Акушерство Анатомия Анестезиология Вакцинопрофилактика Валеология Ветеринария Гигиена Заболевания Иммунология Кардиология Неврология Нефрология Онкология Оториноларингология Офтальмология Паразитология Педиатрия Первая помощь Психиатрия Пульмонология Реанимация Ревматология Стоматология Терапия Токсикология Травматология Урология Фармакология Фармацевтика Физиотерапия Фтизиатрия Хирургия Эндокринология Эпидемиология

N-ХОЛИНОМИМЕТИКИ

НИКОТИН– Алкалоид листьев табака. Поступает в организм в процессе курения. 1. Активация парасимпатических ганглиевприводит к -повышению тонуса гладкой мускулатуры бронхов, -повышению секреции бронхиальных желез и развитию патологии органов дыхания (бронхиты, пневмонии, астма). - повышает секрецию кислого желудочного сока (агрессивное влияние на слизистую желудка и 12-перстной кишки). 2. Стимуляция мозгового слоя надпочечников и симпатических ганглиев приводит к - сужению периферических сосудов (что нарушает кровоснабжение многих органов и тканей). - В ЦНС влияет на освобождение и содержание АХ, НА, серотонина и др. медиаторов - вызывает дисбаланс. -на функции ЦНС - ухудшает память. -на активности эндокринной системы, регулируемой гипоталамическими структурами мозга (нарушается секреция соматотропного гормона, гонадотропинов, что отрицательно сказывается на росте, физическом и половом развитии.) В малых дозах никотин возбуждает ЦНС, в больших - угнетает. 3.Канцерогенное вещество - бензпирен попадает в организм с вдыханием табака. 4. Нарушает развитие и функцию плаценты при курении во время беременности, что приводит к преждевременному прерыванию беременности, мертворождению, появлению пороков развития у детей. Никотин выводится с молоком матери, создавая в нем высокие концентрации, достаточные для возникновения интоксикации и даже внезапной остановки дыхания, т.е. смерти ребенка. 5. Курение, начатое в подростковом возрасте, относится к факторам риска, способствующим раннему развитию атеросклероза, артериальной гипертензии, ИБС. 6. Причиной развития психической зависимости является усиление высвобождение эндорфинов, дофамина в ЦНС. При повторном применении никотина привыкание и пристрастие к нему возникает быстро. Смерть при отравлении никотином наступает в результате угнетения дыхательного центра.

N-ХОЛИНОМИМЕТИКИ МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ Активация N-холинорецепторов. Структуры, содержащие Nn–рецепторы, отличатся большей чувствительностью, чем Nm – рецепторык ацетилхолину и действию N-холиномиметиков. Поэтому, несмотря на широкий спектр фармакологического действия, основные эффекты N-холиномиметиков связаны с прямым активирующим действием на Nn–рецепторы

ЭФФЕКТЫ Терапевтическое значение имеет возбуждение N-холинорецепторов каротидных клубочков. Клетки каротидных клубочков богаты митохондриями и синаптическими пузырьками, содержащими депонированный ацетилхолин. К этим клеткам подходят окончания каротидной веточки языкоглоточного нерва. Ткань каротидных клубочков отличается богатым кровоснабжением и значительным потреблением кислорода. Однако каротидные клубочки не производят механической сократительной работы и не несут энергетических затрат на химический синтез. Энергия расходуется на работку Na-К насоса, так как через мембрану клеток каротидных клубочков входят ионы натрия даже при потенциале покоя. При гипоксии остановка насоса сопровождается высвобождением ацетилхолина, возбуждая N-холинорецепторы на окончаниях каротидного нерва, создает поток импульсов для рефлекторной стимуляции дыхательного центра. ПРИМЕНЕНИЕ СТИМУЛЯТОРЫ ДЫХАНИЯ РЕФЛЕКТОРНОГО ТИПА Д л я с т и м у л я ц и и д ы х а т е л ь н о г о ц е н т р а п р и е г о у г н е т е н и и Ц и т и т о н Это 0,15% раствор алкалоида цитизина. (при сохраненной его рефлекторной возбудимости). В настоящее время по одному показанию: при отравлениях угарным газом (CO). Особенность - более или менее избирательно возбуждает Н-холинорецепторы каротидных клубочков и мозгового слоя надпочечников, не действуя на остальные Н-холинорецепторы. Рефлекторно возбуждается дыхательный центр, повышается уровень АД. Стимулирующий эффект сильный, но кратковременный (2-5 минут при внутривенном введении). Вводят только внутривенно - для активации дыхательного центра нужны минимальные дозы, При подкожном или внутримышечном - дозировку увеличивают в 10-20 раз. При этих способах введения хорошо проникают в ЦНС, вызывают рвоту, судороги, активацию вагусного центра с возможной остановкой сердца. Искусственная вентиляция легких всегда надежнее и эффективнее любых дыхательных аналептиков. К аналептикам прибегают, когда невозможно провести искусственное дыхание. Л о б е л и н Алкалоид. Действие несколько слабее. ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ОБЛЕГЧЕНИЯ ОТВЫКАНИЯ ОТ КУРЕНИЯ Препараты слабого действия. До полного отказа от курения -3 мес постепенно снижая дозу. По схеме, с постепенным уменьшением дозы. Анабазин – содержит алкалоид анабазин (из ежовника) таблетки внутрь или под язык, буккальные пленки, жевательная резинка. Табекс - содержит алкалоид цитизин. Лобесил - содержит алкалоид лобелин. Никоретте – содержит никотин. ингалятор в форме мундштука с учётом поведенческих аспектов зависимости, жевательная резинка, пластырь, назальный спрей, мини-таблетка. Применение препаратовпротивопоказано при язвенной болезни желудка. При передозировке развиваются раздражительность, головокружение, тахикардия, повышение АД

М и N – ХОЛИНОМИМЕТИКИ

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ Возбуждение всех холинореактивных систем организма. Преобладает факт активации М-холинорецепторов.

ЭФФЕКТЫ Понижение артериального давления, расширение кровеносных сосудов, замедление сердечного ритма, усиление сокращения гладкой мускулатуры внутренних органов, повышение секреции потовых, слезных и бронхиальных желез, сужение зрачков.

ПРИМЕНЕНИЕ А ц е т и л х о л и н В основном в лабораторной практике. Иногда -как сосудорасширяющее средство при спазмах периферических сосудов, (резком сужении просвета) - эндартериите (воспалении внутренней оболочки артерий), - перемежающейся хромоте (симптоме нарушения кровообращения нижних конечностей), - спазмах артерий сетчатки и др. При приеме внутрь неэффективен. При парентеральном введении - быстрый, резкий, непродолжительный эффект. Подкожно и внутримышечно по 0,05-0,1 1-3 раза в день. Внутривенное введение недопустимо из-за резкого понижения АД и остановки сердца.. К а р б а х о л и н Более активен. Действует дольше, т.к. не гидролизуется холинэстеразой. Местно в виде глазных капель при глаукоме. Карбахолин эффективно (сильнее, чем ацетилхолин) повышает тонус мускулатуры мочевого пузыря и кишечника. Внутрь, подкожно, внутримышечно, внутривенно (с осторожностью).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ При передозировке: -понижение артериального давления с брадикардией и нарушениями сердечного ритма, -профузный (обильный) пот, -миоз (сужение зрачка), -резкое усиление перистальтики (волнообразных движений) кишечника. В этих случаях следует немедленно ввести в вену или под кожу 1 мл 0,1% раствора атропина (при необходимости повторно).

АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ = ИНГИБИТОРЫ ХОЛИНЭСТЕРАЗЫ

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ Ацетилхолинэстеразав миллионы раз ускоряет спонтанный щелочной гидролиз ацетилхолина. В холинергических синапсах находится избыток ацетилхолинэстеразы. Усиление холинергической передачи наступает только при ингибировании 80-90% молекул фермента. Блокирование ацетилхолинэстеразы. Ингибирование фермента сопровождается накоплением медиатора ацетилхолина в области синапса, то есть в области холинореактивных рецепторов. Под влиянием антихолинэстеразных средств замедляется скорость разрушения ацетилхолина, который и проявляет более длительное действие на М и Н-холинорецепторы. Таким образом, эти препараты действуют аналогично М, Н-холиномиметикам, но эффект антихолинэстеразных средств опосредован через эндогенный (собственный) ацетилхолин. Исходя из стойкости взаимодействия антихолинэстеразных препаратов с ацетилхолнэстеразой, их подразделяют на 2 группы: 1) АХЭ средства обратимого действия. Действие длится 2-10 часов. Являются эфирами аминоспиртов и карбаминовой кислоты. Карбаминовая кислота устанавливает с эстеразным центром холинэстеразы ковалентную связь, намного более прочную, чем связь уксусной кислоты ацетилхолина. Связывают фермент на несколько часов, после чего фермент снова начинает действовать. 2) АХЭ средства необратимого типа действия. Действие длится много дней. Однако постепенно, примерно через 2 недели активность энзима может восстанавливаться. Фосфор устанавливает с эстеразным центром холинэстеразы ковалентную связь очень прочную, устойчивую к гидролизу.

ЭФФЕКТЫ Эффекты АХЭ, связанные с воздействием на М-холинорецепторы. Влияние на глаз Сужение зрачков (миоз). Это связано с опосредованным возбуждением М-холинорецепторов круговой мышцы радужки и сокращением этой мышцы. Снижение внутриглазного давления. В основании радужки находится трабекулярная сеть (фонтановы пространства). Через нее увеличивается отток жидкости из передней камеры глаза. Радужка становится тоньше (следствие миоза), раскрываются углы передней камеры глаза, улучшается отток (реабсорбция) внутриглазной жидкости через Фонтановы пространства в Шлеммов канал. Увеличение фильтрационного угла глаза Жидкость поступает в шлеммов канал и венозную систему глаза. Расширение шлеммова канала (отток ВГЖ) Спазм аккомодации (приспособления). Опосредованая стимуляция М -холинорецепторов ресничной мышцы, имеющей только холинергическую иннервацию. Сокращение круговой мышцы глаза (цилиарной) сопровождается утолщением мышцы и перемещением места, где крепится циннова связка, ближе к хрусталику. Хрусталик приобретает более выпуклую форму. Глаз устанавливается на близкое видение (вдаль плохо видит). Влияние на ЖКТ Повышают тонус и двигательную активность (перистальтику) кишечника в большей мере тонкого, одновременно расслабляют сфинктеры пищеварительного канала. За счет этого улучшается продвижение содержимого. Устраняется атония кишечника Влияние на тонус бронхов. Усиление тонуса бронхов (бронхоспазм). Влияние на мочевой пузырь: Устраняется атония мочевого пузыря. Увеличение тонуса и сократительной активности мышц мочевого пузыря, расслабление сфинктера Усиление тонуса всех гладкомышечных органов. Усиление секреторной активность желез внешней секреции. (слюнных, бронхиальных, кишечника, потовых) за счет ацетилхолина. Сердечно-сосудистая система. Снижение частоты сокращений сердца и тенденция к снижению АД. Эффекты АХЭ, связанные с воздействием на Н-холинорецепторы. Облегчение нервно-мышечной передачи Облегчение передачи возбуждения в вегетативных ганглиях В результате этого значительно повышается сила сокращения скелетных мышц – показаны к применению у больных с миастенией. Miasthenia gravis - нервно мышечное заболевание с двумя характерными, протекающими параллельно процессами: - поражение мышечной ткани по типу полимиозита (аутоиммунные нарушения); - поражение синаптической проводимости, синаптический блок (синтез Ацетилхолина меньше, затруднение его освобождения, недостаточная чувствительность рецепторов). Клиника: мышечная слабость и резкая утомляемость.

ПРИМЕНЕНИЕ Выбор препаратов АХЭ средств определяется их активностью, способностью проникать через тканевые барьеры, длительностью действия, наличием раздражающих свойств, токсичностью.
ОБРАТИМЫЕ БЛОКАТОРЫ
Третичные амины Хорошо всасываются в кровь при поступлении препарата внутрь, ингаляционно и накожно. Физостигмин Природный алкалоид из калабарских бобов, т. е. высушенных зрелых семян западно-африканского вьющегося дерева Physotigma venenosum Галантамин	Четвертичные амины Плохо проникают через мембраны Не поступают в головной мозг через ГЭБ. Слабо изменяют функцию холинергических синапсов внутренних органов (М-холинорецепторы) и вегетативных ганглиев Nn-холинорецепторов. Значительно улучшают нервно-мышечную передачу.

В офтальмологии При глаукоме для сужения зрачка и понижения внутриглазного давления при открытоугольной глаукоме П р о з е р и н Ф и з о с т и г м и н Для понижения внутриглазного давления Вводят в конъюнктивальный мешок по 1-2 капли 0,25-1 % раствора 1-6 раз в день. Сужение зрачка наступает обычно через 5-15 мин и держится 2-3 ч и более. При глаукоме физостигмин вызывает более сильное снижение внутриглазного давления, чем пилокарпин, но он относительно часто вызывает болевые ощущения в глазу и надбровной области вследствие сильного сокращения радужной оболочки. По этой причине физостигмин чаще применяют при острой глаукоме и в случае, когда пилокарпин недостаточно эффективен. Хороший эффект даёт комбинация физостигмина (0,25 %) с пилокарпином (1 %). Галантамин с этой целью не используют, так как он оказывает раздражающее действие и вызывает отек коньюнктивы. При миастении, двигательных нарушениях после травм мозга, параличах, после перенесенного менингита, полимиелита, энцефалита, при атрофии зрительного нерва, невритах Основные средства патогенетиеской терапии - антихолинэстеразные препараты. Прозерин, оксазил предпочтительны, т.к. плохо проникают через ГЭБ. П р о з е р и н Лечение прозерином миастении проводят длительно. Дозы при лечении миастении следует подбирать индивидуально. При развитии миастенического криза внутривенно 0,5-1 мл 0,05 % раствора, затем под кожу. При недостаточной дозировке может наступить ухудшение состояния, а избыточные дозы могут привести к развитию холинергических кризов и стойкого нарушения нервно-мышечной проводимости с расстройствами дыхания. Большие дозы могут сами вызывать нарушение нервно-мышечной проводимости в результате накопления ацетилхолина и стойкой деполяризации в области синапсов. Э ффект однократно введенной дозы прозерина - через 10 минут и продолжается до 3 часов. Г а л а н т а м и н лучше проникает через ГЭБ Препарат выбора при поражениях ЦНС (травмы, инсульты, полиомиелит) при остаточных явлениях, обусловленных стойким торможением в ЦНС. О к с а з и л По характеру действия близок к прозерину, но более активен и действует более продолжительно. Как антидоты миорелаксантов Прозерин эффективен при передозировке миорелаксантов антидеполяризующего действия (мышечная слабость, угнетение дыхания) (в/в до 10-12 мл 0, 05% р-ра). П р о з е р и н применяют при мышечной слабости и угнетении дыхания по окончании анестезии с использованием антидеполяризующих, а также в случае применения деполяризующих миорелаксантов, если последние начинают действовать по типу антидеполяризуюших («двойной блок»). Внутрь или под кожу. Х и н о л и т и н Более активен, чем прозерин. Как антидоты ганглиоблокаторов В связи с тем, что прозерин облегчает передачу возбуждения в вегетативных ганглиях, он показан при отравлениях ганглиоблокаторами. Устранение послеоперационных атонии кишечника и мочевого пузыря. Прозерин подкожно дробно по 0,3 мл 0,5% раствор через 30 мин до появления перистальтики. Дистигмин (убретид) действует более длительно. Внутримышечно, внутрь 1 раз в сутки. Болезнь Альцгеймера – прогрессирующая деменция. Основные нарушения связаны с дегенерацией нейронов височно-теменной области, которые контролируют когнитивные функции. Болезнь проявляется обычно нарушением памяти, в первую очередь кратковременной, и зрительно-пространственной ориентации. По мере прогрессирования заболевания развиваются нарушения личности и грубые нарушения памяти, речи, психики; утрачивается способность к самообслуживанию. Неврологические симптомы проявляются также нарушением инициации ходьбы, медленной шаркающей походкой, ригидностью, спастичностью Морфологические изменения -церебральный амилоидоз внутри клеточной и внеклеточной (околососудистой) локализации, -гибель нейронов -реактивный астроглиоз. Изменения образуются в определенной последовательности в разных отделах головного мозга. Наиболее ранние и грубые изменения локализуются в медиобазальных отделах лобных долей осуществляющих холинергическую медиацию задних отделов головного мозга. На этом этапе когнитивные нарушения (способность к обучению, память) обусловлены снижением холинергических влияний на кору височных, затылочных и теменных отделов головного мозга Препараты, увеличивающие концентрацию церебрального ацетилхолина, могут снизить выраженность данных когнитивных нарушений. Антихолинэстеразные препараты в настоящее время являются основной фармакотерапевтической группой, использующейся для симптоматического лечения болезни Альцгеймера. Эти препараты на ранних стадиях могут оказывать патогенетический эффект и нейропротективный эффект. Физостигмин, галантамин хорошо проникают через ГЭБ. Галантамин назначается 2 раза в сутки. Нейропротективный эффект может быть следствием нарастания уровня ацетилхолина в коре больших полушарий головного мозга, уменьшения выраженности денервации нейронов и как следствие снижения темпов нейродегенеративного процесса. Назначение при умеренной и тяжелой болезни Альцгеймера менее эффективно, поскольку на этих этапах болезни нейродегенеративный процесс приводит к гибели значительного числа нейронов, в том числе и коры полушарий головного мозга. Вследствие уже имеющихся необратимых нейродегенеративных изменений существующий дефицит ацетилхолина, даже при его адекватном восполнении, не оказывает значительного влияния на когнитивные функции.

НЕОБРАТИМЫЕ БЛОКАТОРЫ

Ф о с ф а к о л Высочайшая токсичность - используется только местно в отфальмологической практике. Показания к применению: -острая и хроническая глаукома; -при прободении роговицы; выпадении хрусталика (искусственный хрусталик, нужен длительный миоз). В офтальмологии растворы прозерина и фосфакола в настоящее время используются редко. А р м и н Высокая токсичность, связана с гиперактивацией центральных и периферических холинергических систем организма. В малых концентрациях используется как местный миотический и противоглаукоматозный.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ Фармакологические эффекты органических соединений фосфора обусловлены накоплением эндогенного (общего) ацетилхолина в тканях вследствие стойкого ингибирования ацетилхолинэстеразы. Острые отравления ФОС требуют безотлагательной помощи.

ОТРАВЛЕНИЕ АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ Отмечаются эффекты мускаринового и никотинового типа. Эффекты, связаннные с возбуждением М-холинорецепторов 1) Ведущее– дыхательные расстройства. -ларингоспазм, тяжелый спазм бронхов, удушье. -паралич дыхательного центра -паралич дыхательных мышц (действие на N-холинорецепторы) Наибольшая угроза - бронхоспазм с отеком легких. 2) гиперсекреция всех желез (слюнотечение, отек легких - булькание, хрипы, чувство стеснения за грудиной, одышка); 3) сильнейший спазм ЖКТ (тенезмы, боли в животе, диарея, рвота, тошнота); 4) спазм зрачка (миоз); 5) кожа мокрая, холодная, липкая. «мускариновые эффекты» соответствуют клинике при отравлении грибами (мухоморами), содержащими мускарин. Эффекты, связанные с возбуждением Н-холинорецепторов 1) Судороги, подергивания мышечных волокон, сокращения отдельных групп мышц, общей слабостью и параличом вследствии деполяризации. 2) Со стороны сердца брадикардия (может отмечаться тахикардия). Свойствами ингибиторов ацетилхолинэстеразы необратимого действия обладают некоторые бытовые инсектициды (карбофос, хлорофос, дихлофос) ФОС соединения. (липофильные) ФОС быстро всасываютсяпри любых путях введения (в том числе при накожном нанесении). МЕРОПРИЯТИЯ ПРИ ОТРАВЛЕНИИ: 1. Удаление ФОС с мест введения. Кожный покров или слизистые промываются 5% раствором натрия гидрокарбоната. 2. При попадании в пищеварительный тракт: промывание желудка, адсорбирующие, слабительные, форсированный диурез, гемодиализ. 3.Самый надежный антидот - атропин (М-холиноблокаторы). 4.Применяют специфические противоядия - реактиваторы холинэстеразы парентерально. Это соединения, содержащие в молекуле оксимную группу (-NOH): дипироксим, изонитрозин

РЕАКТИВАТОРЫ ХОЛИНЭСТЕРАЗЫ

Избирательно восстанавливают активность ацетилхолинэстеразы при ингибировани фермента антихолинэстеразными веществами из числа фосфорорганических соединений (ФОС). При блокаде активности ацетилхолинэстеразы антихолинэстеразными веществами другого химического строения (прозерином, галантамином и др.)- не эффективны. Механизм действия антагонисты ФОС При взаимодействии реактиваторов с ацетилхолинэстеразой, блокированной ФОС, происходит разрыв эфирно-фосфорных связей между молекулами ФОС и эстеразными центрами ацетилхолинэстеразы благодаря наличию оксимной группы (-NOН). В результате активность фермента восстанавливается. Способствуют устранению нарушений холинергической передачи нервных импульсов. В результате ослабляются или полностью исчезают признаки интоксикации ФОС, связанные с возбуждением холинорецепторов (спазм бронхов и кишечника, брадикардия, нарушение нервно-мышечной передачи, гиперсекреция экзокринных желез и др.). Дипироксим парентерально (по 1-3 мл п/к и только в особо тяжелых случаях в/в). Четвертичное аммониевое соединение, не проникает через ГЭБ. Не устраняет нарушения функций ЦНС, возникающие при интоксикации ФОС. Изонитрозин Третичный амин, хорошо проникает через ГЭБ. Ослабляет или полностью устраняет проявления отравления ФОС в периферических и в центральных холинергических синапсах. Реактиваторы эффективны лишь при их применении в первые часы после отравления. Но действие реактиваторов развивается недостаточно быстро, поэтому наиболее целесообразно применение реактиваторов АХЭ с М-холиноблокаторами.

М-ХОЛИНОЛИТИКИ

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ Блокируют М-холинорецепторы. Конкурентный антагонизм – односторонний. Эффекты холиномиметиков легко устраняются холиноблокаторами. После применения холиноблокаторов холиномиметики не оказывают фармакологического действия.

ПРЕПАРАТЫ Растительные М-холинолитики содержат алкалоиды (атропин, гиосциамин).Есть синтетические препараты Атропин Алкалоид, смесь изомеров гиосциамина. Образуется в растениях семейства пасленовых. В частности – в ягодах и листьях красавки (Atropa belladonna) Belladonna – итальянское слово, переводится как «красивая женщина» и отражает обычай итальянок эпохи Возрождения закапывать в глаза сок красавки, так как широкие блестящие зрачки считались признаком красоты. Расширение зрачков продолжается 7-10 дней. Паралич аккомодации - 8-12 дней. Скополамин(гиосцин) – естественный алкалоид. Содержится в растении мандрагоре и в тех же растениях, в которых имеется атропин (красавке, белене, дурмане). Структурно близок к атропину. Обладает выраженными М-холиноблокирующими свойствами. Существенное отличие от атропина одно: в терапевтических дозах скополамин вызывает легкое успокоение, угнетение ЦНС, потливость и сон. Действует угнетающе на экстрапирамидную систему и передачу возбуждения с пирамидных путей на мотонейроны мозга. Действует на глаз сильнее, но 3-5 дней. Используют также как противорвотное и успокаивающее средство при морской и воздушной болезнях (таблетки "Аэрон" представляют собой сочетание скополамина и гиосциамина). Платифиллин Из растительного сырья (крестовник ромболистный), Слабее атропина. Спазмолитик при спазмах ЖКТ, желчных протоков, желчного пузыря, мочеточников. Вводят под кожу, но растворы 0, 2% концентрации (pH = 3, 6) при этом болезненны. Действует на глаз 5-6 часов. Умеренный мидриаз, без паралича аккомодации. Гоматропин Используется только в глазной практике. Вызывает расширение зрачка и паралич аккомодации. Офтальмологические эффекты, вызываемые гоматропином, длятся всего 15-24 часа, что гораздо удобнее для больного по сравнению с ситуацией, когда используется атропин. Риск подъема внутриглазного давления меньше, но противопоказан при глаукоме. Метацин Синтетический препарат. Активный М-холиноблокатор Четвертичное, аммониевое соединение, которое плохо проникает через ГЭБ. От атропина отличается более выраженным бронхолитическим действием, отсутствием влияния на ЦНС. Сильнее, чем атропин, подавляет секрецию слюнных и бронхиальных желез. Используют при язвенной болезни, для купирования почечной и печеночной колик, для премедикации в анестезиологии (в/в - за 5-10 мин., в/м - за 30 мин.) - удобнее атропина.

ЭФФЕКТЫ (на примере атропина) Понижают тонус парасимпатической иннервации. Влияние на функции глаза: Расширение зрачка (мидриаз). Вследствие блока М-холинорецепторов круговой мышцы радужки. Мидриаз усиливается также в результате сохранения симпатической иннервации m. dilatator pupillae. Поэтому атропин на глаз в этом плане действует долго - до 7 дней; Паралич аккомодации (циклоплегия). Утрачивает тонус цилиарная мышца, она уплощается, что сопровождается натяжением цинновой связки, поддерживающей хрусталик. В результате хрусталик также уплощается, а фокусное расстояние такой линзы удлиняется. Зрение устанавливается на дальнюю точку, близлежащие предметы четко не воспринимаются. Поскольку сфинктер находится в состоянии паралича, он не способен суживать зрачок при рассматривании близлежащих предметов и при ярком свете возникает фотофобия (светобоязнь). Местное применение 1% раствора атропина вызывает максимальный мидриатический эффект в течение 30мин, а полное восстановление функции происходит в среднем через 3 дня (иногда до 7). Паралич аккомодации наступает через 1-3 часа и длится до 8-12 дней (примерно 7 дней). Внутриглазное давление повышается. Расслабление цилиарной мышцы и смещение хрусталика в переднюю камеру глаза сопровождается нарушением оттока внутриглазной жидкости из передней камеры. В связи с этим атропин или не изменяет внутриглазного давления у здоровых лиц. У лиц с неглубокой передней камерой и у больных узкоугольной глаукомой может повыситься. Влияние на функции сердца: В покое преобладает тонус вагусных влияний на сердце. Атропин, выводя сердце из-под контроля n. vagus, повышает частоту сердечных сокращений. Кроме того, атропин способствует облегчению проведения импульса в проводящей системе сердца, в частности в AV-узле и по предсердно-желудочковому пучку в целом. На кровеносные сосуды в терапевтических дозах атропин существенного действия не оказывает. Действие на органы с гладкой мускулатурой. Блокируя М-холинорецепторы, атропин устраняет стимулирующее влияние парасимпатических нервов на гладкомышечные органы. Атропин снижает тонус и двигательную активность (перистальтику) всех отделов ЖКТ. Атропин уменьшает перистальтику мочеточников и дна мочевого пузыря. Атропин расслабляет гладкую мускулатуру бронхов и бронхиол. В отношении желчевыводящих путей спазмолитическое действие атропина слабое. Спазмолитическое действие атропина особенно выражено на фоне предшествующего спазма. Влияние атропина на функции желез Атропин резко ослабляет секрецию всех желез внешней секреции (за исключением молочных). - Сухость во рту. Атропин блокирует секрецию жидкой водянистой слюны, вызываемую стимуляцией парасимпатического отдела вегетативной нервной системы. - Снижается слезоотделение. - Атропин снижает объем и общую кислотность желудочного сока. - Атропин снижает секреторную функцию желез в полостях носа, рта, глотки и бронхах. Секрет бронхиальных желез становится вязким. -Атропин даже в малых дозах ингибирует секрецию потовых желез. Угнетение, ослабление секреции желез может быть вплоть до полного выключения Влияние на бронхи: Расслабление бронхов. Подавляют гиперсекрецию бронхиальных желез. Действие на ЦНС: Уменьшают вестибулярные нарушения, явления паркинсонизма. В токсических дозах атропин резко возбуждает нейроны коры головного мозга, вызывая двигательное и речевое возбуждение. Возникает, так называемый, "атропиновый психоз", ведущий далее к снижению функций и развитию комы. Стимулирующее влияние на центр дыхания, но при повышении дозы - угнетение дыхания.

ПРИМЕНЕНИЕ М-ХОЛИНОЛИТИКОВ: 1.Премедикация. Атропин и скополамин обязательные компоненты преднаркозной подготовки - Профилактика рефлекторной остановки сердца, блокируя М-холинорецепторы сердца (так называемое ваголитическое действие). - Уменьшение риска развития бронхоспазма и рефлекторного ларингоспазма - подавление секреции слюнных, носоглоточных и трахеобронхиальных желез - уменьшение секреции слюны, бронхиальной и ларингеальной слизи. - Профилактика развития воспалительных послеоперационных осложнений в легких. Многие средства для наркоза являются сильными раздражителями слизистых. - Противорвотное действие. -Атропин тонизирует дыхательный центр. 2.В офтальмологии Подбор очков Атропин выключает аккомодацию - для определения истинной рефрактерности. Для определения истинной преломляющей способности хрусталика при подборе очков. Осмотр глазного дна Мидриаз необходим при исследовании глазного дна и при лечении больных с иритами, иридоциклитами и кератитами. В последнем случае атропин используют как средство иммобилизации, способствующее функциональному покою глаза. Платифилин, гоматропин, тропикамид -непродолжительный мидриаз. Атропин является средством выбора, если необходимо получить максимальную циклоплегию (паралич аккомодации), например, при коррекции аккомодационного косоглазия. М-холинолитики короткого действия для применения в офтальмологии Тропикамид Глазные капли. Расширение зрачков через 5-10 минут и сохраняется в течение 1-2 часов. Исходная ширина зрачка восстанавливается через 6 часов. Применение: в офтальмологии для диагностических целей, при исследовании глазного дна. Цикломед Глазные капли. Вызывает расширение зрачка и паралич аккомодации. Восстановление аккомодации происходит через 24 часа. Применение: необходимость мидриаза в офтальмологии. 3.Терапия язвенной болезни 12-престной кишки. М-холинолитики неизбирательного действия. Бекарбон Таблетки: Экстракт красавки + Натрия гидрокарбонат Белластезин Таблетки: Экстракт красавки + Анестезин Беллалгин Таблетки: Экстракт красавки + Натрия гидрокарбонат + Анальгин + Анестезин Эффекты Влияют на секрецию. Блокируя холинорецепторы париетальных, а также гастрин-продуцирующих клеток, препараты устраняют вагусные холинергические влияния на секрецию. Влияют на моторную функцию ЖКТ. Под влиянием холинолитиков: - снижется тонус - снижаются амплитуда и частота перистальтических сокращений, - расслабляются сфинктеры Эффект связан с блокадой терминальных холинергических нейронов интрамуральных сплетений. Используются: Действуют кратковременно (0,5-2 часа). как антисекреторные, также при гиперкинетическом и спастическом вариантах дисмоторики. Побочные эффекты: многочисленные. Быстро развивается привыкание, после чего утрачивается лечебный эффект. Атропин В комплексной терапии больных с язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки (уменьшает тонус и секрецию желез). Используется только в комплексе терапевтических мероприятий, так как секрецию снижает лишь в больших дозах. М₁-холинолитики избирательного действия. Пирензепин=гастроцепин Эффекты Влияет на секрецию,а не на моторную функцию желудка. Более избирательно блокирует М₁-холинорецепторы (расположенные в нервных сплетениях желудка, а не непосредственно на обкладочных клетках и гладкомышечных элементах). -выраженно снижает базальную секерецию. -ускоряет заживление язв 12-перстной киши и желудка. Плохо проникает в мозг - отсутствуют центральные эффекты (плохая липоидотропность). Преимущество - значительная длительность действия (период полувыведения около 12 часов). Применение Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки. Телензепин Более активный антисекреторный препарпат, чем гастроцепин (в 25 раз). Резко угнетает секрецию слюнных желез (это ограничивает применение). Пирфиниум бромид Действует преимущественно на М₁-холинорецепторы. -Уменьшает секрецию соляной кислоты -Снижает пептическую активность желудочного сока. -Снижает тонус гладкой мускулатуры ЖКТ, способствует опорожнению желудка. Применение: При рвоте (обычной для младенцев и детей, при лихорадочных состояниях, при острых гастроэнтеритах) При функциональных заболеваниях толстой кишки. 4. Спазм гладкой мускулатуры Как средство скорой помощи при коликах (кишечных, почечных, печеночных) Атропин. Подкожно или внутримышечно. 5. Бронхообструктивный синдром (хронический бронхит и приступы бронхиальной астмы) Ипратропиума бромид=Атровент В большей степени блокирует М-холинорецепторы бронхов. Обладает избирательным действием, т.к. является четвертичным аммонийиным соединением атропина (плохо всасывается, плохо проникает в ЦНС) Применяетсяв виде аэрозоля. Лечение и предупреждение приступа бронхиальной астмы. М-холинолитики более эффективны при бронхоспазме, вызванном отравлением антихолинэстеразными веществами. Атровент действует через 30 мин. Профилактика приступа бронхиальной астмы перед «выходом на холод», т.к. холинорецепторы имеют близкую локализацию с ирритантными рецепторами. Входит в состав препарата беродуал (атровент+фенотерол). Атропин и метацин – тормозят секрецию жидких компонентов бронхиальной слизи и вызывают ее сгущение. Это нарушает дренажную функцию бронхов. 6. Антидоты при отравлении М-холиномиметиками, антихолинэстеразными препаратами. 7. В стоматологии - с целью снижения саливации перед проведением операции и ортопедических процедур, особенно у больных с повышенной саливацией, например, при болезни Паркинсона. 8. Вестибулярные расстройства При морской болезни, при кинетозах – противорвотный эффект в течение 4-6 час Аэрон (скополамин+гиосциамин) Трансдерм-скоп - пластырь, содержащий скополамин. Наклеивают на кожу позади ушной раковины за 4 часа до ситуации, когда предполагается укачивание. Действует до 72 час. 9.Лечение паркинсонизма. М-холинолитики центрального действия (М и Н - холиноблокаторы) Баланс холинергических и дофаминергических систем регулирует функции экстрапирамидной системы Явления паркинсонизма (ригидность, тремор, акинезия) развиваются при повышении холинергической активности. (ЦНС, экстрапирамидная система). Применение М-холинолитиков приводит к «выравниванию» взаимодействия двух медиаторов. Атропин и атропиноподобные препараты особенно выраженно действуют на периферические холинорецепторы и меньше - на холинорецепторы мозга. Терапевтическая эффективность этих препаратов при паркинсонизме относительно невелика, Вызывают различные побочные эффекты (сухость во рту, нарушение аккомодации, задержку мочи Более избирательное центральное холинолитическое действие оказывают препараты циклодол, норакин, тропацин, амизил. Применение: -при паркинсонизме, -при экстрапирамидных расстройствах

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ Побочные эффекты являются следствием широты фармакологического действия изучаемых препаратов и проявляются сухостью во рту, затруднением глотания, атонией кишечника (запоры), нечеткостью зрительных восприятий, тахикардией. Местное применение атропина может вызвать аллергические реакции (дерматит, коньюнктивит, отек век). Атропин противопоказан при глаукоме.

ОСТРОЕ ОТРАВЛЕНИЕ АТРОПИНОМ, АТРОПИНОПОДОБНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ И РАСТЕНИЯМИ, СОДЕРЖАЩИМИ АТРОПИН.

Летальная доза атропина для взрослых при приеме внутрь начинается со 100 мг, для детей - с 2 мг; при парентеральном введении препарат еще более токсичен. Чаще всего встречается у детей при поедании плодов красавки, белены. Стадия возбуждения - ЦНС Дезориентация, галлюцинации, бред, двигательное и речевое возбуждение (белены объелся) - Кожа, слизистые Сухость кожи, слизистой полости рта, носоглотки (сопровождается нарушением глотания, речи) - Расслабление гладких мышц - Зрачки широкие, светобоязнь. - Задержка мочеиспускания - Температура тела повышена. (у детей до 42⁰) -нарушение терморегуляторного выделения пота Стадия угнетения У детей отравление нередко начинается со стадии угнетения. - Амнезия, кома - Отсутствие рефлексов - Паралич дыхательного центра

МЕРОПРИЯТИЯ ПРИ ОТРАВЛЕНИИ 1. Удаление невсосавшегося препарата из ЖКТ: промывание желудка, активированный уголь, солевые слабительные 2.Ускорение выведения вещества из организма: форсированный диурез, гемосорбция 3. Применение физиологических антагонистов: антихолинэстеразные, хорошо проникающие в ЦНС (галантамин, физостигмин в\м, п\к) 4. При выраженном возбуждении назначают диазепам. 5. При чрезмерной тахикардии применяются B -блокаторы. 6. Снижение температуры тела достигается наружным охлаждением. До промывания - ввести небольшую дозу (0, 3-0, 4 мл) сибазона (реланиума) для борьбы с психозом, психомоторным возбуждением. Доза сибазона не должна быть большой, так как у больного может развиться паралич жизненноважных центров. В данной ситуации нельзя вводить аминазин, так как он обладает собственным мускариноподобным влиянием. Часто требуется искусственное дыхание.

N - Х О Л И Н О Л И Т И К И

Г А Н Г Л И О Б Л О К А Т О Р Ы

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ Блокируют передачу возбуждения в вегетативных ганглиях. Блокада N-холинорецепторов подтипа Nn, (не блокируют эволюционно более древние Nm-холинорецепторы скелетной мускулатуры). Возможна как деполяризационная, так и недеполяризационная блокада никотиновых рецепторов ганглиев. Сам никотин вызывает деполяризационный блок ганглиев. Все используемые ганглиоблокаторы относятся к недеполяризующим конкурентным. Локализация Nn-холинорецепторов: 1) вегетативные ганглии: симпатической нервной системы парасимпатической нервной системы парасимпатические ганглии блокируются сильнее и длительнее. 2) хеморецепторы каротидной зоны 3)N-рецепторы мозгового слоя надпочечников (эволюционно ганглий)

ЭФФЕКТЫ: Ганглиоблокаторы изменяют функции всех органов, снабженных вегетативной иннервацией. Прерывая проведение нервных импульсов на уровне вегетативных ганглиев, ганглиоблокаторы изменяют функции органов, иннервируемых вегетативной нервной системой. В результате блокады ганглиев происходит как бы фармакологическая денервация органов - нервный контроль над их функцией утрачивается. Ганглиоблокаторы блокируют одновременно симпатические и парасимпатические ганглии. обладая неодинаковой активностью по отношению к разным группам ганглиев. 1. Снижение артериального давления Наиболее важно для практики. Снижение тонуса артерий и вен за счет блокады симпатических ганглиев. Ганглиоблокаторы способствуют значительному расширению мелких артерий, артериовенозных анастомозов и капилляров, замедляют кровоток до появления изменений микроциркуляции, (следует учитывать при склонности к тромбообразованию). Снижение секреции адреналина за счет блокады N-холинорецепторов мозгового вещества надпочечников. Уменьшение секреции вазопрессина. Третичные амины, проникающие в ЦНС. После инъекции ганглиоблокаторов - лежать не менее 2 часов (ортостатический коллапс). 2. Улучшение кровообращения и микроциркуляции в тканях при шоке, инфекционных токсикозах, ожоговой болезни. 3. Угнетение секреции желез. За счет блокады парасимпатических ганглиев. Уменьшение желудочной секреции, подавление моторики ЖКТ. Антисекреторное влияние препаратов использовалось для лечения язвенной болезни желудка. 4. Влияние на глаз. Блокада парасимпатических ганглиев. Расширение зрачков и угнетение аккомодации. Увеличение внутриглазного давления. 5. Расслабление гладких мышц кишечника, желчевыводящих и мочевыводящих путей. Блокада парасимпатических ганглиев. Купирование спастической непроходимости кишечника, почечной и печеночной колик. 6. Расслабление гладких мышц бронхов. Блокада парасимпатич. ганглиев. Препараты применялись для купирования бронхоспазма. Действие на гладкие мышцы бронхов трудно прогнозировать, т.к. в связи с блокадой н-холинорецепторов парасимпатических ганглиев снижается бронхоконстрикторное действие блуждающего нерва, а за счет блокады н-холинорецепторов надпочечников уменьшается бронхолитическое действие адреналина. 7. Родостимулирующее действие. Блокада парасимпатич. ганглиев. Отличительная особенность - они не повышают, а даже снижают артериальное давление. В связи с этим они нашли применение при стимуляции родов у рожениц с гипертонической болезнью или гипертензией, сопутствующей токсикозам беременности. Пахикарпин оказывает прямое влияние на миометрий и блокирует симпатические ганглии.

ПРИМЕНЕНИЕ Для систематического применения ганглиоблокаторы мало пригодны из-за побочных эффектов (выраженная ортостатическая гипотензия, нарушение аккомодации, сухость во рту, тахикардия; возможны атония кишечника и мочевого пузыря, нарушение половых функций). 1. Купирование гипертонического криза. 2. Отек мозга. Препараты расширяют вены нижней половины тела и уменьшают кровенаполнение сосудов головного мозга. 3. Отек легких при острой левожелудочковой недостаточности. Ганглиоблокаторы снижают давление в сосудах легких и эффективны при остром отеке легких. 4. Тяжелая гипертоническая болезнь, осложненная ретинопатией, энцефалопатией, сердечной недостаточностью при неэффективности других антигипертензивных средств. 5.Управляемая гипотензия в хирургии. В анестезиологической и реанимационной практике ганглиоблокаторы применяют для проведения так называемой «управляемой гипотонии» т.е. искусственного снижения АД до определенного значения и удержания его в течение необходимого времени, а по истечении его быстрого восстановления исходного уровня. С этой целью применяют ганглиоблокаторы короткого действия (гигроний). Вводят их в этом случае путем внутривенной капельной инфузии. За счет перераспределения крови, снижения кровенаполнения внутренних органов, перераспределения крови из малого круга кровообращения в большой, а также вследствие постуральной ишемии, создаются оптимальные условия для операций на крупных сосудах, паренхиматозных органах (легкие, печень, молочные железы и т.п.), нейрохирургических вмешательств (профилактика отека мозга). Для снижения риска кровотечения в вену вливают гигроний, оперируемую область приподнимают, чтобы кровь оказалась в нижележащих сосудах Отмена препаратов – постепенная, так как возможен выраженный подъем АД. 6. В хирургической практике ганглиоблокаторы применяются в составе литических смесей, вводимых больному перед операцией: Эта комбинация основана на концепции «тлеющего огонька». Организм легче переносит хирургическое вмешательство в условиях сниженной общей реактивности, которая зависит от адаптационно-трофической функции симпато-адреналовой системы. Снижение активности этой системы способствует снижению общей реактивности организма. Важное свойство - снижение обменных процессов, в том числе снижение потребления кислорода, улучшение микроциркуляции, а также повышение устойчивости организма к операционной агрессии.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ 1. Ортостатический коллапс. Возможно раз витие ортостатического коллапса, что ведет к обмороку. В связи с угнетением рефлекторных механизмов, поддерживающих постоянный уровень АД при изменениях положения тела, При значительном снижении АД может возникнуть компенсаторная тахикардия, появляется общая слабость, головокружение, сухость во рту, расширение зрачков, инъекция сосудов склер, кислородное голодание мозга, миокарда, нарушению почечной функции, опасность тромбозов. При длительной гипотонии возможны очаги некроза в мозгу. 2. При введении больших доз - атония мочевого пузыря и кишечника. 3. Увеличение внутриглазного давления, паралич аккомодации. 4. Сухость кожи, слизистых. 5. Тремор, нарушение мышления и памяти - для третичных аминов, проникающих в ЦНС.

При передозировке используют Прозерин (антихолинэстеразный препарат) Он способствует накоплению ацетилхолина – конкурентного антагониста ганглиоблокаторов. Альфа-адреномиметики - сосудосуживающие из группы адреналина (мезатон), так как гладкомышечные элементы сосудов сохраняют способность отвечать на их введение.

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА Все препараты – синтетические амины. Четвертичные амины плохо всасываются после введения внутрь, трудно проникают через ГЭБ, более активны при парентеральном введении, кратковременный эффект. У веществ, содержащих 5-валентный азот 4 валентности заняты углеродными атомами, а к пятой присоединен остаток какой-либо кислоты. Диссоциируют в организме. Мало растворяются в липидах, поэтому плохо всасываются из ЖКТ, плохо проникают через ГЭБ. Третичные аминылучше всасываются из кишечника, действуют более длительно. Содержащие 3-валентный азот в организме не диссоциируют, их целые молекулы, растворяющиеся в липидах, легче проникают в кровь из ЖКТ и через гистогематические барьеры Бензогексоний – подкожно, внутримышечно, внутрь (3-4 часа) При гипертоническом кризе, спазме периферических сосудов. Пентамин – внутримыфшечно, внутривенно (3-4 часа). При отеке мозга, отеке легких, гипертоническом кризе, спазме желче- и мочевыводящих путей, спазме периферических сосудов. Димеколин –внутрь(5-6 час). При спастическом колите, холецистите, спазме периферич. сосудов. Гигроний –внутривенно (5-15 минут). Для управляемой гипотнезии. Арфонад – внутривенно (5-29 минут). Для управляемой гипотензии. Пахикарпин – подкожно, внутримышечно (6-8 часов). При слабости родовой деятельности, спазме периферических сосудов. Пирилен –внутрь (10-12 часов). При гипертонической болезни, спазме периферических сосудов. Темехин – внутрь (6-8 часов).При гипертонической болезни, спазме периферических сосудов.

М И О Р Е Л А К С А Н Т Ы

Миорелаксантыблокируют нервно-мышечную передачу.

ИСТОРИЯ Еще в XVI в. стало известно, что южноамериканские индейцы используют для охоты и войны отравленные стрелы, яд которых - кураре - вызывает смерть из-за паралича дыхательных мышц. Открытие действующего начала кураре тубокурарина оказало огромное влияние на развитие анестезиологии и хирургии.

ПО МЕХАНИЗМУ ДЕЙСТВИЯ миорелаксанты подразделяют на 2 класса: деполяризующие и недеполяризующие.

Миорелаксанты делят по продолжительности действия

ХИМИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА Все блокаторы нейро-мышечной передачи по химической структуре похожи на ацетилхолин. Плохо проникают в ЦНС, т.к. плохо растворимы в липидах в связи с наличием одного или двух четвертичных атомов азота. Неактивны при пероральном приеме, т.к. высокополярны. Вводят только внутривенно.

СТРУКТУРА И ФУНКЦИИ НЕЙРО-МЫШЕЧНОГО СИНАПСА Аксон на подходе к мышечному волокну теряет миелиновую оболочку и разветвляется на множество конечных веточек (терминалей). Нейро-мышечный синапс образуют -пресинаптическая мембрана (поверхность терминали, непосредственно прилежащая к мышце), -концевая пластинка (участком мышечного волокна в месте контакта с нервным окончанием). Процесс нейро-мышечной передачи. Холинорецептор состоит из пяти белковых субъединиц, две из которых (а-субъединицы) одинаковы и способны связывать молекулы ацетилхолин. Когда обе субъединицы заняты молекулами ацетилхолина, то конформация субъединиц изменяется, это приводит к кратковременному открыванию ионного канала, проходящего через толщу рецептора. Через открытый канал начинают поступать катионы (натрий и кальций - извне внутрь клетки, калий - из клетки наружу), что вызывает появление потенциала концевой пластины. Если ацетилхолином занято достаточное количество рецепторов, то суммарный потенциал концевой пластины становится достаточно мощным для того, чтобы деполяризовать постсинаптическую мембрану вокруг синапса. Натриевые каналы в этой части мембраны мышечной клетки открываются под воздействием разности потенциалов (в отличие от каналов в рецепторах концевой пластины, которые открываются при воздействии с ацетилхолином). Возникающий потенциал действия распространяется вдоль мембраны мышечной клетки и системы Т-трубочек, что вызывает открывание натриевых каналов и выброс ионов кальция из цистерн саркоплазматической сети. Высвобожденный кальций опосредует взаимодействие сократительных белков актина и миозина, что приводит к сокращению мышечного волокна. Ацетилхолин быстро гидролизуется ферментом ацетилхолинэстеразой на уксусную кислоту и холин. Освобожденная от ацетилхолина концевая пластинка переходит в свое прежнее состояние. Каналы закрываются, электролиты возвращаются к своим прежним уровням за счет активного транспорта. Мышца расслабляется. После кратковременного рефрактерного периода, во время которого восстанавливается потенциал покоя, мембрана вновь становится готова реагировать на поступление в синаптическую щель очередной порции ацетилхолина, а мышца - реагировать на приходящий потенциал действия сокращением.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ МИОРЕЛАКСАНТОВ

НЕДЕПОЛЯРИЗУЮЩИЕ МИОРЕЛАКСАНТЫ

Механизм действиясвязан с конкуренцией между недеполяризующими мышечными релаксантами и АХ за специфические рецепторы (поэтому они еще называются конкурентными). Вследствие этого резко снижается чувствительность постсинаптической мембраны к воздействию АХ. В результате действия конкурентных миорелаксантов на нервно - мышечный синапс его постсинаптическая мембрана, находящаяся в состоянии поляризации, теряет способность переходить в состояние деполяризации, и, соответственно, мышечное волокно теряет способность к сокращению. Недеполяризующие миорелаксанты действуют как конкурентные антагонисты. Нейромышечная блокада, вызванная недеполяризующими миорелаксантами, может быть прекращена при использовании антихолинэстеразных препаратов (прозерин): нарушается обычный процесс биодеградации АХ, концентрация его в синапсе возрастает, и в итоге он конкурентно вытесняет миорелаксант из его связи с рецептором. Время действия антихолинэстеразных препаратов ограничено, и, если конец действия наступает до разрушения и выведения миорелаксанта, возможно повторное развитие нервно - мышечного блока (рекураризация). Недеполяризующие миорелаксанты не гидролизуются ни ацетилхолинэстеразой, ни псевдохолинэстеразой При недеполяризующем блоке восстановление нервно - мышечной проводимости обусловлено перераспределением, частичной метаболической деградацией и экскрецией недеполяризующих миорелаксантов или может быть вызвано воздействием специфических антидотов - ингибиторов ацетилхолинэстеразы.

ДЕПОЛЯРИЗУЮЩИЕ МИОРЕЛАКСАНТЫ

Механизм действия Деполяризующие миорелаксанты, по структуре напоминающие АХ, взаимодействуют с н-холинорецепторами и вызывают потенциал действия мышечной клетки. Они действуют на постсинаптическую мембрану подобно АХ, вызывая ее деполяризацию и стимуляцию мышечного волокна. Однако, в отличие от АХ, деполяризующие миорелаксанты не гидролизуются ацетилхолинэстеразой, и их концентрация в синаптической щели достаточно долго не снижается, что вызывает длительную деполяризацию концевой пластины. Длительная деполяризация концевой пластины приводит к миорелаксации. Миорелаксация возникает следующим образом: мощный потенциал деполяризует постсинаптическую мембрану вокруг синапса. Последующее открытие натриевых каналов носит кратковременный характер. После начального возбуждения и открывания каналы закрываются. Более того, натриевые каналы не могут снова открываться до тех пор, пока не произойдет реполяризация концевой пластины. Реполяризация концевой пластины невозможна до тех пор, пока деполяризующий миорелаксант связан с холинорецепторами. Так как каналы в мембране вокруг синапса закрыты, потенциал действия иссякает и мембрана мышечной клетки реполяризуется, что и вызывает миорелаксацию. Деполяризующие миорелаксанты действуют как агонисты холинорецепторов. Деполяризующие миорелаксанты не взаимодействуют с ацетилхолинэстеразой. Из области нервно - мышечного синапса они поступают в кровоток, после чего подвергаются гидролизу в плазме и печени под воздействием другого фермента - псевдохолинэстеразы (неспецифическая холинэстераза, холинэстераза плазмы). Этот процесс протекает очень быстро (что положтельно, т.к. специфические антидоты отсутствуют). Повышая концентрацию доступного АХ в нервно - мышечном синапсе и снижая активность псевдохолинэстеразы плазмы, ингибиторы ацетилхолинэстеразы увеличивают продолжительность деполяризующего блока. Даже после однократного введения исходная деполяризующая блокада сопровождается блокадой недеполяризующего типа. Это 2 фаза действия ("двойной блок") деполяризующих миорелаксантов.

ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ
НЕДЕПОЛЯРИЗУЮЩИХ МИОРЕЛАКСАНТОВ	ДЕПОЛЯРИЗУЮЩИХ МИОРЕЛАКСАНТОВ.
1. Наступление нейромышечной блокады в течение 1-5 мин (в зависимости от вида препарата и его дозы). Медленнее по сравнению с деполяризующими 2.Длительность нейромышечной блокады в зависимости от вида препарата составляет от 15 до 60 мин. 3.Введение не сопровождается мышечными фибрилляциями.	1.Наступление нейромышечной блокадыв течение 30-40 сек. Обычно они используются в схеме вводного наркоза для проведения интубации трахеи. 2.Длительность блокады коротка, 4-6 мин. Используются для эндотрахеальной интубации с последующим переходом на недеполяризующие миорелаксанты или при проведении кратковременных манипуляций (бронхоскопия). 3. Вызывают мышечные подергивания. В виде судорожного сокращения мышц с момента введения и затихают, приблизительно, через 40 сек. Связано с одновременной деполяризацией большей части нейромышечных синапсов. Мышечные фибрилляции могут вызвать послеоперационные мышечные боли, высвобождение калия. Для их предупреждения используют метод прекураризации (предшествующее введение небольших доз недеполяризующих миорелаксантов).
4.Окончание нейромышечного блока с его полным восстановлением может быть ускорено с помощью введения антихолинэстеразных препаратов, хотя при этом остается опасность рекураризации. 5. Недостаток - кумулирование. 6.Недостаток - зависимость характеристик нейромышечного блока от функции печени и почек. У больных с нарушением функций этих органов длительность блока и, особенно, восстановление могут значительно увеличиваться. Существенное преимущество антидеполяризующих миорелаксантов -действие препаратов этой группы может быть прекращено введением антихолинэстеразных средств(прозерина). Действие наиболее широко применяемого деполяризующего средства дитилина может быть прекращено введением свежей цитратной крови, содержащей псевдохолинэстеразу, гидролизующую дитилин.	4.Недостаток - повышают внутриглазное давление. С осторожностью у больных с глаукомой, а у больных с проникающим ранением глаза - избегать. 5. Недостаток - возможно проявление синдрома злокачественной гипертермии. 6. Недостаток -чрезмерное увеличение блока, т.к. деполяризующие миорелаксанты в организме разлагаются плазменной холинэстеразой, ее качественная или количественная недостаточность вызывает увеличение блока (частота встречаемости 1: 3000). 7. Недостаток - Может наступать вторая фаза действия (развитие недеполяризующего блока), что в клинике проявляется непрогнозируемым увеличением блока. На мембране миоцита вокруг концевой пластинки возникает невозбудимая зона, что препятствует распространению возбуждения даже при поступлении импульсов с холинорецепторов (десенсибилизация) 8. Недостаток - высокий гистаминный эффект. Препараты выбора для проведения экстренной или осложненной интубации трахеи, однако их отрицательные эффекты заставляют отказываться от их применения и использовать недеполяризующие.

Дата добавления: 2015-09-27 | Просмотры: 816 | Нарушение авторских прав

1 23

При использовании материала ссылка на сайт medlec.org обязательна! (0.007 сек.)

Главная | О нас | Полезные cсылки | Контакты