ХИНОЛОНЫ
Различают 4 поколения хинолонов.
В основу их деления положены:
-спектр действия,
-скорость развития вторичной резистентности,
-активность.
НЕФТОРИРОВАННЫЕ ХИНОЛОНЫ
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Селективное ингибирование синтеза бактериальной ДНК.
Способность образовывать хелатные соединения с ионами металлов,
необходимых для активизации ряда ферментных систем микроорганизмов.
В зависимости от концентрации бактериостатическое действие или бактерицидное.
Не создают высоких концентраций в тканях.
При нарушении функции почек значительно замедляется выведение.
СПЕКТР ДЕЙСТВИЯ
Грамотрицательные микроорганизмы
Протей
Кишечная палочка
Шигеллы
Клебсиеллы
Сальмонеллы
а также Haemophillus spp. и Neisseria spp.
Не содержащие фтора хинолоны имеют
ограниченный спектр действия и ограниченное клиническое применение.
ПРИМЕНЕНИЕ
-лечение инфекций мочевыводящих путей
(острый цистит, противорецидивная терапия)
-лечение некоторых кишечных инфекций (бактериальный энтероколит, дизентерия).
Обусловлено
-узким спектром их антибактериальной активности и
-быстрым развитием резистентности бактерий,
носящей перекрестный характер в пределах всей группы.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ Гематологические реакции: тромбоцитопения, лейкопения; При дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы - гемолитическая анемия. Печень: холестатическая желтуха, гепатит.
ФТОРХИНОЛОНЫ
По клиническим свойствам относят к антибиотикам.
Не являются «антибиотиками» в теоретическом понимании термина.
К антибиотикам относятся соединения:
-полученные биосинтетическим путем (из культур грибков) или
-синтезированные на их основе
Фторхинолоны получают путем
-химического синтеза без участия биологических продуцентов.
Особенности
-широкий антибактериальный спектр
-оригинальный механизм действия
-бактерицидная активность
-хорошая фармакокинетика
Высокая эффективность при лечении тяжелых форм инфекций различной локализации.
ПРЕПАРАТЫ ГРУППЫ ДЕЛЯТСЯ
По поколениям
По химическому строению на основе количества атомов фтора
По спектру антибактериального действия
в достаточной степени напоминают аминогликозидные антибиотики.
Высокочувствительны
-большинство грамотрицательных аэробных бактерий
в первую очередь, энтеробактерий
(кишечной палочки, шигелл, сальмонелл, энтеробактера, клебсиеллы, протея,
серратий)
-гемофильной и синегнойной палочек.
-стафилококки, листерии, бруцеллы.
Умеренно чувствительны
-стрептококки (включая пневмококки)
-микобактерии туберкулеза
-внутриклеточные возбудители - хламидии.
Малочувствительны
-анаэробы (особенно бактероиды), энтерококки, уреаплазмы
III поколение фторхинолонов – препараты, созданные в последние 10-15 лет
отличаются от предыдущих поколений более выраженной
- противококковой (в частности противопневмококковой) активностью
- активностью в отношениии анаэробов
-пролонгированным действием
-постантибиотическим эффектом
п
“МИКРОБИОЛОГИЧЕСКАЯ” КЛАССИФИКАЦИЯ
1. Классические, без антипневмококковой активности
ципрофлоксацин, офлоксацин, эноксацин, норфлоксацин*, пефлоксацин*
*Действуют преимущественно в мочевыводящих путях.
2. Активные в отношении грамположительных кокков и атипичных микроорганизмов-
левофлоксацин, спарфлоксацин
3. Активные в отношении грамположительных кокков,
атипичных микроорганизмов и анаэробов
моксифлоксацин.
КЛИНИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ
1. «Мочевые»
норфлоксацин, пефлоксацин
Активны в отношении кишечной палочки и сапрофитного стафилококка –
основных патогенов инфекций мочевыводящих путей.
2. «Классические»
ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин
Более широкий спектр, чем у «мочевых»,
недостаточное действие на стрептококки.
Ципрофлоксацин – наивысшая активность против синегнойной палочки.
Офлоксацин – в отношении хламидий.
3. «Респираторные»
левофлоксацин, спарфлоксацин
По сравнению с классическими –
добавлено действие в отношении пневмококков,
в том числе резистентных к пенициллинам и макролидам.
И внутриклеточных возбудителей.
4. «Расширенного спектра»
моксифлоксацин
По сравнению с «респираторными» добавлена активность
в отношении анаэробов.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ.
Уникальный механизм действия.
Ингибирование ДНК – гиразы (топоизомеразы I) и топоизомеразы IV -
ключевых ферментов бактериальной клетки –
ответственных за процесс нормального синтеза ДНК микроорганизма.
ДНК – гираза
осуществляет суперспирализацию бактериальной ДНК,
“упаковывая” ее в виде сложной двойной спирали в хромосоме
Топоизомераза IV
разделение дочерних хромосом в процессе репликации.
Обеспечивает синтез белков SOS-системы
-защищающих микробную клетку от воздействия на нее неблагоприятных
факторов внешней среды,
-обеспечивающих образование филаментных форм палочковидных
бактерий (что является обязательным условием деления клеток).
Высокая избирательность
ДНК-гираза у бактерий (прокариотов) принципиально
(по структуре, количеству субъединиц и функции)
отличается от ДНК-гиразы эукариотов (клетки человека и грибы)
Мощное бактерицидное действие
Фторхинолоны
-связываются с субъединицей
-ингибирование ДНК – гиразу
-нарушают процессы спирализации ДНК микроорганизма
-приводят к его гибели микроорганизма
УРОВЕНЬ БАКТЕРИАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ ХИНОЛОНОВ
определяется степенью их сродства к ферментам топоизомеразам.
Поскольку топоизомеразы выполняют различные функции, то для подавления жизнедеятельности микробной клетки достаточно ингибировать активность только одного фермента, активность второго может сохраняться. Эта особенность объясняет тот факт, что для всех хинолоновых препаратов можно выделить первичную и вторичную мишень действия. Первичной мишенью является тот фермент, к которому данный хинолон проявляет наибольшее сродство.
У грамотрицательных бактерий наибольшее сродство хинолоны проявляют к ДНКгиразе, благодаря чему именно этот фермент является первичной мишенью их действия.
У грамположительныхситуация менее однозначная из-за существенных противоречий между результатами, получаемыми биохимическими и генетическими методами.
Для большинства хинолонов первичной мишенью действия является топоизомераза IV, У спарфлоксацина моксифлоксацина первичной мишенью является ДНК гираза.
СПЕКТР ДЕЙСТВИЯ ФТОРХИНОЛОНОВ
Ультраширокий
ГРАМОТРИЦАТЕЛЬНЫЕ ВОЗБУДИТЕЛИ Кишечная палочка
Энтеробактер
Клебсиеллы
Протей
Сальмонеллы
Шигеллы
Легионеллы
Гемофильная палочка
Менингококк
Гонококк
Хламидии
Микоплазмы
Уреаплазмы
ГРАМПОЛОЖИТЕЛЬНЫЕ МИКРООРГАНИЗМЫ
Стрептококки групп А, В, С
Стрептококки пневмонии
Стафилококк (золотистый и эпидермальный)
АНАЭРОБНЫЕ БАКТЕРИИ
В отношении грамположительных кокков наиболее активен спарфлоксацин.
В отношении хламидий и микоплазмы – спарфлоксацин,На микобактерии туберкулеза и лепры – спарфлоксацин.
Спектр действия отдельных фторхинолонов
Гр (-)
Bacillus anthracis (Ципрофлоксацин Офлоксацин)
Brucella spp. (Офлоксацин, Ципрофлоксацин)
Enterobacter spp. (Ципрофлоксацин Офлоксацин)
Escherichia coli (Ципрофлоксацин, левофлоксацин и др.)
Haemophilus influenzae
Klebsiella pneumoniae
Neisseria (gonorrhoeae, meningitidis)
Proteus (mirabilis, vulgaris)
Pseudomonas aeruginosa
Salmonella spp.
Shigella spp.
Vibrio cholerae
Yersinia enterocolitica
Гр (+)
Staphylococcus (aureus, epidermidis) (Спарфлоксацин)
Streptococcus pneumoniae (Моксифлоксацин)
Enterococcus faecalis (Норфлоксацин, офлоксацин,
ципрофлоксацин, левофлоксацин)
Атипичные внутриклеточные возбудители
Chlamydia (Спарфлоксацин, Левофлоксацин)
Legionella pneumophila
Mycobacteria tuberculosis (Левофлоксацин)
Mycoplasma pneumoniae (Левофлоксацин, моксифлоксацин)
Rickettsieae
Ureaplasma urealyticum (Моксифлоксацин)
Анаэробы (Моксифлоксацин)
Bacteroides (fragilis, spp.)
Fusobacterium spp.
Clostridium spp.
ПРИМЕНЕНИЕ средства резерваиспользуются только при отсутствии эффекта от парентеральной терапии высокоактивными антибиотиками широкого спектра действия
Рассматривают как препараты 1 ряда только в следующих случаях:
- Осложненные инфекции мочевыводящих путей,
вызванные полирезистентной флорой.
- Тяжелая гнойная хирургическая инфекция.
- Терапия в реанимации (сепсис, менингит, перитонит, остеомиелит)
- Длительная терапия хронических бактериальных инфекций
(туберкулез, муковисцедоз).
- Профилактика (перед операцией) и лечение бактериальных инфекцийу больных с иммунодефицитными состояниями.
Препараты назначаются при:
- Инфекциях мочевыводящих путей (пиелонефрит, цистит);
- Инфекциях, передающиеся половым путем (гонорея, хламидиоз);
- Кишечных инфекциях (сальмонеллез, дизентерия, энтероколит, иерсиниоз, холера, кампилобактериоз);
- Инфекциях дыхательных путей (хронический бронхит, нозокомиальная и атипичная пневмония, муковисцидоз);
- Хирургических инфекциях (гнойно - воспалительные инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов, ожоги, интраабдоменальные инфекции);
- Инфекциях органов малого таза
- Септицимии и бактериемии;
- Инфекциях центральной нервной системы (вторичные бактериальные менингиты, вызванные грамотрицательной флорой);
- Инфекциях у больных с нейтропенией (лечение и профилактика);
- Туберкулезе (используются ципрофлоксацин, офлоксацин и ломефлоксацин –
в качестве препаратов II ряда);
Хорошо всасываются при приеме внутрь все препараты.
Максимальные концентрации в крови обнаруживаются через 1-3 часа.
Биодоступность более 70%.
Содержатся в высоких терапевтических концентрациях в различных органах и тканях, хорошо проникают внутрь клеток.
Норфлоксацин – исключение -находится в терапевтических концентрациях только в кишечнике, мочевыводящих путях и предстательной железе.Период полувыведения у различных фторхинолонов
колеблется в пределах от 3 - 4 часов (норфлоксацин) до 20 часов (спарфлоксацин).
Препараты хинолонов при приеме внутрь следует запивать полным стаканом воды.Исключить пребывание на солнце при проведениикурса терапии и 3-4 дня после прекращения приема
«Ступенчатая» терапия
-сначала парентерально
-затем в связи с высокой биодоступностью энтерально
Ципрофлоксацин
Самый распространенный и часто применяемый фторхинолон, наиболее активный в отношении большинства чувствительных к этой группе микроорганизмов.
Превосходит другие препараты группы по активности в отношении Ps. aeruginosa.
Офлоксацин
Один из наиболее активных фторхинолонов в отношении хламидий.
Включен в схемы лечения устойчивых форм туберкулеза.
Пефлоксацин
Уступает по активности ципрофлоксацину и офлоксацину в отношении синегнойной палочки. Малоактивен в отношении хламидий и микобактерий туберкулеза.
При метаболизме в печени образует активный метаболит – норфлоксацин.
Хорошо проникает через гемато-энцефалический барьер.
Норфлоксацин
Близок по спектру действия.
Используется только как уросептик и средство для лечения кишечных инфекций.
Эноксацин
Высокоактивен в отношении энтеробактерий.
Не действует на синегнойную палочку.
Вступает в выраженные лекарственные взаимодействия с теофиллином,Не используется в сочетании с ним для лечения инфекций дыхательных путей.
Ломефлоксацин
Спектр схож в наибольшей степени с офлоксацином.
Высокоактивен в отношении хламидий и микоплазм.
Как и офлоксацин применяется для лечения устойчивых форм туберкулеза.
Действует длительно, что позволяет назначать его один раз в сутки.
Спарфлоксацин
Высокая активность против грамположительной кокковой (и пневмококки) флоры.
Активно действует также на хламидии, микоплазмы и микобактерии туберкулеза.
Грамотрицательные аэробны - активность сопоставима с офлоксацином.
Левофлоксацин
По спектру аналогичен офлоксацину, но в 2-4 раза активнее его в отношении энтеробактерий, хламидий, микобактерий туберкулеза.
Слабо действует на синегнойную палочку.
Моксифлоксацин
Высокоактивен в отношении грамположительных кокков (стафилококков, пневмококков, энтерококков), внутриклеточных микроорганизмов и анаэробов.
По влиянию на стафилококки препарат превосходит левофлоксацин.
По отношению к грамотрицательным бактериям - аналогичен ципрофлоксацину.
Действие препарата на анаэробы сопоставимо с метронидазолом и превосходит другие фторхинолоны.
Ломефлоксацин, Норфлоксацин, Офлоксацин, Пефлоксацин, Ципрофлоксацин.
В связи с высокой активностью в отношении возбудителей бактериальных инфекций верхних и нижних дыхательных путей называют “респираторными” фторхинолонами.
Достоинства
-низкая токсичность (неть нефро-, гепато- и ототоксичности)
-хорошая переносимость в том числе и при длительных курсах лечения
-подавляют патогенны, устойчивые к аминогликозидам
-снижают частоту внутрибольничной энтерококковой инфекции
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ ПЕРВИЧНАЯ (природная) к фторхинолонам у
-бледной трепонемы,
-грибов,
-вирусов,
-простейших,
-метициллинрезистентных стафилококков,
-Enterococcus faecium, Ps.
-Cepacia.
Механизм первичной резистентности
Отсутствие «хинолонового кармана».
Хинолоны, обладают низкой аффинностью к свободным молекулам топоизомеразы или ДНК, нопроявляют высокое сродство к комплексу ДНК–фермент.
«Хинолоновый карман»- участок связывания хинолонов с комплексом ДНК – фермент
В формировании «хинолонового кармана» принимают участие все субъединицы фермента молекулы ДНК.
После попадания хинолона в карман
продвижение ДНК–гиразы вдоль молекулы останавливается, а затем
останавливается и продвижение репликационной вилки.
В результате происходит остановка всего процесса репликации.
Кроме остановки процесса репликации происходит образование разрывов двухцепочечной молекулы ДНК, с образованием разрывов связывают летальный эффект хинолонов.
ВТОРИЧНАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ развивается медленно
если возникает - распространяется и на многие антибиотики
(поэтому фторхинолоны - препараты глубокого резерва)
Основной механизм формирования вторичной резистентности
В связи с наличием у хинолонов двух мишеней действия устойчивость к ним формируется ступенеобразно.
После возникновения и селекции мутаций в генах фермента,
являющегося первичной мишенью
антибактериальный эффект проявляется за счет подавления активности фермента, являющегося вторичной мишенью.
Фторхинолоны, обладающие приблизительно одинаковым сродством к обеим топоизомеразам, в наименьшей степени способствуют селекции устойчивости.
Это связано с тем, что для формирования устойчивого штамма
мутации должны произойти одновременно в генах обоих ферментов,
вероятность же двойных мутаций существенно ниже, чем одиночных.
РАСПРОСТРАНЕНИЕ ВТОРИЧНОЙ (ПРИОБРЕТЕННОЙ) УСТОЙЧИВОСТИ. Формирование приобретенной устойчивости к хинолонам описано практически у всех микроорганизмов, обладающих природной чувствительностью к этим препаратам. Устойчивость среди грамотрицательных бактерий. У грамотрицательных бактерий основной мишенью действия всех фторхинолонов является ДНКгираза; топоизомераза IV менее чувствительна. При селекции устойчивости вначале формируются штаммы с мутациями в генах ДНКгиразы, а затем и в генах топоизомеразы IV. У грамотрицательных бактерий, в подавляющем большинстве случаев, выявляют полную перекрестную резистентность между пефлоксацином, офлоксацином, ципрофлоксацином, ломефлоксацином, левофлоксацином, спарфлоксацином, гатифлоксацином и моксифлоксацином. В отношении небольшого количества штаммов грамотрицательных бактерий, устойчивых к перечисленным препаратам, активность может гемифлоксацин. Некоторые уропатогенные энтеробактерии могут быть устойчивыми к норфлоксацину, но сохранять чувствительность ко всем другим фторхинолонам. Среди грамотрицательных возбудителей инфекций дыхательных путей (H.influenzae, M.catarrhalis) устойчивость к фторхинолонам до настоящего времени не имеет практического значения. Устойчивость к хинолонам описана среди возбудителей кишечных инфекций сальмонелл, шигелл и кампилобактерий, однако частота значительно варьирует в различных географических регионах. Важной проблемой в Юго-Восточной Азии является устойчивость кфторхинолонам N.gonorrhoeae, достигающая 30-70%. На территории России недавно в Москве начали регистрировать штаммы гонококков со значительно сниженной чувствительностью к фторхинолонам. В отличие от возбудителей внебольничных инфекций, среди некоторых госпитальных патогенов частота устойчивости к фторхинолонам достигает значимого уровня, существенно сказывающегося на клинической эффективности этих препаратов. В США в отделениях интенсивной терапии устойчивость к фторхинолонам среди P.aeruginosa в среднем составляет 23%. Высокий уровень устойчивости к фторхинолонам характерен и для других неферментирующих микроорганизмов. На территории России в отделениях реанимации частота устойчивости к ципрофлоксацину среди P.aeruginosa и Acinetobacter spp. варьирует от 13 до 53% Устойчивость среди грамположительных микроорганизмов. Наибольшее значение имеет устойчивость к фторхинолонам S.pneumoniae. В Канаде отмечен рост резистентности к ципрофлоксацину от 0 в 1993 г до 1,7% в 1997-1998 Этот рост связывают с общим увеличением потребления фторхинолонов в стране. Устойчивость пневмококков к офлоксацину в России не является редкостью. Селекция устойчивости происходит на фоне применения фторхинолонов с низкой антипневмококковой активностью. Причем применяться они могут по показаниям, не связанным с инфекциями дыхательных путей. Основная причина - широкое применение фторхинолонов при инфекциях мочевыводящих путей и другой локализации. Рекомендовано заменять при инфекциях дыхательных путей "старые" фторхинолоны на препараты, обладающие повышенной антипневмококковой активностью и низким потенциалом к селекции устойчивости, такие как спарфлоксацин и моксифлоксацин.
Препараты вводят внутривенно,
готовят ex tempore (возможна фотодеструкция в растворе)
При введении обеспечивают защиту от света.
Все препараты можно назначать внутрь.
Таблетки нельзя разламывать, разжевывать, запивать молоком, принимать
одновременно с антацидами, сукралфатом и препаратами железа,
так как это уменьшает всасывание препарата.
Есть препараты для местного применения.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Желудочно-кишечный тракт
тошнота, рвота, анорексия, дискомфорт в эпигастрии, диарея.
Изменения со стороны центральной нервной системы встречаются у 1 - 4 % головная боль, головокружение, расстройство сна, возбуждение, тревога.
Аллергические кожные реакции в 2% случаев.
Фотосенсибилизация
Все фторхинолоны в условиях солнечной инсоляции.
Повышение уровня трансаминаз, щелочной фосфатазы, билирубина. в 3% случаев
Лейкопения, анемия, артралгии, артропатии,тендениты, разрывы сухожилий – редко
Кардиотоксичность (аритмогенное действие)Нефротоксичность (препараты 2 поколения)
Не рекомендуются
беременным, детям, подросткам, - артралгии в связи с при недостаточности Мg
так как фторхинолоны нарушают рост хрящевой ткани.
Допускается назначение фторхинолонов детям по жизненным показаниям (обострение инфекции при муковисцидозе; тяжелые инфекции различной локализации, вызванные полирезистентными штаммами бактерий; инфекции при нейтропении).
Гериатрия.
У пожилых людей увеличивается риск разрыва сухожилий при применении фторхинолонов, особенно в сочетании с глюкокортикоидами.
Заболевания ЦНС. Хинолоны оказывают возбуждающее действие на ЦНС, поэтому их не рекомендуют применять пациентам с судорожным синдромом в анамнезе. Риск развития судорог повышается у больных с нарушениями мозгового кровообращения, эпилепсией и паркинсонизмом. При использовании налидиксовой кислоты возможно повышение внутричерепного давления.
Нарушения функции почек и печени.
Хинолоны I поколения нельзя применять при почечной и печеночной недостаточности, так как вследствие кумуляции препаратов и их метаболитов повышается риск токсических эффектов.
Дозы фторхинолонов при тяжелой почечной недостаточности подлежат коррекции.
Острая порфирия.
Хинолоны не следует применять пациентам с острой порфирией, так как в эксперименте на животных они оказывают порфириногенный эффект.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
При одновременном применении с антацидами и другими препаратами, содержащими ионы магния, цинка, железа, висмута, может снижаться биодоступность хинолонов вследствие образования невсасывающихся хелатных комплексов.
Пипемидовая кислота, ципрофлоксацин, норфлоксацин и пефлоксацин могут замедлять элиминацию метилксантинов (теофиллин, кофеин) и повышать риск их токсических эффектов.
Риск нейротоксических эффектов хинолонов повышается при совместном применении с НПВС, производными нитроимидазола и метилксантинами.
Хинолоны проявляют антагонизм с производными нитрофурана, поэтому следует избегать комбинаций этих препаратов.
Хинолоны I поколения, ципрофлоксацин и норфлоксацин могут нарушать метаболизм непрямых антикоагулянтов в печени, что приводит к увеличению протромбинового времени и риску кровотечений. При одновременном применении может понадобиться коррекция дозы антикоагулянта.
Следует с осторожностью назначать фторхинолоны одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QT, так как увеличивается риск развития сердечных аритмий.
При одновременном применении с глюкокортикоидами повышается риск разрыва сухожилий, особенно у пожилых людей.
При использовании ципрофлоксацина, норфлоксацина и пефлоксацина совместно с препаратами, ощелачивающими мочу (ингибиторы карбоангидразы, цитраты, натрия бикарбонат), увеличивается риск кристаллурии и нефротоксических эффектов.
При одновременном применении с азлоциллином и циметидином в связи с понижением канальцевой секреции замедляется элиминация фторхинолонов и повышаются их концентрации в крови.
ПРОИЗВОДНЫЕ НИТРОФУРАНА
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Бактериостатический эффект-
за счет образования комплекса с нуклеиновыми кислотами и блокирования их действия.
Бактерицидный эффект -
за счет восстановления нитрогруппы под влиянием редуктаз микроорганизмов и
превращение препарата в токсичные для клетки продукты, которые
угнетают дыхательную цепь (блок НАДН), цикл трикарбоновых кислот,
что приводит к разрушению микробной стенки.
Бактерицидный или бактериостатический эффект зависит
от дозы и концентрации препарата.
В отличие от других противомикробных средств нитрофураныне снижают, а повышают сопротивляемость макроорганизма к инфекции
(увеличивают фагоцитарный индекс лейкоцитов).
Микроорганизмы уменьшают продукцию токсинов и
теряют способность вырабатывать антифаги.
Препараты эффективны в присутствии продуктов тканевого распада.
При системном назначении антимикробные свойства нитрофуранов не реализуются в полной мере из-за плохой фармакокинетики – при попадании внутрь препараты после всасывания быстро покидают организм с мочой и не создают необходимых концентраций, при увеличении доз – интоксикация.
СПЕКТР ДЕЙСТВИЯ
ГРАМОТРИЦАТЕЛЬНЫЕ ЭНТЕРОБАКТЕРИИ
кроме клебсиелл, энтеробактера
ГРАМОТРИЦАТЕЛЬНЫЕ КОККИ
менингококки
гонококки
ГРАМПОЛОЖИТЕЛЬНЫЕ КОККИ
стафилококки
стрептококки
пневмококки
ПРОСТЕЙШИЕтрихомонады
лямблии
САЛЬМОНЕЛЛЫ ШИГЕЛЛЫ
холерный вибрион
протей
энтерококки
клостридии
клебсиелла
кишечная палочка
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
1. Местно - фурацилин и фурагин (при гнойных поражениях кожи, слизистых оболочек,промывание ран, полостей).
2. Инфекции урогенитального тракта
(острые и хронические заболевания мочевыводящих путей, простатиты).
Препараты выводятся почками в неизмененном виде, что приводит к созданию высоких
концентраций в моче, высокие концентрации в ткани простаты.
При инфицировании мочевыводящих путей - фурадонин и фурагин, нифурател.
(фурадонин более активен при кислой реакции мочи – можно назначать метионин).
При пневмонии, рожистом воспалении - фуразолин, фурагин.
Профилактика инфекций при инструментальных методах исследованияи оперативных вмешательствах на почках и мочевыводящих путях.
3. Лечение энтеритов и энтероколитов, вызванных пищевой токсикоинфекцией, холерным вибрионом, при лямблиозе – фуразолидон., фуразолидон.
ВТОРИЧНАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ микроорганизмов к нитрофуранам
развивается медленно, носит перекрестный характер.
Нет перекрестного характера с сульфаниламидами и антибиотиками.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
1. Диспептические расстройства.
2. Аллергические реакции
(кожные сыпи, эозинофилия, аллергические инфильтраты в легких).
3.Артериальная гипертензия (фуразолидон).
4.Нейротоксикоз (фурадонин).Головная боль, парезы, параличи, нарушение слуха,
! необратимое поражение зрительного нерва.
5.Холестаз (фурадонин).
6.Снижение толерантности к алкоголю.
7.Гемолиз эритроцитов (у детей младшего возраста).
Назначают все нитрофураны (кроме фурацилина) внутрь после еды.
Внутривенно вводят только фурагин.
Местно применяют фурацилин и фурагин.
Терапевтическая концентрация сохраняется 4-6 час, назначают препараты 4 раза в сутки.
Выводятся преимущественно почками в неизмененном виде.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ПРЕПАРАТАМИ ДРУГИХ ГРУПП
1. Антибиотиками (одним) для получения синергизма
2. Сульфаниламидами и Хинолонами 1 и 11 поколения а нтагонизм
3. Антидепрессантами (ингибиторами МАО) и Адреномиметиками
-опасность чрезмерного влияния на ССС,
-озникновение артериальной гипертензии и тахикардии.
4. Аскорбиновой кислотой, Кальция хлоридом
Опасность кумуляции нитрофуранов
Препараты применяются перорально 3-4 раза в сутки.
Эффективны при устойчивости микрофлоры к другим противомикробным средствам.
ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОКСАЛИНА
СПЕКТР АКТИВНОСТИ
Эффективны в отношении
стафилококков (включая некоторые MRSA),
стрептококков,
менингококков,
грамотрицательных бактерий
(Е.coli, Proteus spp., Klebs. pneumoniae, Pseudom.aeruginosa, Shigella spp., Salmonella spp., M.tuberculosis).К диоксидину чувствительны многие анаэробы,
такие как Clostridium spp., Bacteroides spp. (включая B.fragilis), Propionebacterium.acnes, Lactobacterium spp., Bifidobacterium spp., Veilonella spp., Peptostreptococcus spp.,
а также актиномицеты.
Применение:
Лечение тяжелых гнойно-воспалительных процессов различной локализации
- гнойных плевритов, эмпиемы плевры, абсцесса легкого, перитонитов, циститов,
- ран с наличием глубоких полостей: абсцессов мягких тканей, флегмон,
- послеоперационных ран моче- и желчевыводящих путей и др,
- для профилактики инфекционных осложнений после катетеризации мочевогопузыря.
ХИНОКСИДИН – системно (таблетки)
ДИОКСИДИН – местно (раствор)
Диоксидин в настоящее время с целью системного действия (в/в) используются только по жизненным показаниям для лечения тяжелых форм анаэробной или смешанной аэробно-анаэробной инфекции, вызванной полирезистентными штаммами при неэффективности или непереносимости других антимикробных препаратов
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея.
НЕРВНАЯ СИСТЕМА: головная боль, судорожные сокращения икроножных мышц.
РЕАКЦИИ НА В/В ВВЕДЕНИЕ: озноб, лихорадка.
АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ: сыпь, крапивница, анафилактический шок.
КОРА НАДПОЧЕЧНИКОВ: при передозировке возможны дистрофия, развитие острой надпочечниковой недостаточности
ПРОИЗВОДНЫЕ 8-ОКСИХИНОЛИНА
СПЕКТР ДЕЙСТВИЯ
Стафилококки
стрептококки
коринебактерии
вульгарный протей
кишечная палочка
сальмонеллы
шигеллы
грибы рода Сandida
ПРИМЕНЕНИЕ
Лечение инфекций мочевыводящих путей (пиелонефриты, циститы, уретриты, простатиты),
Профилактика инфекций при проведении цистоскопии или хирургических вмешательств
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Диспепсические расстройства, аллергические реакции
Грамурин - сонливость, слабость, головокружение, тромбоцитопения, лейкопения
ПРОИЗВОДНЫЕ НАФТИРИДИНА
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
как и другие хинолоны препарат нарушает синтез днк, ингибируя днк-гиразу
СПЕКТР ДЕЙСТВИЯ
преимущественно гр (-) возбудители:
кишечная палочка, сальмонеллы, шигеллы, клебсиеллы, энтеробактер, протей
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
инфекции мочевыводящих путей (препарат резерва)
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
диспепсии, головная боль, головокружение,
преходящие нарушения зрения,
аллергические реакции, нарушения функций печени
СУЛЬФАНИЛАМИДЫ
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Эффект
бактериостатический,
бактерицидный - у препаратов, комбинированных с триметопримом
Фолиевая кислота участвует в синтезе нуклеиновых кислот и белков микроорганизмов.
В состав фолиевой кислоты входят: ПАБК (парааминобензойная кислота), глутаминовая кислота, птеридин.
Для образования структур микробной клетки необходима восстановленная форма фолиевой кислоты – тетрагидрофолиевая кислота.
Сульфаниламиды по химической структуре похожи на ПАБК.
Микроорганизмы включают в структуру фолиевой кислоты сульфаниламиды вместо ПАБК, синтезируя неполноценную фолиевую кислоту
(конкурентный антагонизм).
Некоторые микроорганизмы для своей жизнедеятельности могут использовать только собственную фолиевую кислоту.
Действие осуществляется через восстановленную активную форму фолиевой кислоты - тетрагидрофолиевую кислоту.
(1)дигидроптероат (2) дигидрофолат-
синтетаза редуктаза
ПАБК----Дигидроптероевая к-та -----Дигидрофолиевая ----Тетрагидрофолиевая
СА------- к-та к-та
-------Синтез пуринов ------Синтез ДНК и РНК микроорганизмов
1) Сульфаниламиды захватываются вместо ПАБК, ингибируют
дигидроптероат синтнетазу.
2) Триметоприм ингибирует дигидрофолатредуктазу.
Сульфаниламиды (СА)
1. Активны только в отношении микроорганизмов,
самостоятельно синтезирующих ПАБК.
2. Препараты, содержащие триметоприм, влияют на микроорганизмы,
использующие экзогенную фолиевую кислоту.
3. В тканях человека фолиевая кислота не синтезируется, поэтому в его обмен
веществ СА не вмешиваются.
4. Комбинированные препараты, содержащие триметоприм,
могут создать недостаток фолиевой кислоты,
что сопровождается нейтро- и тромбоцитопенией у человека.
5. Концентрация СА в крови должна превышать таковую ПАБК
в десятки и сотни раз, т.к. родство микроорганизмов к ПАБК выше, чем к СА.
В начале лечения используется ударная доза - в 2-3 раза выше средней
терапевтической.
В средах с высоким содержанием ПАБК (в очаге гнойного расплавления
тканей) противомикробная активность препаратов снижается.
6. Применение недостаточных доз сульфаниламидов может привести к селекции
устойчивых к ним штаммов микробов.
СПЕКТР ДЕЙСТВИЯ
Гр+ и Гр- кокки:
стрептококки (pyogenes, pneumonia),
стафилококки - большинство штаммов резистентны к СА.
менингококки
гонококки (много резистентных штаммов)
Гр+ бактерии:
клостридии,
сибиреязвенная палочка
Гр- палочки: E.coli (патогенные штаммы высокочувствительны).
Шигеллы (не чувствительны до 60% штаммов Shig. flexneri)
Сальмонеллы, Листерии.
Холерный вибрион
Хламидии
возбудители трахомы (высокочувствительны), орнтоза
Простейшие
плазмодии малярии,
токсоплазмы,
трипаносомы
Возбудители глубоких и системных микозов – актиномицеты.
Ограниченно действуют на:
синегнойную палочку, бруцеллы, золотистный стафиллококк, энтерококки
Препараты. комбинированные с триметопримом дополнительно влияют на
- актиномицеты
- пневмоцисты
В результате широкого распространения резистентных микроорганизмов реальный спектр противомикробного действия сульфаниламидов значительно снизился.
Они практически не действуют на инфекции, вызванные
стафилококками,
стрептококками,
гонококками,
менингококками,
гемофильной палочкой,
синегнойной палочкой,
серрациями,
протеем,
энетрококками,
клебсиеллами,
кишечной палочкой.
Сохранили чувствительность
многие штаммы пневмококков (не все!),
возбудители дизентерии,
паратифа,
хламидии,
пневмоцисты,
нокрадии,
Монотерапия инфекций только сульфаниламидами не всегда результативна и может приводить к хронизации процесса.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
Препараты, используемые при системных инфекциях
1. бронхит, ангина, тонзиллит, отит -
СА короткого действия или комбинированные с триметопримом.
2. пневмонии –
СА комбинорованные с триметопримом
3. инфекции желчевыводящих путей
сульфален, сульфапиридазин, сульфадиметоксин
4. инфекции мочевыводящих путей
уросульфан, а также препараты длительного и сверхдлительного действия
5. хламидиальной инфекции
сульфапиридазин, сульфамонометоксин, комбинированные с триметопримом
Препараты, используемые при инфекциях ЖКТ
1. колиэнтерит, колит
сульгин, фталазол, фтазин
2. неспецифический язвенный колит, болезнь Крона
салазопиридазин, салазопирин.
препараты, комбинированные с 5-аминосалициловой кислотой,
которая действует противовосплительно
болезнь неясной этиологии, характеризующаясяограниченным воспалением какого-либо участкапищеварительного тракта с изъязвлением слизистой оболочки исужением просвета кишки вплоть до полной обтурации.)
Препараты для местного применения
1. глазная практика сульфацил натрий
2. при ожоговых инфекциях сульфадиазин серебра
Комбинированные препараты
1. Комбинации триметоприм+сульфаметоксазол
Вызывает угнетение двух последовательных этапов образования
тетрагидрофолиевой кислоты,
что приводит к значительному повышению активности обоих препаратов.
Препараты близки по времени полувыведения.
Комбинацию можно вводить внутривенно.
Триметоприм более липоидотропен (поэтому оптимальное соотношениие 1:5).
Продукты
Следует исключить из диеты продукты с высоким содержанием ПАБК
(морковь,томаты, бобовые, цветная капуста, шпинат).
Вторичная резистентность
Развивается быстро, перекрестная (т.е. и к др. группам СА).
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
1. нефротоксичность.
Препараты короткой и средней продолжительности действия подвергаются
процессу ацетилирования в слизистой оболочке желудка, печени и почках
(кроме уросульфана).
При этом образуются метаболиты, которые в кислой среде кристаллизуютсяи выпадают в осадок, раздражая слизистую оболочку кишечника и повреждая
эпителий канальцев почек.
СА длительного и сверхдлительного действия подвергаются процессу
глюкуронидации в печени.
Эти метаболиты в кислой среде в осадок не выпадают.
2. метгемоглобинемия
У новорожденных и детей первого года жизни
(т.к. у них особыйфетальный гемоглобин).
3. гипербилирубинемия
При использовании СА длительного и сверхдлительного действия.
Чаще у детей младшего возраста, больных с заболеваниями печени.
При этом - опасность развития билирубиновой энцефалопатии
(судороги, паралич, летальный исход).
4.«синдром красной волчанки»
У людей с генетически обусловленным дефицитом ацетилтрансферазыКоллагеноз, характеризующийся поражением суставов, кожи, серозных оболочек,внутренних органов, ЦНС. В патогенезе - образование аутоантител.Клинические проявления: рвота, сыпь, лихорадка, выпот в плевральную полость
При использовании СА, подвергающихся ацетилированию.
5. аллергические реакции.
Крапивница, зуд, фотосенсибилизация кожи.
6. симптомы недотаточности фолиевой кислоты
Нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения.
Нарушение функций ЖКТ.
7.тератогенность
Особенно при использовании препаратов с триметопримом.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ПРЕПАРАТАМИ ДРУГИХ ГРУПП.
1. производные ПАБК
Конкурентное действие противомикробным свойствам СА,
так как при гидролизе образуют ПАБК.
2. препараты, которые вытесняются сульфаниламидами
из связи с белками крови
Непрямые антикоагулянты - опасность кровоточивости.
Метотроексат - опасность агранулоцитоза.
Синтетические антидиабетические -опасность возникновения
гипогликемической комы.
Длительность действия сульфаниламидов
зависит от возникновения лабильных обратимых связей с альбумином.
Степень связывания у различных препаратов неодинакова.
Соединяясь с белками, СА могут вытеснять из белкового комплекса другие лекарства и эндогенные вещества, в частности билирубин, что представляет большую опасность для новорожденных и детей первых месяцев жизни.
(метгемоглобинемия и гипербилирубинемия).
Не рекомендуют СА особенно длительного действия, беременным незадолго до родов и новорожденным.
СА могут быть вытеснены из комплексов с белками салицилатами и другими жаропонижающими и противовоспалительными средствами.
Из крови сульфаниламиды достаточно хорошо проникают в различные ткани и жидкости организма.
Наибольшей проникающей способностью обладает сульфапиридазин.
СА длительного действия могут накапливаться в больших количествах в тканях, плохо снабжаемых кровью, в очагах некроза, асцитической жидкости и т.д. Сульфадиметоксин в значительных количествах накапливается в желчи.
Все сульфаниламиды хорошо проникают через плаценту.
Метаболизируются
Ацетилируются СА в печени.
При этом теряется их активность и нарастает токсичность.
У некоторых СА резко снижается растворимость в нейтральной и особенно в кислой среде, что может способствовать выпадению их в осадок в мочевых путях (кристаллурия).
Меры профилактики: запивать щелочной минеральной водой или содовым раствором.
Степень и скорость ацетилирования различных сульфаниламидов неодинаковы.
СА, которые ацетилируются в незначительной степени, выводятся из организма в активной форме, это определяет их большую противомикробную активность в мочевых путях (этазол, уросульфан).
СА могут инактивироваться в организме путем образования неактивных глюкуронидов.
Этот путь инактивации особенно характерен для сульфадиметоксина. Глюкурониды сульфаниламидов хорошо растворимы в воде и не выпадают в осадок.
