АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 сульфонанилиды

Прочитайте:
  1. II. Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО)
  2. В настоящее время получено значительное количество антагонистов фолиевой кислоты. В зависимости от их структуры, их подразделяют на конкурентные и неконкурентные ингибиторы.
  3. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ)
  4. Ингибиторы АнгиотензинПревращающего Фермента.
  5. Ингибиторы АПФ
  6. Ингибиторы АПФ
  7. Ингибиторы АПФ
  8. ИНГИБИТОРЫ АПФ
  9. Ингибиторы АПФ
  10. ИНГИБИТОРЫ АПФ

Нимесулид (Nimesulide, Nimesil, Nise) Нимесулид является одним из первых высокоселективных ингибиторов ЦОГ-2, который был создан в начале 90-х гг XX в.

МД: Полагают, что у нимесулида имеется несколько компонентов механизма действия:

· В терапевтических дозах нимесулид угнетает преимущественно активность ЦОГ-2 и практически не влияет на ЦОГ-1. Избирательность действия нимесулида связана с тем, что его молекула имеет 2 участка, соединенных жестко под углом – сульфонанилидную часть (на рисунке расположена по горизонтали) и арильный остаток (на рисунке занимает вертикальное положение). Гидрофильный сульфонанилидный участок молекулы отвечает за блокирование бокового кармана ЦОГ-2, тогда как липофильный арильный участок занимает основной гидрофобный канал фермента. В связи с тем, что ЦОГ-1 не имеет бокового кармана молекула нимесулида не способна занять узкий гидрофобный канал фермента – выступающая под углом сульфонанилидная часть молекулы мешает проникновению нимесулида в фермент.

· Нимесулид способен снижать активность 5-ЛОГ – фермента, который обеспечивает синтез лейкотриенов из арахидоновой кислоты. Таким образом, под влиянием нимесулида нарушается одновременно как циклооксигеназный, так и липоксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты. Лейкотриены являются очень мощными хемоатрактантами – они привлекают нейтрофилы в очаг воспаления и обеспечивают процесс их активации. Поскольку уровень лейкотриенов в очаге воспаления понижается, поступление нейтрофилов в него замедляется, они остаются неактивными и не способны выделять вещества, отвечающие за повреждение воспаленных тканей.

· Нимесулид обладает способностью подавлять генерацию пероксидных радикалов нейтрофилами и нейтрализовать уже образованные радикалы. Как правило, в очаге воспаления, клетки иммунной системы под влиянием антигенов тканей и микроорганизмов подвергаются «кислородному взрыву» – они начинают интенсивно генерировать супероксидные и гидроксидные радикалы, которые выделяются в очаг воспаления и повреждают окружающие ткани. Благодаря подавлению «кислородного взрыва» нимесулид значительно ослабляет воспалительную деструкцию тканей.

· Подавляет синтез и выделение мощных провоспалительных цитокинов – фактора активации тромбоцитов (ФАТ) и ФНОa.

ФК: После приема внутрь нимесулид хорошо всасывается. В крови циркулирует, в основном, в связанном с белком состоянии (до 99%), поэтому при совместном применении с другими лекарственными средствами он способен вытеснять их из связи с белком и повышать концентрацию в крови свободной фракции этих лекарств. Период полуэлиминации нимесулида составляет 2-3 часа, но при этом в процессе метаболизма в печени 25% нимесулида превращается в фармакологически активный метаболит гидроксинимесулид. Пища замедляет скорость, но не влияет на степень абсорбции нимесулида.

ФЭ: Для нимесулида характерно противовоспалительное, жаропонижающее и анальгетическое действие. В связи с тем, что нимесулид относительно селективен в отношении ЦОГ-2, которая играет важную роль в восприятии хронической боли, он хорошо устраняет длительно существующие болевые синдромы (например, боли при ревматических поражениях суставов), но значительно менее эффективен при острых болях, которые развиваются при участии ЦОГ-1 (например, головные боли, менструальные боли).

Нимесулид не оказывает существенного влияния на функции тромбоцитов и не способен оказывать антиагрегантное действие. Это связывают с тем, что в синтезе ТхА2 (проагреганта) основную роль играет ЦОГ-1, а не ЦОГ-2.

Необходимость создания НПВС лишенного антиагрегантного действия была одной из причин, побудивших синтезировать селективные ингибиторы ЦОГ-2. Считалось, что эти средства будут весьма полезны при лечении воспалительных процессов у лиц с патологией свертывающей системы крови. К сожалению, на практике все оказалось не так однозначно: применение нимесулида не сопровождалось снижением свертывающей способности крови и развитием кровотечений, но приводило к незначительному увеличению числа тромботических осложнений (например, инфаркта миокарда). В настоящее время феномен усиления свертывающей активности крови под влиянием нимесулида объясняют тем, что при синтезе простациклина PgI2 большую роль играет именно ЦОГ-2 (а не ЦОГ-1). Поэтому, угнетение активности ЦОГ-2 приводит к тому, что синтез в эндотелии антиагреганта простациклина падает и в то же время синтез тромбоксана ЦОГ-1 в тромбоцитах не страдает и его малейшее повышение способно спровоцировать тромбоз.

Показания для применения и режим дозирования:

· Хронические воспалительные процессы опорно-двигательного аппарата, ревматоидный артрит, остеоартриты, бурситы, тендиниты, остеоартрозы.

· Как анальгетическое средство при болях в послеоперационном периоде.

Применяют нимесулид внутрь по 100 мг 2 раза в день.

НЭ: В связи с тем, что нимесулид относительно селективен в отношении ЦОГ-2 он практически не изменяет синтез простагландинов ЦОГ-1 и не нарушает их физиологические функции: он крайне редко вызывает гастротоксические эффекты (образование язв и эрозий в слизистой оболочке желудка и 12-перстной кишки). Однако, надежды на то, что лекарство не будет оказывать влияние на ренальные (почечные) эффекты простагландинов не оправдались.

В настоящее время четко показано, что при синтезе простагландинов в почках функционирует как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2 (функции которой нимесулид способен нарушать). Прием нимесулида (особенно совместно с петлевыми диуретиками) приводит к развитию острого тубуло-интерстициального нефрита, канальцевого некроза почек и даже острой почечной недостаточности. Вследствие такого негативного влияния на функцию почек нимесулид был запрещен для клинического применения в США, а новый сульфонанилид – флосулид был отозван фирмой-производителем с III фазы клинических испытаний. В Европе прием нимесулида разрешен, так как несмотря на нефротоксическое действие этот серьезный нежелательный эффект проявляется достаточно редко.

ФВ: гранулы д/суспензии оральной 100 мг в пакетиках, таблетки 100 мг, таблетки диспергируемые 50 мг, суспензия 50 мг/5 мл (1%) флаконы по 60 мл, гель 1% в тубах по 20,0.

Таблица 7. Сравнительная характеристика НПВС

Лекарство Антипиретический Противовоспалительный Анальгетический Эффект. ЦОГ-1 ЦОГ-2
Аспирин (АСК) ËË ËË ËË 1,00  
Дифлунизал ËË ËËË 1,40  
Парацетамол ËË ËË 1,00  
Фенилбутазон Ë ËËËË ËË 3,00  
Ибупрофен ËË Ë ËË 3,25 5,0-10,0
Напроксен ËË ËËË ËËË 2,60 10,0-18,5
Индометацин ËË ËËËË ËËË 1,30 22,3-33,0
Сулиндак Ë ËË ËË   30,9
Диклофенак ËËË ËËË ËËË 1,0 2,2
Пироксикам ËËË ËËË ËË   12,5-33,0
Теноксикам ËË ËËË ËË   15,0
Кеторолак Ë ËË ËËËË 30,00*  
Мефенам. к-та ËËË Ë/▬ ËË 0,75  
Набуметон Ë ËËË ËË 2,00-3,00 0,14
Целекоксиб ËËË Ë   0,003-0,01

Примечание: – чем меньше отношение ЦОГ-1/ЦОГ-2=-lg[IC50 ЦОГ-1/IC50 ЦОГ-2], тем селективнее средство в отношении ЦОГ-2.


Дата добавления: 2015-09-27 | Просмотры: 713 | Нарушение авторских прав







При использовании материала ссылка на сайт medlec.org обязательна! (0.003 сек.)