АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

СИСТЕМА КРОВЕТВОРЕНИЯ. АНЕМИИ

Нарушение регуляции кроветворения. Патофизиология эритропоэза. Анемии.

ПЛАН ЛЕКЦИИ:

1. Оределение системы крови, ее особенности;

2. Краткая характеристика органов кроветворения;

3. Доказательства наличия стволовой клетки;

4. Схема кроветворения, современные представления;

5. Характеристика стволовых гемопоэтических клеток;

6. Характеристика существующих моделей кроветворения;

7. Регуляция кроветворения;

8. Анемии, определение, общая характеристика;

9. Железодефицитная анемия. Этиология, изменения со стороны системы крови. Патогенез основных проявлений.

СИСТЕМА КРОВЕТВОРЕНИЯ. АНЕМИИ

Кровь – один из видов тканей организма. Она имеет ряд особенностей:

- это жидкость, содержащая клеточные элементы;

- заключена в сосудистую систему и находится в постоянной циркуляции;

- приходит в соприкосновение со всеми органами и тканями;

Говоря о крови обычно имеют ввиду периферический ее отдел. Это неверно. В 1939 году профессором Г.Ф. Лангом было введено понятие системы крови. Это органы кроветворения, кроверазрушения, периферическая кровь и регуляторные механизмы.

Являясь жидкой тканью кровь состоит из клеток – эритроциты, лейкоциты, тромбоциты, и межклеточного вещества – плазмы. Соотношение объема клеток и плазмы в норме составляет 45:55 и называется гематокритом.

ОРГАНЫ КРОВЕТВОРЕНИЯ

Гемопоэз начинается на раннем этапе внутриутробной жизни. Первым кроветворным органом является желточный мешок. Далее гемопоэз происходит в печени (до конца 5 месяца). Затем кроветворение осуществляется преимущественно в селезенке. Но постепенно, к моменту рождения, главным органом кровеобразования становится костный мозг.

В раннем детском возрасте активный красный костный мозг содержится во всех плоских и длинных трубчатых костях. Но постепенно происходит его жировая трансформация в трубчатых костях и после 25 лет кроветворение осуществляется только в плоских костях скелета. У взрослого человека костный мозг составляет примерно 4% от массы тела и равен 2-2,5 кг.

Продуктивность работы костного мозга черезвычайно высока – ежедневно в нем образуется около 400 млрд клеток для восполнения их потерь.

В клинике изучение костного мозга основано на его прижизненной биопсии, введенной впервые в практику отечественным гематологом Аринкиным в 1927 году. Следует помнить, что кроветворные клетки формируют в костном мозге клоны, занимающие определенные территории. Активация кроветворения происходит в определенных клонах и картина кроветворения в различных отделах костного мозга в каждый момент может быть неодинаковой. Поэтому биопсию рекомендуют проводить из нескольких участков.

В норме интенсивностьлейкопоэза в костном мозге значительно выше, чем эритропоэза и при подсчете миелограмм здорового человека клеток белой крови обнаруживается в 3-4 раза больше, чем эритроидных.

При патологии возможно появление новых очагов гемопоэза (напоминающих костномозговое кроветворение) в лимфоузлах, селезенке, печени, а так же в тех костях, где обычно его не бывает, например – в костях черепа.

КРОВЕТВОРЕНИЕ

Одним из важных и сложных разделов гематологии является учение о генезе клеток крови. За короткий период существования этой науки сменилось несколько теорий – унитарная, умеренно-унитарная, дуалистическая, полифилетическая. В настоящее время находит свое подтверждение унитарная, высказанная отечественным гематологом А.А. Максимовым. Ее суть – все клетки крови образуются из одной.

Доказательство наличия стволовой кроветворной клетки. Длительное время в гематологии превалировали морфологические методы изучения процесса кроветворения (А. Крюков – гематология началась вообще с момента открытия П. Эрлихом дифференциальной окраски клеток крови). Наличие родоночальной гемопоэтической клетки только предполагалось. Лишь в 60 годах прошлого столетия появились научные доказательства существования стволовых кроветворных клеток. Началась гематология без микроскопа (Мате). Это было связано с применением принципиально нового подхода к изучению кроветворения.

В 1960 году, в лаборатории культуры тканей университета в Торонто, два исследователя – Тилл и Мак Куллох обнаружили свойство кроветворных клеток образовывать колонии в селезенках летально облученных мышей (облучали животных в смертельной дозе – 7 Гр, вводили им в/в клетки интактного кост ного мозга. На селезенках мышей вырастали колонии – эритроидные, гранулоцитарные, мегакариоцитарные, смешанные). Позднее было доказано, что что каждая из них – потомство одной клетки. Как? Вводимые клетки метили, а метка обнаруживалась в колониях всех типов. Кроме того, при в/в введении клеток одной из колоний, на селезенках по прежнему вырастали все типы колоний. Эти клетки получили название КОЕс. Этими экспериментами было подтверждено предположение о существовании единой стволовой клектки, общей для всех ростков кроветворения.

Современная схема кроветворения. Накопленные данные позволили профессорам Черткову И.Л. и Воробьеву А.И. в 1973 году построить схему кроветворения, отражающую одно из основных свойств гемопоэтической ткани – ярусность или поэтапность развития ее клеточных элементов.

Согласно этой схеме выделяют следующие функциональные классы:

I класс – полипотентные стволовые кроветворные клетки;

II класс – частично детермини рованные полипотентные клетки-предшественники лимфо- и миелопоэза;

III класс – унипотентные клетки-предшественники (родоначальницы отдельных ростков гемопоэза);

IV класс – морфологически распознаваемые бластные клетки отдельных ростков гемопоэза;

V класс – созревающие клетки;

VI класс – зрелые клетки;

В 2006 году авторы внесли изменения в указанную схему:

1. Вместо шести классов выделили 4 отдела:

- отдел стволовых мультипотентных клеток;

- отдел полипотентных коммитированных предшественников (ОЛП, ОМП);

- отдел олигопотентных коммитированных предшественников;

- отдел морфологически узнаваемых клеток;

2. Добавлены три линии дифференцировки – NK-клетки, АПД-клетки и тучные клетки (?)

По представлениям авторов первые три отдела не дискретны, у них нет четких границ. Это континуум клеток, находящихся в постоянном развитии. Это транзитная популяция клеток, постоянно пролиферирующая, дифференцирующаяся и продвигающаяся вниз по кроветворной лестнице к своим конечным стадиям.

ХАРАКТЕРИСТИКА СТВОЛОВЫХ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ КЛЕТОК

1. Стволовые мультипотентные клетки:

- морфологически не распознаваемы;

- обладают большим пролиферативным потенциалом, но не безграничным, поэтому способны к длительному самоподдержанию;

- обладают способностью к дифференцировке по всем росткам гемопоэза;

- основным местом локализации стволовых кроветворных клеток является костный мозг;

- большинство СКК находятся вне митотического цикла, в стадии покоя Gо;

- дают колонии на селезенках летально облученных мышей;

2. Полипотентные коммитированные предшественники. Это следующий отдел более зрелых, частично детерминированных клеток-предшественников кроветворения. Процесс деления этих клеток уже не стохастический, а детерминированный, т.к. он регулируется ростовыми факторами. Способность к самоподдержанию у них ограничена, но они по прежнему мультипотентны. К этому отделу относятся:

- клетки-предшественницы лимфопоэза – КОЕ-Л (ОЛП)

- клетки-предшественницы миелопоэза – КОЕ-ГЭММ (ОМП)

3. Коммитированные олигопотентные клетки-предшественники. Это клетки, дающие начало отдельным росткам гемопоэза. По лимфоидной линии сюда относятся про-Т-лимфоциты и про-В-лимфоциты. Миелоидная линия представлена: КОЕ-н, КОЕ-эоз., КОЕ-баз., КОЕ-эр., КОЕ-м, КОЕ-мег., КОЕ-NK, КОЕ-АПД. Свойства:

-имеют высокую пролиферативную активность, но у них ограничена способность к самоподдержанию, они способны проделать лишь несколько митозов для воспроизведения самих себя;

- пролиферация и дифференцировка этих клеток осуществляется под строгим контролем соответствующих гемопоэтинов;

4. Характеристика морфологически распознаваемых клеток будет рассмотрена на занятии.

РЕГУЛЯЦИЯ КРОВЕТВОРЕНИЯ

Одна из наиболее сложных проблем в гематологии – превращение СКК в коммитированные клетки-предшественники. Существует несколько гипотез, объясняющих этот сложный процесс.

1. Наиболее широкое распространение получила стохастическая модель кроветворения (1964 год, Тилл). Согласно этой гипотезе процесс коммитирования происходит случайно и не зависит от внешних воздействий. Гипотезе основана на наблюдении за образованием селезеночных колоний. Автором было обнаружено, что передача пролиферативной и дифференцировочной способностей от родоначальных клеток к дочерним происходит случайно (стохастически). Следует подчеркнуть, что отсутствие контроля за пролиферативной активностью СК возможно имеет важное биологическое значение. Полом в контролирующей системе над делением клеток, имеющих огромный пролиферативный потнциал, может привести к неограниченному клеточному росту (вспомнить – 400 млрд клеток в сутки).

2. Другая точка зрения – процесс созревания ПСКК в зрелые элементы протекает под влиянием ГИМ (Трентин, 1976). Предпосылка – в кроветворной ткани обнаружены зоны преимущественного развития эритроидных или гранулойитарных колоний, а на границе этих зон – смешанных. Однако было доказано, что ГИМ действительно осуществляют регуляцию, но не высших этажей СКК, а более дифференцированных клеток-предшественников.

3. Согласно гипотезе «ниш» (Скофилд, 1978), в кроветворной ткани существуют специализированные образования, в которых СКК находятся в заторможенном состоянии и не реагируют на действие каких-либо стимулов. После покидания ниш СК попадают под влияние гемопоэтических факторов и необратимо дифференцируются. При этом данная модель предполагает, что процесс выхода СК из ниш происходит случайно, т.е. она является компромисной между двумя предыдущими.

4. Существует четвертая гипотеза – клональной сукцессии, предложенная отечественными учеными И.Л. Чертковым и Н.И. Дризе. По их мнению СКК закладываются только в эмбриогенезе и расходуются далее последовательно, образуя сменяющие друг друга клоны клеток, аналогично тому, как это происходит с яйцеклетками в в яичниках. Было посчитано, например, что у мыши функционирует в течение жизни около 6000 клонов СКК.

Таким образом, по современным представлениям вероятность дифференцировки СКК в направлении того или иного ростка гемопоэза не зависит от каких либо стимулов, запрограммирована, очевидно, в генотипе этих клеток. Т.е. на самом высоком уровне регуляции кроветворения нет, так как если на каждый запрос организма тратились бы СКК, это быстро истощило бы их пул. Возможно она есть, но мы ее не знаем.

РЕГУЛЯЦИЯ КРОВЕТВОРЕНИЯ

Однако совершенно очевидно, что должен существовать механизм, который регулировал бы количественный ответ кроветворной ткани на любой стимул, поскольку функциональной чертой гемопоэза является продукция огромного числа клеточных элементов в еденицу времени.

Необходимо иметь ввиду два следующих принципиальных положения о регуляции кроветворения:

1. Регуляция кроветворения осуществляется, в основном, на уровне коммитированных клеток-предшественников, т.е. на тех уровнях, где идет активная пролиферация и дифференцировка клеток.

2. Регуляцию осуществляют три системы – нервная, эндокринная и ГИМ (комплекс клеток, межклеточного вещества, гуморальных и других факторов, расположенных вблизи гемопоэтических клеток). Нервная и эндокринная системы контролируют гемопоэз либо непосредственно, влияя на функцию кроветворных клеток через соответствующие рецепторы, либо через клетки ГИМ.

3. ГИМ, в свою очередь, осуществляет контроль за процессами пролиферации и дифференцировки кроветворных клеток путем прямых контактов и путем выработки гемопоэтических факторов. Контроль может быть позитивным и негативным

Позитивные гемопоэтические фактроы

- раннедействующие, это гемопоэтины, которые самостоятельно, либо в сочетании с другими участвуют в стимуляции процессов пролиферации и дифференцировки ранних клеток-предшественников. Либо индуцируют ПСКК, находящиеся в фазе Go, к делению. Это ИЛ-3, ГМ-КСФ, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-11, фактор Стила;

- позднодействующие или линейноспецифические гемопоэтины. Действуют на более зрелые клетки-предшественники и необходимы во время развития специфических клеточных линий. Это Г-КСФ, М-КСФ, ИЛ-5, ЭПО, тромбопоэтин. Деление гемопоэтинов на две указанные группы достаточно условно. Действие всех гемопоэтинов осуществляется через специфические рецепторы, имеющиеся на клетках.

Негативная регуляция гемопоэза

Кроветворная ткань – динамическая, постоянно обновляющаяся система. При повышении запроса на зрелые клетки крови их продукция может быть увеличена в течение нескольких часов в 10-12 раз. Это обусловлено действием позитивных регуляторов гемопоэза.

Такая мощная активация кроветворения предполагает наличие системы с противоположным, действием.

Существуют негативные регуляторы гемопоэза. Это гетерогенная группа цитокинов, биологический эффект которых не связан с токсическим действием. Через рецепторы они либо обратимо иггибируют синтез ДНК, либо предотвращают вступление клетки в митоз.К негативным гемопоэтинм относятся следующие биологически активные вещества:

- трансформирующий ростовой фактор бетта – ТФР-b. Ингибирует все виды ранних предшественников;

- макрофагальный воспалительный белок – MIP1a;

- фактор некроза опухолей альфа – ФНО-а. Многофункциональный цитокин, действует неоднозначно, в зависимости от дозы и типа клеток;

- лактоферрин – непрямой ингибитор, тормозит образование стимуляторов;

Дата добавления: 2015-08-06 | Просмотры: 689 | Нарушение авторских прав