АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Примидон

Метаболизируется до фенобарбитала и фенилэтилмалонамида. Все 3 соединения обладают противосудорожными действием.

Применение. При простых, сложных и тонико-клонических судорогах. Эффективнее фенобарбитала. При сложных судорогах карбамазепин и фенитоин превосходят его.

Побочное действие. Как у фенобарбитала.

Вигабатрин.

Механизм действия. Необратимо ингибирует ГАМК-аминотрансферазу, катализирующую деградацию ГАМК. Повышается концентрация ГАМК в синапсах. Развивается торможение ЦНС. Устраняется повышенная возбудимость нейронов эпилептогенного очага.

Побочное действие. Сонливость, головокружение, увеличение массы тела, психомоторное возбуждение, психоз.

Противопоказания. Психические заболевания.

Фармакокинетика. Быстро всасывается, метаболизируется в печени, выводится с мочой.

Ламотриджин.

Механизм действия. Блокирует Na⁺-каналы нейронов.

Фармакокинетика. Период полувыведения – 24 часа. Выводится с мочой в форме глюкуронидов.

Применение, Частичные судороги у взрослых, а также абсанс и миоклонические судороги у детей.

Клоразепат.

Производное бензодиазепина.

Применение. Для комбинированной терапии сложных судорог у взрослых.

Побочное действие. Сонливость.

24. Принципы терапии эпилепсии.

1) Лечение – годами.

2) Монотерапия. Только в случае отсутствия эффекта используют комбинированную терапию.

3) Непрерывный прием препарата. При резкой отмене возможно развитие тяжелого, угрожающего жизни осложнения - эпилептического статуса.

4) Важно подобрать дозу (сочетание эффективности и отсутствие токсичности). Лекарства назначают по возможности в минимальной дозе.

5) Проведение мониторинга концентрации лекарства в крови.

25. Противопаркинсонические средства.

25. Сущность патологии.

Паркинсонизм – прогрессирующее нарушение мышечных движений, характеризующееся тремором, ригидностью мышц, брадикинезией (замедлением произвольных движений), ненормальной позой и походкой. Болезнь Паркинсона составляет ¼ часть наиболее распространенных неврологических расстройств среди пожилых людей. Наибольшее число случаев зарегистрировано среди людей старше 65 лет, среди которых она встречается с частотой 1:100.

Этиология. Заболевание может быть вызвано нейротоксином или свободными радикалами. Коррелирует со снижением активности тормозных дофаминэргических нейронов в “субстанции нигра” и “неостриатуме” - отделах системы базальных ганглиев мозга, которые ответственны за контроль движений. Генетические факторы не играют роль в этиологии болезни. Известны случаи прогрессирования болезни, обусловленные действием неизвестных факторов внешней среды, которые могут снижать количество дофаминовых нейронов. При отсутствии лечения болезнь быстро прогрессирует.

В норме нейроны Substantia nigra посылают свои отростки в neostriatum. Выделяется дофамин. Он тормозит neostriatum (рис. 11.6).

Нейроны neostriatum посылают свои отростки в substantia nigra. Выделяется ГАМК. Он тормозит substantia nigra.

Эти обоюдные тормозные пути в норме поддерживают ингибирование двух отделов ЦНС. Кроме того нейроны коры головного мозга и таламуса секретируют в неостриатуме ацетилхолин. Он оказывает возбуждающее действие и регулирует грубые осознанные движения тела.

Вторичный паркинсонизм: Симптомы паркинсонизма могут наблюдаться при вирусном энцефалите или множественном поражении мелких сосудов ЦНС. Фенотиазины и галоперидол, блокируя дофаминовые рецепторы в мозге, могут вызвать симптомы паркинсонизма. Они противопоказаны больным паркинсонизмом.

25. Подходы к устранению паркинсонизма.

1. Повышение дофаминэргического торможения неостриатума.

2. Снижение холинэргического возбуждения неостриатума.

25. Классификация противопаркинсонических средств по механизму действия (рис.11.7).

Средства, повышающие дофаминэргическое торможение неостриатума.

Предшественники дофамина.

Леводопа. Это левовращающийся стереоизомер ДОФА. Восстанавливает уровень дофамина в субстанция нигра. Облегчение, вызываемое леводопа, проявляется только во время наличия лекарства в организме.

Механизм действия:

Поскольку паркинсонизм является результатом недостаточности дофамина в неостратуме, помощь должна быть направлена на восстановление его дефицита. Дофамин сам по себе не проходит через гамато-энцефалический барьер, но его предшественник леводопа быстро проникает в ЦНС и превращается в дофамин. Он взаимодействует с собственными рецепторами. 97 - 99% лекарства декарбоксилируется до дофамина на периферии (рис. 11.8), вызывая побочные эффекты (тошнота, рвота, аритмии).

Применение.

Леводопа эффективна в первые несколько лет приема. Это связано с постепенной гибелью дофаминовых нейронов в субстанция нигра.

25. Комбинированные противоэпилептические средства.

Эффекты леводопа на ЦНС могут быть значительно усилены при ее комбинации с ингибиторами дофаминдекарбоксилазы, которые не проникает через гематоэнцефалический барьер: 1) карбидопой и 2) бенсеразидом. Они, снижают метаболизм леводопы в ЖКТ и периферических тканях. Повышают содержание леводопы в ЦНС. Способствуют снижению дозы леводопы в 4-5 раз и значительно снижают проявления побочных реакций образуемого на периферии дофамина.

Наком. Это леводопа + карбидопа в соотношении 10+1.

«Синемет». Это леводопа + карбидопа в соотношении 10+1 или 4+1. Имеются пролонгированные формы «синемет», что позволяет снизить кратность приема.

Мадопар. Это леводопа + бенсеразидв соотношении 4+1.

Действие. Леводопа снижает ригидность, тремор и другие симптомы паркинсонизма.

Леводопа в комбинации с карбидопа и бенсеразидом– сильнодействующие лекарства для длительного лечения Паркинсонизма. Примерно у 2/3 больных существенно снижаются проявления болезни в первые несколько лет лечения. Отмену проводят постепенно.

Побочное действие:

ЖКТ. При приеме леводопы без ингибиторов ДОФА – декарбоксилазы у 80% больных возникает анорексия, тошнота, рвота. Рвота обусловлена стимуляцией рвотного центра, расположенного снаружи от гематоэнцефалического барьера.

Сердечно-сосудистая система. Аритмии. Обусловлены усилением образования из леводопы дофамина на периферии.

ЦНС.Дискинезии. Возникают у 80% больных, особенно получающих леводопу с карбидопой. Они противоположны проявлениям паркинсонизма и отражают сверхактивность дофаминовых рецепторов в неостриатуме.

П оведение. Депрессия, тревожность, психическое возбуждение, нарушение сознания, бред, галлюцинации, ночные кошмары, эйфория. Развиваются чаще при приеме леводопы с карбидопой.

Другие побочные эффекты. Расширение зрачка, острый приступ глаукомы. Совместное введение леводопа с ингибиторами МАО, например селегилином, приводит к гипертоническому кризу, вызванному повышенным образованием катехоламинов. Необходима осторожность при их совместном применении. У многих больных с психическими заболеваниями леводопа обостряет симптомы.

Ингибиторы моноаминоксидазы.

Селегилин.

Избирательный ингибитор МАО –В, которая метаболизирует дофамин. Не ингибирует МАО -А, которая метаболизирует норэпинефрин и серотонин. Поэтому, снижение метаболизма дофамина селегилином приводит к увеличению в мозге содержания дофамина.

Селегинил усиливает действие леводопы. При их совместном применении дозу последней значительно снижают. Кроме того, комбинация позволяет избежать гипертонического криза.

Стимуляторы синтеза, высвобождения и ингибиторы захвата обратного нейронального дофамина.

Амантадин. Случайно установлено, что амантадин, эффективный при гриппе, обладает противопаркинсоническим действием. Он повышает синтез, высвобождение и снижает обратный нейрональный захват дофамина в сохранившихся нейронах субстанции нигра [Примечание. Если дофамин высвободился, амантадин не оказывает действия].

Применение

Амантадин слабее леводопы.

Побочные эффекты: депрессия, двигательное беспокойство, раздражительность, бессонница, галлюцинации, нарушение сознания. Они менее выражены, чем у леводопы.

Глудантан.

В сравнении с амантадином меньше влияет на ригидность и акинезию, но в большей степени устраняет тремор. Менее токсичен, лучше проникает через гематоэнцефаличекий барьер. Может применяться в комбинации с леводопой и тригексифенидином.

Побочное действие. Как у леводопы.

Ингибиторы катехол-орто-метил-трансферазы.

Подавление ДОФА-декарбоксилазы карбидопой и бенсеразидом приводит к компенсаторной активации других путей метаболизма леводопы, особенно к стимуляции катехол- орто- метил-трансферазы. Это снижает эффективность леводопы. В связи с этим применяют селективные ингибиторы этого фермента (толкапон) в комбинации с леводопа.

Стимуляторы рецепторов дофамина.

В мозгу больных паркинсонизмом истощены ферменты биосинтеза дофамина, поэтому полезны препараты, возбуждающие дофаминовые рецепторы.

Бромокриптин.

Алколоид спорыньи. Производное эрготамина. Частичный агонист D₂-рецепторов. Его комбинируют с левоподопой в субмаксимальных дозах.

Побочные эффекты: См. леводопа. При психических заболеваниях бромокриптин вызывает ухудшение психического состояния. Серьезные проблемы с сердцем могут развиваться у больных, перенесших инфаркт миокарда. У больных с заболеваниями периферических сосудов возможно ухудшение в результате их сужения. Обостряется язвенная болезнь.

Лизурид.

Производное алколоида спорыньи.

Перголид.

Агонист D₁- и D₂-рецепторов. Эффективен у больных паркинсонизмом, не получающих леводопу. При длительном применении Действие ослабляется.

Побочные эффекты. См. бромокрептин.

Средства, снижающие холинэргическое возбуждение неостриатума.

Слабее леводопы. Играют вспомогательную роль. Облегчают тремор и ригидность мышц, но не действует на брадикинезию.

Тригексифенидил.

Антагонист мускариновых рецепторов.

Вызывает сухость во рту, запоры, нарушения аккомодации.

Общие комментарии к фармакотерапии паркинсонизма.

Болезнь Паркинсона характеризуется прогрессирующим течением. Эффективность лечения леводопой со временем уменьшается. Возникают побочные эффекты, осложняющие длительный курс лечения. Чаще назначают леводопу в комбинации с карбидопой («синемет»). Для оптимального действия дополнительно назначают амантадин или тригексифенидил (или оба одновременно).

Паркинсонизм, вызванный лекарствами.

Резерпин и тетрабеназин опустошают запасы биогенных аминов в везикулах. Галоперидол и фенотиазины блокируют дофаминовые рецепторы. Следовательно, они могут вызвать синдром Паркинсона. При их применении в высоких дозах лекарственный паркинсонизм возникает пример через 3 месяца от начала лечения. Симптомы исчезают в течение нескольких недель или месяцев после отмены препаратов.

В 1983 году была открыта лекарственная форма паркинсонизма у химиков, которые пытались синтезировать и применить наркотик типа меперидина. В действительности синтезировали и ввели себе 1-метил-4-фенил-1,2,5,6-тетрагидропиридин. Это соединение избирательно накапливается в дофаминэргических нейронах субстанции нигра. Они погибают. Развивается тяжелая форма паркинсонизма.

Спастичность.

Характеризуется спазмами мышц сгибателей и мышечной слабостью. Возникает у больных с рассеянным склерозом и инсультом. Механизм развития спастичности – повреждение нисходящих тормозных путей, приводящих к гипервозбудимости a-мотонейронов спинного мозга.

Классификация (рис. 11.9).

Действующие на ствол мозга.

Циклобензаприн.

Седативное средство на уровне ствола мозга.

Применение. Острые мышечные спазмы, развивающиеся на фоне церебрального паралича или при травмах спинного мозга.

Побочное действие. Обладает антимускариновой активностью. Развивается успокоение, нарушения сознания, зрительные галлюцинации.

Действующие на спинной мозг.

Диазепам.

Механизм действия. ГАМК-миметик в спинном мозге.

Применение. Мышечные спазмы любого генеза, в том числе при пересечении спинного мозга и травмах мышц.

Побочное действие. Седативный эффект.

Дата добавления: 2015-09-18 | Просмотры: 593 | Нарушение авторских прав