих родительских типов. При делении гибридные клетки теряют часть хромосом. Изучают параллельно оставшиеся хромосомы и белки, которые синтезируются в клетке. Так определяют сцепленные гены и их возможные локусы в определенной хромосоме.

Биохимические методы используются для диагностики наследственных заболеваний, связанных с мутациями генов. Генные мутации приводят к нарушению обмена веществ. Продукты обмена веществ изучают в биологических средах (в крови, моче, амниотической жидкости и др.).

Молекулярно-генетические методы (полимеразная цепная реакция – ПЦР, ДНК-чипы, секвенирование ДНК) Это группа методов для идентификации выделенных из клеток молекул нуклеиновых кислот и определения нуклеотидных последовательностей в молекулах ДНК.

Методы пренатальной диагностики (до рождения ребенка). 1) Амниоцентез – получение амниотической жидкости и клеток плода для анализа. Жидкость используют для биохимических исследований, а клетки – для цитогенетического анализа. 2) Хорионбиопсия – взятие эпителия ворсинок хориона. Полученную ткань используют для биохимических и цитогенетических исследований. 3) Ультразвуковое исследование (УЗИ) плода.

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ ЧЕЛОВЕКА

Наследственные болезни – это большая группа разнообразных заболеваний, причиной которых исходно являются мутации наследственного аппарата клеток. Этот термин необходимо отличать от термина «врожденные болезни». Врожденные болезни – это такие состояния, которые существуют уже при рождении ребенка. Они проявляются сразу или вскоре после рождения и могут быть обусловлены не только наследственными факторами, но и вредными воздействиями окружающей среды. Например, врожденные инфекции и инвазии (сифилис, краснуха, токсоплазмоз), травмы. Токсические химические вещества, которые действуют на эмбрион через материнский организм, могут нарушать его развитие. Это может приводить к фенокопиям, которые сходны с наследственными болезнями. В то же время не все наследственные болезни являются врожденными, так как могут проявляться позже в зрелом и пожилом возрасте.

В настоящее время описано более 6 тысяч наследственных болезней и аномалий развития. Около 6% детей рождаются с врожденными болезнями, большинство из которых имеют наследственную природу. 40% детской смертности частично или полностью обусловлены наследственными и врожденными дефектами.

Таким образом, в широком смысле наследственная патология является такой же существенной во всей патологии человека, как и распространенные инфекционные болезни.

Классификация наследственных болезней, наряду с клинической, проводится на основе генетических причин их возникновения (генетическая классификация).

1. Генные болезни.

2. Хромосомные болезни.

3. Болезни с наследственной предрасположенностью.

4. Генетические болезни соматических клеток (некоторые виды опухолей, например ретинобластома и др.).

5. Болезни генетической несовместимости матери и плода по антигенам (1% новорожденных, например, резус-конфликт).

6. Митохондриальные болезни.

Генные болезни

Генные болезни– это наследственно обусловленные нарушения обмена веществ, связанные с мутациями генов. Повреждения и нарушения происходят на молекулярном уровне. Поэтому эти болезни еще называют молекулярными. Встречаются у 1% новорожденных.

У человека известны летальные и сублетальные мутантные гены. Летальные гены вызывают внутриутробную смерть или смерть сразу после рождения. Они могут быть доминантными и рецессивными. С рецессивными летальными генами связаны такие заболевания, как: ихтиоз (тяжелое поражение кожи), анэнцефалия (отсутствие мозга). Проявлением доминантного летального гена является брахидактилия(короткие пальцы). Гетерозиготы имеют укороченные пальцы, гомозиготы нежизнеспособны. Сублетальные гены значительно снижают жизнеспособность и приводят к смерти до достижения полового созревания. К сублетальным относятся идиотия Тея-Сакса (отложение липидов в нервных клетках), серповидно-клеточной анемия (образование аномального гемоглобина) и др. Гомозиготы по серповидно-клеточной анемии умирают в раннем детском возрасте.