Акушерство Анатомия Анестезиология Вакцинопрофилактика Валеология Ветеринария Гигиена Заболевания Иммунология Кардиология Неврология Нефрология Онкология Оториноларингология Офтальмология Паразитология Педиатрия Первая помощь Психиатрия Пульмонология Реанимация Ревматология Стоматология Терапия Токсикология Травматология Урология Фармакология Фармацевтика Физиотерапия Фтизиатрия Хирургия Эндокринология Эпидемиология

Биосинтез эйкозаноидов и их физиологическая роль.

Прочитайте:

Таблица 1. Основные аутакоиды острой воспалительной реакции.

Аутакоид	Источник	Рецептор	Создаваемый эффект
вазодилятац	отек	боль	хемотаксис
Биологич. амины: · гистамин; · серотонин	Тучные клетки Параваз. нейроны	H₁ 5-HT_2,4	ÊÊ Ê/	“““ “
Кинины: · брадикинин	Плазма крови	В₂	ÊÊÊ	“	ÊÊÊ
Эйкозаноиды: · простагландины · лейкотриены	Все клетки* Нейтрофилы	EP, FP cysLT₁	ÊÊÊ	“ “““	Ê	ÊÊÊ ÊÊÊ

* Примечание: за исключением лимфоцитов и эритроцитов.

Подострое воспаление характеризуется постепенным проникновением клеток иммунной системы (нейтрофилов, лимфоцитов и макрофагов) в очаг воспаления из кровеносного русла. Хронический воспалительный процесс характеризуется действием в ткани в качестве медиаторов воспаления не только аутакоидов, но и цитокинов – белковых веществ, которые выделяют клетки в ходе иммунной реакции. Ведущая роль в хронической воспалительной реакции принадлежит следующим цитокинам:

Таблица 2. Основные цитокины хронического воспаления.

Цитокин	Источник	Создаваемый эффект
IL-1,2,3 IL-4,5	Макрофаги, Т-лимфоциты	Гипертермия в очаге воспаления, активация лимфоцитов, продукция простагландинов и лейкотриенов.
GM-CSF	Т-лимфоциты, эндотелий, фибробласты	Повышение активности макрофагов, нейтрофилов и базофилов.
TNF-a	Макрофаги	Продукция простагландинов, МКА, пролиферация лимфоцитов, ЕК-клеток, фибробластов.
Интерфероны	Макрофаги, эндотелий, Т-лимфоциты	Регуляция активности нейтрофилов, лимфоцитов и моноцитов в очаге воспаления
PDGF	Макрофаги, эндотелий, фибробласты, тромбоциты	Хемотаксис и пролиферация фибробластов.
Селектины, МКА	Эндотелий	Хемотаксис нейтрофилов, лимфоцитов, моноцитов.

Примечание: IL – интерлейкины, GM-CSF – гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, TNF-a - фактор некроза опухоли a, PDGF – тромбоцитарный фактор роста, МКА – молекулы клеточной адгезии.

Ключевую роль в развитии, становлении и поддержании воспаления играет процесс биосинтеза эйкозаноидов – простагландинов и лейкотриенов.

Биосинтез эйкозаноидов и их физиологическая роль.

Источником для синтеза эйкозаноидов служат фосфолипиды мембран клетки. Под влиянием фосфолипазы А₂ из фосфолипидов высвобождается свободная арахидоновая кислота (см. схему 1). Дальнейший метаболизм этой кислоты протекает по трем независимым путям:

Схема 1. Биосинтез эйкозаноидов. COX-I,II - циклооксигеназы I и II типов, 5-LOG – 5-липоксигеназа, Pg – простагландины, LT – лейкотриены, 5- и 12-HPETE – 5- и 12-гидропероксиэйкозатетраеновые кислоты, ГКС – глюкокортикостероиды, НПВС – нестероидные противовоспалительные средства. На схеме показаны рецепторы для простагландинов ТР, IP, ЕР, DP, FP.

· Циклооксигеназный путь. Под влиянием гемсодержащего фермента циклооксигеназы (ЦОГ) образуются циклические эндоперикиси PgG₂ и PgH₂, которые являются весьма нестойкими и подвергаются воздействию 3 ферментов: 1) изомеразы, которая преобразует их в PgE₂, PgD₂ и PgF₂_a; 2) тромбоксанситетазы, которая преобразует их в ТхА₂; 3) простациклинсинтетазы, которая синтезирует из них простациклин (PgI₂);

· Р₄₅₀-монооксигеназный путь. В этом пути арахидоновая кислота окисляется до 19-гидрокси или 20-гидрокси-эйкозатетраеновых кислот (19-НЕТЕ и 20-НЕТЕ), а также эпоксиэйкозатетраеновой кислоты (ОЕТЕ);

· Липоксигеназный путь. Под влиянием фермента 5-липоксигеназы (5-ЛОГ) из арахидоновой кислоты вначале образуется 5-НРЕТЕ, которая подвергается восстановлению до LTA₄, а затем либо гидролизу до LTB₄, либо конъюгации с глутатионом до LTC₄, LTD₄, LTE₄.

На схемах 2 и 3 более подробно показан ЦОГ- и ЛОГ-зависимый путь метаболизма арахидоновой кислоты в тканях млекопитающих. Основными эйкозаноидами в клетках млекопитающих являются простагландины ряда [2] и лейкотриены ряда [4]. В клетках некоторых других организмов (например, морских рыб) основными эйкозаноидами служат простагландины ряда [3] и лейкотриены ряда [5], которые синтезируются из эйкозапентаеновой и докозагексаеновой кислот. Использование этих эйкозаноидов или их кислот-предшественниц у человека вызывает ряд положительных эффектов, которые однако, не являются предметом нашей дискуссии.

Схема 2. ЦОГ-зависимый путь метаболизма арахидоновой кислоты. Превращение арахидоновой кислоты (АХК) в эндоперикиси PgG₂ и PgH₂ (циклооксигеназная и пероксидазная реакции) катализируются одним и тем же ферментом – ЦОГ-1,2.

Схема 3. ЛОГ-зависимый путь метаболизма арахидоновой кислоты. Липоксигеназная и дегидразная стадии контролируются ферментом 5-ЛОГ.

В организме человека эйкозаноиды выполняют ряд важных функций, некоторые из них приведены в таблице 3.

Таблица 3. Физиологическая роль эйкозаноидов в организме.

Мишени	Эйкозаноид	Эффект
Дыхательные пути	LTC₄, LTD₄	Сокращение бронхов.
Сердечно-сосудистая система	PgI₂ PgE₂ LTC₄, LTD₄	Понижение артериального давления Функционирование ductus arteriosus Повышение, а затем снижение АД, коронарного кровотока
Кровь	PgI₂ TxA₂ PgE₂ 19- и 20-HETE	Снижение свертываемости крови и агрегации тромбоцитов Повышение свертываемости крови и агрегации тромбоцитов Увеличение секреции эритропоэтина Увеличение секреции эритропоэтина
Почки	PgI₂, PgE₂	· Увеличение кровотока в почках · Увеличение диуреза, натрий- и калийуреза · Устранение эффекта АДГ · Усиление секреции ренина.
ЖКТ	PgE₂ PgE₂, PgF₂_a	Снижение секреции соляной кислоты и пепсина в желудке · Усиление секреции слизи с желудке · Усиление моторики кишечника и секреции в него воды
Эндокринные железы	PgE₂ PgF₂_a LTC₄, LTD₄, ОЕТЕ	· Усиление секреции АКТГ, СТГ, ЛТГ, ФСГ, ЛГ · Увеличение синтеза стероидов · Усиление секреции инсулина и липолитический эффект · Увеличение синтеза прогестерона желтым телом Снижение синтеза прогестерона желтым телом Усиление секреции гонадолиберина и ЛГ
ЦНС	PgE₂	· Регуляция процессов сна; · Термогенез (регуляция температуры тела) · Ноцицепция (восприятие боли)
Репродуктивная система	PgE₂, PgF₂_a	· У женщин стимуляция сокращения миометрия · У мужчин эрекция

Синтез простагландинов, как уже было сказано выше, протекает под влиянием ЦОГ. Выделяют две изоформы этого фермента, которые имеют ряд отличий (см. таблицу 2).

Таблица 2. Изоформы циклооксигеназы.

Признак	ЦОГ-1	ЦОГ-2
Ген	9 хромосома	1 хромосома
Строение	Длинный гидрофобный канал содержит участок связывания арахидоната (Arg₁₂₀-Tyr₃₈₅) и каталитический центр (Ser₅₃₀)	Гидрофобный канал содержит участок связывания арахидоната (Arg₁₂₀-Tyr₃₈₅), каталитический центр имеет боковую полость из-за замены крупного Ile₅₂₃ на Val₅₂₃
Регуляция	Конститутивная – фермент постоянно присутствует в клетке	Индуцибельная – синтез фермента происходит при развитии воспаления, беременности. В почках и ЦНС выполняет роль конститутивной ЦОГ.
Функция	Синтез простагландинов, участвующих в: · физиологических процессах; · восприятии острой боли.	Синтез простагландинов, участвующих в: · процессе воспаления; · восприятии хронической боли; · онкогенезе; · развитии болезни Альцгеймера.

Таким образом, синтез простагландинов, которые осуществляют нормальные физиологические процессы, происходит под влиянием ЦОГ-1, тогда как воспалительные реакции связаны с образованием простагландинов под влиянием ЦОГ-2.