АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ОКСАЗОЛИДИНОНЫ

Линезолид — первый представитель нового класса синтетических антимикробных средств — оксазолидинонов. Механизм действия линезолида связан с ингибированием синтеза белка в рибосомах бактериальной клетки. В отличие от других антибиотиков, ингибирующих синтез белка, линезолид воздействует на ранних этапах трансляции (необратимое связывание с 30S- и 50S-субъединицей рибосом), в результате чего нарушается процесс образования 70S-комплекса и формирование пептидной цепи. Благодаря уникальному механизму действия не отмечается перекрестной устойчивости микроорганизмов к линезолиду и другим антибиотикам, действующим на рибосомы (макролиды, линкозамиды, стрептограмины, АГ, тетрациклины и хлорамфеникол).

Принципиальным моментом в назначении линезолида является наличие в отделении МКSА-штаммов стафилококков, резистентность к гликопептидам (ванкомицину), наличие ванкомицинрезистентных штаммов энтерококков. Линезолид применяется при тяжелых нозокомиальных и вентиляторассоциированных пневмониях.

Постантибиотический эффект линезолида in vitro (ПАБЭ) для Staphylococcus aureus составляет примерно 2 часа. На экспериментальных моделях у животных ПАБЭ in vivo составлял 3,6–3,9 часа для Staphylococcus aureus и Streptococcus рпеиmоniае соответственно.

К линезолиду чувствительны микроорганизмы:

— грампозитивные аэробы: Corynebacterium jejkeium, Enterococcus faecalis (включая гликопептидрезистентные штаммы), Enterococcus faecium (гликопептидрезистентные штаммы), Enterococcus casseliflavus, Enterococcus gallinarum, Listeria monocytogenes, Staphylococcus aureus (включая МКSА-штаммы), Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus intermedius, Streptococcus рпеитоniае (включая штаммы с перекрестной чувствительностью к пенициллину и пенициллинрезистентные штаммы); Streptococcus pyogenes, стрептококки группы Viridans, стрептококки группы С;

— грамнегативные аэробы: Pasteurella canis, Pasteurella multocida;

— грампозитивные анаэробы: Clostridium perfingens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus sрр .;

— грамнегативные анаэробы: Bacteroidas fragilis, Prevotella sрр.;

— другие: Chlamydia рпеитоniае.

Умеренно чувствительные микроорганизмы:

— Legionella sрр ., Моraxella саtarrhalis, Mycoplasma sрр.

Резистентные микроорганизмы:

— Neisseria sрр ., Pseudomonas sрр.

Практически важно, что линезолид сохраняет активность против метициллинрезистентных стафилококков, причем выраженность активности (по значениям МПК) не различается в отношении чувствительных и резистентных к метициллину штаммов. Линезолид проявляет выраженный эффект в отношении S.рпеитоniае, причем как штаммов чувствительных, так и устойчивых к пенициллину или эритромицину. В настоящее время не выделены штаммы S.рпеитоniае со сниженной чувствительностью к линезолиду. Линезолид также проявляет активность в отношении штаммов пневмококка, устойчивых к цефтриаксону, клиндамицину, тетрациклину, хлорамфениколу. Линезолид проявляет стабильную активность в отношении E.faecalis, E.faecium. Очень важное свойство линезолида — это сохранение активности в отношении тех штаммов энтерококков, которые резистентны к ванкомицину и тейкопланину, причем препарат проявляет действие при различных фенотипах устойчивости к гликопептидам. Линезолид проявляет сходную с ванкомицином активность в отношении грамположительных анаэробов — Clostridium perfingens, C.difficile и пептострептококков. В отличие от ванкомицина линезолид также действует на грамотрицательные анаэробные бактерии, в частности Bacteroidas fragilis, Fusobacterim sрр., Prevotella sрр.

Линезолид применяется в виде внутривенной инфузии и в лекарственной форме для приема внутрь. Линезолид быстро и полностью всасывается при приеме внутрь, максимальные концентрации в крови достигаются через 1–2 ч и составляют в среднем около 12 мкг/мл. Абсо лютная биодоступность препарата 100 %. Объем распределения линезолида составляет 50 л, связь с белками плазмы — 31 %, период полувыведения — 4,5–5,5 ч. Линезолид хорошо проникает в кожу и мягкие ткани, легкие, сердце, кишечник, печень, почки и ЦНС и умеренно — в синовиальную жидкость, кости, желчь. В большинстве органов концентрации линезолида составляют 60–70 % от величины сывороточных концентраций.

Линезолид метаболизирует в печени путем окисления с образованием двух метаболитов, обладающих очень слабой антибактериальной активностью. Линезолид применяется для лечения инфекций различной локализации у взрослых и детей, вызванных грамположительными микроорганизмами (стафилококками, пневмококками, энтерококками):

— тяжелая внебольничная или госпитальная пневмония;

— осложненные инфекции кожи и мягких тканей;

— неосложненные инфекции кожи и мягких тканей в амбулаторной практике;

— осложненные инфекции мочевыводящих путей;

— бактериемия или сепсис;

— интраабдоминальные инфекции;

— инфекционный эндокардит.

Линезолид оказывает слабое действие на грамотрицательные бактерии, поэтому при выделении последних следует к лечению присоединить цефалоспорин III–IV поколения или фторхинолон. В эмпирической терапии линезолид может рассматриваться как средство выбора при тяжелых инфекциях — остеомиелите, эндокардите или протезировании клапана, катетерассоциированной бактериемии или сепсисе, перитоните у больных на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе. У больных с нейтропенической лихорадкой линезолид может назначаться на втором этапе лечения при неэффективности стартовой терапии. В стационарах с высокой частотой МRSА линезолид может рассматриваться в качестве средства эмпирической терапии тяжелых больных (ОРИТ, пневмония на ИВЛ, гемодиализ, ожоговая травма). Особыми показаниями для назначения линезолида в качестве средства этиотропной терапии являются:

— инфекции любой локализации, вызванные МRSА;

— инфекции, вызванные энтерококками, устойчивыми к ампициллину;

— инфекции, вызванные E.faecium, устойчивым к ванкомицину;

— тяжелые инфекции, вызванные S.рпеитоniае, устойчивым к пенициллину и цефалоспоринам III поколения, прежде всего менингит и сепсис.

Побочные эффекты. Боль, спазмы в животе, вздутие, отклонение гематологических показателей и показателей функции печени, диарея, головная боль, кандидомикоз, тошнота, рвота, тромбоцитопения, лейкопения и панцитопения. Нейропатия (периферическая глазного нерва) наблюдается при использовании линезолида при превышении максимально рекомендованой длительности лечения в 28 дней.

При гемодиализе выводится приблизительно 30 % дозы линезолида.

Особенности использования. У некоторых пациентов может развиться миелосупрессия (анемия, тромбоцитопения, лейкопения и панцитопения), что полностью зависит от длительности терапии. Линезолид назначается 2 раза в день внутривенно или перорально. При приеме внутрь хорошо всасывается из ЖКТ, максимум концентрации в крови через 2 ч. Раствор для инфузий следует вводить на протяжении 30–120 мин.

Пациентов, которые начали лечение с пероральной формы, по клиническим показаниям можно переводить на прием лекарственной формы препарата для инъекций, и наоборот. В таком случае дополнительный подбор дозы не нужен, так как биодоступность линезолида как при приеме внутрь, так и внутривенно составляет почти 100 %.

Использование при беременности и лактации. Адекватных исследований безопасности применения линезолида при беременности не проводилось, поэтому препарат следует использовать у данной категории пациентов только по абсолютным жизненным показаниям. Неизвестно, проникает ли линезолид в грудное молоко, поэтому его следует применять с осторожностью.

Фармакокинетика в разных группах больных. Клиренс линезолида выше у детей и снижается с возрастом. Фармакокинетика линезолида существенно не изменяется у группы пациентов старше 65 лет. Отмечены некоторые фармакокинетические отличия у женщин, которые выражаются в несколько меньшем объеме распределения, снижении клиренса приблизительно на 20 %, иногда в более высоких концентрациях в плазме. Для пациентов с умеренной, средней и тяжелой почечной недостаточностью коррекции дозы не нужно, поскольку нет зависимости между клиренсом креатинина и выведением препарата через почки. Поскольку 30 % дозы препарата выводится на протяжении 3 часов гемодиализа, пациентам, которые получают подобное лечение, линезолид необходимо назначать после диализа. Фармакокинетика линезолида не изменяется у пациентов с печеночной недостаточностью, в связи с этим нет необходимости корректировать дозу препарата. Фармакокинетика линезолида у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучена. Однако поскольку линезолид метаболизируется вследствие неферментативного процесса, то очевидно, что функция печени существенно не изменяет метаболизм линезолида.

Дата добавления: 2015-08-06 | Просмотры: 1188 | Нарушение авторских прав