АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

II. Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО)

1. Неизбирательного действия (ингибиторы МАО-A и МАО-B) Ниаламид Трансамин

2. Избирательного действия (ингибиторы МАО-A) Моклобемид

Большое распространение в медицинской практике получили лекарственные средства первой группы являющиеся трициклическими антидепрес-

сантами (см. структуру). Они относятся к антидепрессантам неизбирательного действия, блокирующим обратный нейрональный захват и серотонина, и норад-

реналина. Один из их представителей - имизин (имипрамин, мелипрамин, тофранил). Он обладает выраженными антидепрессивными свойствами, которые сочетаются со слабым седативным эффектом. Вместе с тем, при определенных состояниях выявляется и психостимулирующий компонент (иногда отмечаются некоторая возбужденность, эйфоричность, может быть бессонница; рис. 11.2).

Относительно механизма действия имизина высказывается ряд предположений. Одна из наиболее принятых гипотез связывает его антидепрессивный эффект со способностью угнетать нейрональный захват норадреналина и серотонина¹. Это приводит к тому, что в области рецепторов накапливаются большие концентрации медиаторов и их эффекты возрастают. В частности, усиление тормозного влияния серотонина на лимбическую систему (миндалевидное тело) может быть одним из важных механизмов антидепрессивного действия имизина.

Препарат блокирует также пресинаптические α₂-адренорецепторы (что повышает высвобождение норадреналина), серотониновые (5HT_1A-1D) и гистаминовые рецепторы.

Наряду с центральным действием имизин обладает некоторыми периферическим м-холиноблокирующим (атропиноподобным), α₁-адреноблокирующим, папавериноподобным и отчетливым противогистаминным эффектами.

При использовании имизина при депрессиях лечебный эффект наступает через 2-3 нед. Побочное действие чаще всего связано с атропиноподобными свойствами имизина (сухость в полости рта, нарушение аккомодации, тахикардия, запор, затруднение мочеотделения). Отмечаются нарушения и со стороны сердечно-сосудистой системы. Имизин в терапевтических дозах может снижать артериальное давление. На фоне его действия иногда развивается ортостатическая гипотензия. В больших дозах может вызывать тахикардию, аритмии. Возможны нежелательные отклонения и со стороны психической деятельности. Это либо чрезмерный седативный эффект, либо, наоборот, возбуждение, галлюцинации, бессонница. При приеме имизина могут быть головная боль, тремор, аллергические кожные реакции, желтуха, редко лейкопения и агранулоцитоз. Препарат способствует также повышению массы тела. Имизин противопоказан при глаукоме, нарушении мочеотделения, связанном с гипертрофией предстательной железы. Нельзя комбинировать его с неизбирательными ингибиторами МАО, так как при этом возникают токсические эффекты. Если эти два типа антидепрессантов назначают последовательно, интервал после прекращения приема ингибитора МАО должен быть не менее 1,5-2 нед.

Сходным с имизином препаратом является кломипрамин (анафранил). Более выраженно влияет на обратный захват серотонина.

Амитриптилин (триптизол) по строению схож с имизином. Фармакодинамика и фармакокинетика амитриптилина и имизина аналогичны. Наряду с антидепрессивной активностью у амитриптилина имеются выраженные психоседативные свойства. Стимулирующее действие у него отсутствует (см. рис. 11.1). Кроме того, он превосходит имизин по м-холиноблокирующему и противогистаминному действию. Амитриптилин относится к наиболее активным антидепрессивным средствам. Лечебный эффект его выявляется через 10-14 дней.

К трициклическим антидепрессантам относится также азафен (пипофезинум). Он обладает умеренной антидепрессивной активностью и оказывает седативное действие. Отличается в положительную сторону от приведенных антидепрессантов отсутствием м-холиноблокирующих свойств. Применяют азафен при депрессиях легкой и средней тяжести. Препарат хорошо переносится. Побочные эффекты наблюдаются лишь в отдельных случаях, поэтому азафен нередко рекомендуется больным пожилого возраста. Назначают его внутрь.

Отмеченные препараты действуют неизбирательно на нейрональный захват серотонина и норадреналина. Вместе с тем созданы препараты и с избирательным действием. Так, синтезированы соединения, преимущественно угнетающие нейрональный захват серотонина. Одним из таких препаратов является флуоксетин (прозак, фрамекс). По химическому строению он является производным феноксипропиламина. Обладает высокой антидепрессивной активностью, аналогичной таковой для трициклических антидепрессантов. Эффект развивается постепенно (в течение 1-4 нед). От трициклических антидепрессантов отличается тем, что у него практически нет седативного действия и обычно выявляется некоторый психостимулирующий эффект, отсутствует или весьма незначительно м-холиноблокирующее действие, не отмечено влияния на адренорецепторы. Гемодинамика при применении флуоксетина стабильна. Масса тела не увеличивается. Кроме того, флуоксетин характеризуется низкой токсичностью.

Хорошо всасывается при введении внутрь. Метаболизируется в печени. Один из его метаболитов, норфлуоксетин, обладает выраженной антидепрессивной активностью. Для флуоксетина t_1/2=1-3 дням (для норфлуоксетина - 7-15 дней). Выделяются метаболиты и неизмененный препарат почками.

Из побочных эффектов отмечаются нарушение аппетита, тошнота, нервозность, головная боль, бессонница, кожные высыпания. Нельзя применять флуоксетин с неизбирательными ингибиторами МАО, поскольку может развиться так называемый «серотониновый синдром», связанный с накоплением избыточных концентраций серотонина. Это может проявляться мышечной ригидностью, гипертермией и сердечно-сосудистым коллапсом, что представляет опасность для жизни. С учетом сказанного между приемами флуоксетина и неизбирательных ингибиторов МАО должен быть интервал не менее 2 нед.

Взаимодействия с пищевыми ингредиентами для флуоксетина не отмечено (в отличие от неизбирательных ингибиторов МАО).

Флуоксетин получил широкое применение в медицинской практике при лечении депрессивных состояний.

Из избирательных ингибиторов нейронального захвата серотонина для медицинской практики предложен ряд новых препаратов - сетралин, пароксетин и др. Наибольшей избирательностью действия обладает пароксетин (паксил). В экспериментах in vitro было показано, что пароксетин в 320 раз сильнее угнетает обратный захват серотонина, чем норадреналина (сетралин - в 190 раз, флуоксетин - в 20 раз). Пароксетин обладает высокой антидепрессивной и анксиолитической (противотревожной) активностью. Оказывает незначительное м-холиноблокирующее действие.

При энтеральном введении всасывается полностью. Вводится препарат 1 раз в сутки. Эффект развивается через 1-4 недели. Продолжительность лечения измеряется месяцами и зависит от типа депрессии. Переносится пароксетин хорошо. Побочные эффекты наблюдаются редко. Возможны тошнота, головная боль, иногда сухость в ротовой полости, сонливость, головокружения и др.

Синтезирован также препарат, избирательно блокирующий нейрональный захват норадреналина, - мапротилин (лудиомил). По фармакологическим свойствам и показаниям к применению сходен с имизином.

Всасывается из пищеварительного тракта медленно. Подвергается биотрансформации в печени. Выделяются мапротилин и его метаболиты в основном почками.

Преимущественным влиянием на нейрональный захват норадреналина обладает также дезипрамин. Как уже отмечалось, он является метаболитом имизина. По характеру действия аналогичен последнему. В меньшей степени вызывает седативный и м-холиноблокирующий эффекты.

Антидепрессанты из группы ингибиторов МАО подразделяются на препараты неизбирательного и избирательного действия.

В настоящее время неизбирательные ингибиторы МАО (влияют на МАО-А и МАО-В) применяют относительно редко вследствие довольно высокой токсичности. При выборе антидепрессантов предпочтение, как правило, отдается препаратам, влияющим на нейрональный захват моноаминов.

Неизбирательные ингибиторы МАО угнетают процесс окислительного дезаминирования норадреналина и серотонина, что приводит к накоплению их в мозговой

ткани в значительных количествах. Большинство препаратов этой группы блокируют МАО необратимо. В связи с этим для восстановления МАО она должна быть синтезирована заново, что требует значительного времени (до 2 нед). Максимальное ее угнетение происходит через несколько часов после всасывания ингибиторов МАО. Однако антидепрессивный эффект развивается через 7-14 дней.

Наряду с антидепрессивным действием ингибиторы МАО характеризуются выраженными психостимулирующими свойствами (вызывают эйфорию, возбуждение, бессонницу; см рис. 11.1).

На фоне действия ингибиторов МАО резко усиливается прессорный эффект симпатомиметиков (фенамина, эфедрина, тирамина), в том числе содержащихся в пищевых продуктах (например, в сыре имеются существенные количества тирамина¹). Эти вещества способствуют выбросу из адренергических окончаний избыточных количеств норадреналина, который накапливается в них в результате угнетения МАО. При этом возникает гипертензивный криз².

Угнетение МАО под влиянием ее ингибиторов происходит не только в ЦНС, но и в периферических тканях. Кроме того, эти препараты подавляют активность не только МАО, но и ряда других ферментных систем. Так, вследствие угнетения микросомальных ферментов печени ингибиторы МАО пролонгируют действие средств для неингаляционного наркоза, опиоидных анальгетиков, противоэпилептических и ряда других средств.

Ингибиторы МАО обладают гипотензивной активностью. При стенокардии они уменьшают болевые ощущения (очевидно, за счет блокирования центральных звеньев рефлексов с сердца). Всасываются ингибиторы МАО из пищеварительного тракта хорошо. Выделяются преимущественно почками. Ингибиторы МАО обладают относительно высокой токсичностью. Это проявляется главным образом в отношении печени (могут вызывать тяжелый гепатит). Кроме того, они возбуждают ЦНС, что является причиной бессонницы и возникающих в ряде случаев тремора и судорог. Применение этих веществ может сопровождаться ортостатической гипотензией.

Лекарственная зависимость по отношению к ингибиторам МАО не развивается.

В качестве ингибиторов МАО было синтезировано большое количество производных гидразина. Однако в настоящее время в медицинской практике используют единичные гидразиновые препараты, например ниаламид (ниамид, нуредал). Это один из наименее эффективных антидепрессантов этого типа. Однако токсическое влияние его на печень и другие побочные эффекты выражены в небольшой степени.

К другому классу химических соединений («негидразиновых») относится трансамин (транилципромин, парнат). Он является фенилциклопропиламином, т.е. по структуре аналогичен фенилалкиламинам (например, фенамину). Трансамин - сильный необратимый ингибитор МАО. Он относится к наиболее эффективным антидепрессантам этой группы. Терапевтическое действие его наступает несколько быстрее, чем у большинства гидразинов (у ниаламида - через 12-14 дней, у трансамина - через 2-7 дней).

Фармакодинамика трансамина аналогична таковой других ингибиторов МАО. К этому следует добавить наличие у него некоторого симпатомиметического эффекта.

Гепатотоксичность у «негидразиновых» соединений выражена в меньшей степени, чем у препаратов группы гидразина.

В последние годы привлекли внимание препараты, обратимо ингибирующие преимущественно МАО-А. К ним относятся моклобемид (аурорикс), пиразидол и др. Они действуют более кратковременно, чем необратимые ингибиторы МАО. Кроме того, при их применении снижается вероятность развития гипертензивного криза при взаимодействии с симпатомиметиками пищевого происхождения

¹ В обычных условиях тирамин в значительной степени инактивируется МАО, которая находится также в стенке кишечника и в печени.

² Такое взаимодействие неизбирательных ингибиторов МАО с симпатомиметиками пищевого происхождения нередко обозначают как «эффект сыра» («cheese effect», англ.).

(например, с тирамином), что типично для неизбирательных ингибиторов МАО. Моклобемид является производным бензамида.

Пиразидол - это тетрациклическое соединение. По химическому строению он может быть отнесен к производным индола. Антидепрессивное действие пиразидола в зависимости от состояния больного сочетается с седативным (на фоне беспокойства, тревоги) или стимулирующим (на фоне угнетения) эффектами. Механизм его антидепрессивного действия объясняется обратимым ингибирующим влиянием на МАО-А и способностью угнетать нейрональный захват норадреналина. М-холиноблокирующая активность у пиразидола отсутствует. Переносится препарат хорошо. Побочные эффекты возникают редко. Принимают пиразидол внутрь.

11.4. АНКСИОЛИТИКИ¹ (ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ)²

Основным для этих веществ является анксиолитический (транквилизирующий) эффект. Проявляется он в уменьшении внутреннего напряжения, устранении беспокойства, тревоги, страха. Кроме того, большинство анксиолитиков оказывают седативное действие. Применяют анксиолитики главным образом при невротических и неврозоподобных (реактивных) состояниях. На вегетативную иннервацию большинство препаратов (за исключением амизила) не влияют; анксиолитики не вызывают экстрапирамидных

Анксиолитики представлены следующими группами препаратов:

1. Агонисты бензодиазепиновых рецепторов (диазепам, феназепам и др.).

2. Агонисты серотониновых рецепторов (буспирон).

3. Вещества разного типа действия (амизил и др.).

Наиболее широко применяется первая группа веществ. По химическому строению эти препараты являются производными бензодиазепина.

Классифицируют бензодиазепиновые анксиолитики по продолжительности действия. При этом учитывается общая продолжительность эффекта как основного препарата, так и его активных метаболитов, образующихся в организме.

Выделяют следующие группы:

1. Длительного действия (t_1/2 = 24-48 ч)

Феназепам Диазепам (сибазон, седуксен, валиум) Хлордиазепоксид (хлозепид, элениум)

2. Средней продолжительности действия (t_1/2 = 6-24 ч) Нозепам (оксазепам, тазепам)

Лоразепам Альпразолам

3. Короткого действия (t_1/2 < 6 ч) Мидазолам (дормикум)

Для бензодиазепиновых препаратов характерны следующие эффекты:

• анксиолитический,

• седативный,

• снотворный,

• мышечно-расслабляющий,

• противосудорожный,

• амнестический.

Приведенные бензодиазепины обладают выраженными анксиолитическим и седативным свойствами. Уменьшая эмоциональное напряжение, они также способствуют наступлению сна. Психотропное действие этих препаратов в основном связывают с их влиянием на лимбическую систему. Так, показано, что бензодиазепины в большей степени снижают спонтанную активность нейронов гиппокампа, чем гипоталамуса и ретикулярной формации ствола головного мозга. Они подавляют импульсное последействие в лимбической системе, а также в гипоталамусе. По-видимому, некоторое значение имеет и угнетающее влияние на активирующую ретикулярную формацию ствола мозга, так как бензодиазепины подавляют реакцию активации ЭЭГ, возникающую в ответ на раздражение ретикулярной формации.

Механизм действия бензодиазепинов связан с тем, что они являются агонистами бензодиазепиновых рецепторов, которые тесно связаны с ГАМК_А-рецепторами. При стимуляции бензодиазепиновых рецепторов наблюдается аллостерическая активация ГАМК_А-рецепторов. Поэтому взаимодействие бензодиазепинов с одноименными рецепторами проявляется в виде ГАМК-миметического эффекта (рис. 11.3). При этом повышается частота открывания каналов для ионов Cl^-, что увеличивает входящий ток Cl^-. Возникают гиперполяризация мембраны и угнетение нейрональной активности.

Одним из наиболее эффективных анксиолитиков является феназепам. По анксиолитическому и снотворному действию он превосходит диазепам.

Выделяют бензодиазепины с выраженным анксиолитическим действием и отсутствующим или минимальным седативно-гипнотическим эффектом. Такие

БД - бензодиазепиновое соединение с ГАМК-миметической активностью. Плюс - стимули- рующее (активирующее) действие, минус - угнетающее.

препараты иногда обозначают как «дневные анксиолитики (транквилизаторы)». К их числу может быть отнесен мезапам (рудотель).

Бензодиазепины вызывают миорелаксацию, причиной которой являются угнетение спинальных полисинаптических рефлексов и нарушение их супраспинальной регуляции (такие вещества относят к числу центральных миорелаксантов). Бензодиазепины обладают противосудорожной активностью. В больших дозах могут вызывать амнезию. Потенцируют угнетающее влияние на ЦНС ве- ществ с наркотическим типом действия. На вегетативную иннервацию они не влияют (м-холиноблокирующие, ганглиоблокирующие и адреноблокирующие свойства у них отсутствуют). Артериальное давление в обычных терапевтических дозах не изменяют.

БД - бензодиазепиновое соединение с ГАМК-миметической активностью. Плюс - стимули- рующее (активирующее) действие, минус - угнетающее.

препараты иногда обозначают как «дневные анксиолитики (транквилизаторы)». К их числу может быть отнесен мезапам (рудотель).

Бензодиазепины вызывают миорелаксацию, причиной которой являются угнетение спинальных полисинаптических рефлексов и нарушение их супраспинальной регуляции (такие вещества относят к числу центральных миорелаксантов). Бензодиазепины обладают противосудорожной активностью. В больших дозах могут вызывать амнезию. Потенцируют угнетающее влияние на ЦНС ве- ществ с наркотическим типом действия. На вегетативную иннервацию они не влияют (м-холиноблокирующие, ганглиоблокирующие и адреноблокирующие свойства у них отсутствуют). Артериальное давление в обычных терапевтических дозах не изменяют.

Метаболиты, конъюгаты (глюкурониды) и небольшие количества препаратов в неизмененном виде выводятся в основном почками, частично - кишечником.

Переносятся бензодиазепины хорошо. Тем не менее при их применении могут наблюдаться побочные эффекты: сонливость, замедленные двигательные реакции, нарушение памяти, слабость, диплопия, головная боль, тошнота, нарушение менструального цикла, снижение половой потенции, кожные высыпания. При

длительном приеме бензодиазепинов (порядка 6 мес) развивается привыкание, возможно возникновение лекарственной зависимости (психической и физической). Синдром отмены протекает менее тягостно, чем в случае развития физической зависимости к барбитуратам.

Специфическим антагонистом бензодиазепинов является флумазенил. Он блокирует бензодиазепиновые рецепторы и устраняет полностью или уменьшает выраженность большинства центральных эффектов бензодиазепиновых анксиолитиков.

Обычно флумазенил используют для устранения остаточных эффектов бензодиазепинов (например, при их применении в хирургической практике или при диагностических процедурах), а также при их передозировке или остром отравлении. Есть данные о положительном действии флумазенила при печеночной энцефалопатии, однако это требует более тщательного изучения.

Вводят препарат обычно внутривенно, так как при приеме внутрь бóльшая его часть метаболизируется при первом прохождении через печеночный барьер. Действует флумазенил кратковременно - 30-60 мин, поэтому при необходимости его вводят повторно.

К агонистам (частичным) серотониновых рецепторов относится буспирон. По химическому строению он является азаспиродекандионом. Обладает высоким аффинитетом к серотониновым рецепторам головного мозга подтипа 5-НТ.

К группе анксиолитиков разного типа действия относятся препараты, различающиеся как по химическому строению, так и по механизму действия.

Существенно отличается от рассмотренных групп производное дифенилметана амизил (бенактизин). Он относится к группе центральных холиноблокаторов. Его седативное действие, очевидно, в определенной степени связано с угнетением м-холинорецепторов ретикулярной формации головного мозга. Об этом свидетельствует способность амизила устранять реакцию активации ЭЭГ, вызванную холиномиметиками. По данным ЭЭГ, амизил оказывает синхронизирующее влияние: возникают высоковольтные медленные коле- бания.

Амизил усиливает действие веществ наркотического типа и опиоидных анальгетиков. Обладает противосудорожной активностью. Подавляет кашлевой рефлекс.

Для амизила характерно также периферическое м-холиноблокирующее действие (менее выражено, чем влияние на центральные м-холинорецепторы). Вследствие этого он уменьшает спазмы гладких мышц, расширяет зрачки, угнетает секрецию желез. Кроме того, у амизила имеются анестезирующее и противогистаминное свойства.

Из кишечника амизил всасывается хорошо. Действует в течение нескольких часов. Выделяется с мочой.

Побочные эффекты связаны главным образом с его атропиноподобным действием (сухость в полости рта, тахикардия, расширение зрачков и др.). Препарат противопоказан при глаукоме.

Дата добавления: 2015-09-27 | Просмотры: 868 | Нарушение авторских прав