АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

IV. Средства, понижающие активность глутаматергической системы

1. Средства, уменьшающие высвобождение глутамата из пресинаптических окончаний Ламотриджин

2. Средства, блокирующие глутаматные (АМPА) рецепторы Топирамат

Основные лекарственные средства для предупреждения больших судорожных припадков эпилепсии - карбамазепин, дифенин, натрия вальпроат, фенобарбитал, ламотриджин.

Фенобарбитал (люминал) является производным барбитуровой кислоты. Оказывает выраженное снотворное действие (см. главу 7; 7.2). Для лечения эпилепсии его используют в субгипнотических дозах. Механизм действия фенобарбитала заключается в активации ГАМК-ергической системы. Воздействуя на барбитуратный рецептор макромолекулярного ГАМК_А-рецепторного комплекса, он повышает эффект ГАМК (см. главу 7). Активность фенобарбитала при эпилепсии связана, по-видимому, с его угнетающим влиянием на возбудимость нейронов эпилептогенного очага, а также на распространение нервных импульсов. Может наблюдаться седативное, а иногда и снотворное действие препарата. Следует учитывать, что у фенобарбитала выражена способность к кумуляции. При длительном его применении не исключена возможность развития привыкания и лекарственной зависимости.

Более избирательным противоэпилептическим эффектом обладает производное гидантоина дифенин (фенитоин, дифенилгидантоин, дилантин; см. структуру). Он блокирует натриевые каналы, пролонгирует время их инактивации и тем самым препятствует генерации и распространению высокочастотных разрядов. Последнее предупреждает развитие судорог.

Из желудочно-кишечного тракта дифенин всасывается хорошо. Биотрансформация его происходит в печени. Вместе с тем дифенин аналогично фенобарбиталу вызывает индукцию микросомальных ферментов печени. Продукты превращения дифенина и незначительная его часть в неизмененном виде выделяются из организма почками. Дифенин может кумулировать, но в значительно меньшей степени, чем фенобарбитал.

В отличие от фенобарбитала общего угнетающего действия на ЦНС дифенин не оказывает (в терапевтических дозах не вызывает сонливости, отсутствует или мало выражен седативный эффект). При применении дифенина могут наблюдаться нарушения нейрогенного происхождения (головокружение, атаксия, тремор, нистагм¹, диплопия² и др.). Нередко отмечается гиперпластический гингивит (разрастание слизистой оболочки десен). Вследствие раздражающего действия дифенин может вызывать тошноту и рвоту. Возможны разнообразные кожные высыпания

При фокальной эпилепсии применяют карбамазепин, топирамат, дифенин, вигабатрин, габапентин, гексамидин, фенобарбитал и другие.

Широкое распространение при этой форме эпилепсии получил карбамазепин¹ (стазепин, тегретол, финлепсин). По химической структуре он относится к

¹ Выпускается карбамазепин пролонгированного действия - тегретол ЦР.

производным дибензазепина. Его противосудорожную активность связывают с блоком натриевых каналов. Преимуществом этого препарата является то, что противоэпилептический эффект сочетается у него с благоприятным психотропным действием. Последнее проявляется в том, что после приема карбамазепина у больных улучшается настроение, они становятся более общительными, деятельными. Это облегчает их социальную и профессиональную реабилитацию.

Применяют карбамазепин также при больших судорожных припадках, смешанных формах эпилепсии¹.

При приеме карбамазепина могут отмечаться некоторые нежелательные явления, особенно в начале лечения. К ним относятся диспепсические расстройства, головная боль, головокружение, сонливость, нарушение аккомодации и др. Препарат угнетает психомоторные реакции, в связи с чем его не рекомендуют назначать водителям транспорта и представителям подобных профессий. Переносимость спирта этилового на фоне действия карбамазепина снижается.

При появлении аллергических реакций, лейкопении или тромбоцитопении препарат отменяют. В связи с возможностью последних двух осложнений необходим систематический контроль состава периферической крови.

Противоэпилептический препарат топирамат (топамакс) является сульфаматзамещенным моносахаридом (производное d-фруктозы). Имеются данные, что он блокирует потенциалзависимые натриевые каналы, а также усиливает действие ГАМК на ГАМК_А-рецепторы. Кроме того, он ослабляет активацию глутаматных (AMPA) рецепторов.

Применяется при фокальной и генерализованной тонико-клонической эпилепсии.

Из побочных эффектов возможны нарушения функций ЦНС (атаксия, головокружение, утомляемость, сонливость и др.), гепатотоксическое действие, уролитиаз и пр.

Тиагабин (производное нипекотиевой кислоты) показан при фокальной эпилепсии. Ингибирует обратный захват ГАМК нейронами и глией. Это увеличивает концентрацию ГАМК в синаптической щели и пролонгирует ее угнетающий эффект. Хорошо всасывается из кишечника. Возможные побочные эффекты: головокружение, нервозность, депрессия, сонливость.

При фокальной эпилепсии эффективен также вигабатрин (γ-винил-ГАМК). Необратимо ингибирует ГАМК-трансаминазу, препятствуя инактивации ГАМК. Соответственно усиливается тормозное действие ГАМК. Хорошо и быстро всасывается из пищеварительного тракта, биодоступность ~ 60%. t_1/2 ~ 6-8 ч. Из побочных эффектов отмечены сонливость, головокружение, иногда спутанность сознания, нарушение поля зрения. Обычно применяют при неэффективности других препаратов.

Для лечения фокальной эпилепсии предложен новый аналог ГАМК - габапентин (нейронтин). Является производным циклогексануксусной кислоты. Механизм действия его неизвестен. Препарату присуща также анксиолитическая и болеутоляющая активность.

Для предупреждения малых приступов эпилепсии используют главным образом этосуксимид, натрия вальпроат, а также клоназепам, ламотриджин и триметин.

¹ Карбамазепин известен и как средство для лечения невралгии тройничного нерва.

Этосуксимид (суксилеп) относится к группе сукцинимидов. Блокирует кальциевые каналы Т-типа. Является препаратом выбора для профилактики малых приступов эпилепсии. Этосуксимид менее токсичен, чем триметин, однако при его использовании возникают (хотя и реже) те же серьезные нарушения со стороны кроветворения и функции почек. Кроме того, возможны диспепсические расстройства, головокружение, слабость, утомляемость. Контроль состава крови при лечении этосуксимидом обязателен.

Триметин (триметадион, тридион) является производным оксазолидина. Он угнетает полисинаптические рефлексы спинного мозга. Считают, что триметин блокирует кальциевые каналы Т-типа (см. главу 14.3), снижая интенсивность вхождения ионов кальция внутрь нейронов.

Из желудочно-кишечного тракта триметин всасывается хорошо. Химические его превращения происходят преимущественно в печени. Образовавшиеся метаболиты выделяются почками.

Из побочных эффектов для триметина типичны седативное действие, гемералопия¹. Возможны и более тяжелые осложнения: аллергические поражения кожи, нарушения кроветворения (включая апластическую анемию и агранулоцитоз). Могут страдать функции печени и почек. В связи с этим при лечении триметином проводят систематический контроль состояния кроветворения, функции печени и почек.

При малых приступах с успехом применяется натрия вальпроат (см. ниже).

При малых приступах и других формах эпилепсии достаточно широко используют производное бензодиазепина клоназепам (антелепсин). По механизму действия и свойствам он аналогичен другим бензодиазепиновым соединениям (см. главы 7 и 11.4).

Паркинсон

Болезнь Паркинсона представляет собой хроническое нейродегенеративное заболевание, при котором поражаются ядра экстрапирамидной системы. Наиболее частыми проявлениями этой патологии являются ригидность¹ (резко повышенный тонус мышц), тремор (постоянное непроизвольное дрожание), гипокинезия² (скованность движений). Изменяются также походка и поза больного. Постепенно возникают психические нарушения, страдает умственная деятельность. Этиология болезни Паркинсона неизвестна³. Обнаружено, однако, что при этом заболевании в базальных ядрах⁴, а также в черной субстанции снижается со- держание дофамина, который оказывает преимущественно тормозное влияние на неостриатум. Последний, как известно, участвует в регуляции функций спинного мозга. По современным представлениям, недостаток дофамина, связанный с уменьшением количества дофаминергических нигростриатных нейронов, является основной причиной двигательных и психических нарушений, которые характеризуют синдром паркинсонизма. За последние годы показано, что в развитии болезни Паркинсона ведущую роль играет возникающий дисбаланс между дофаминергической и глутаматергической системами головного мозга. Как уже было отмечено, при развитии болезни Паркинсона в нейронах черной субстанции снижается содержание дофамина, оказывающего тормозное влияние на нейроны неостриатума. На этом фоне превалирует стимулирующее влияние глутаматергических нейронов. Это приводит к нарушению двигательной и психической функций. Возникают гипокинезия, тремор, ригидность и брадифрения⁵. С учетом сказанного терапия болезни Паркинсона направлена на восстановление динамического равновесия между разными медиаторными системами, вовлеченными в регуляцию функций базальных ядер. Одна из основных задач фармакотерапии паркинсонизма - устранение дефицита дофамина в соответствующих ядрах. Воспользоваться для этой цели самим дофамином не представляется возможным, так как он практически не проникает через гематоэнцефалический барьер и, следовательно, не попадает при обычных путях введения в ткани мозга. Поэтому при паркинсонизме используют предшественник дофамина L-ДОФА, который проходит через тканевые барьеры и затемв нейронах под влиянием фермента ДОФА-декарбоксилазы превращается в дофамин. Повысить активность дофаминергической системы можно и за счет усиления выделения и(или) угнетения нейронального захвата дофамина нейронами черной субстанции. С этой же целью можно воспользоваться веществами, которые оказывают прямое стимулирующее влияние на дофаминовые рецепторы. Несомненный интерес представляют ингибиторы МАО-В, инактивирующей в тканях мозга дофамин.

Весьма перспективны также вещества, блокирующие глутаматергические влияния. К числу таких препаратов относятся антагонисты NMDA-рецепторов, устраняющие стимулирующие эффекты глутаматергических нейронов на базальные ядра и задерживающие дегенеративные изменения дофаминергических нейронов.

Исходя из принципов действия противопаркинсонических веществ, их подразделяют на следующие основные группы.

I. Вещества, активирующие дофаминергические влияния

1. Предшественник дофамина Леводопа

2. Средства, стимулирующие дофаминовые рецепторы (дофаминомиметики)

Бромокриптин Ропинирол

3. Ингибиторы моноаминоксидазы В Селегилин

II. Вещества, угнетающие глутаматергические влияния Мидантан

III. Вещества, угнетающие холинергические влияния Циклодо

Леводопа (L-ДОФА, леводофа) представляет собой левовращающий изомер диоксифенилаланина, который является предшественником дофамина. Проникает через гематоэнцефалический барьер и затем в нейроны, где леводопа превращается в дофамин. Накапливаясь в базальных ганглиях, дофамин устраняет или ослабляет проявления паркинсонизма (см. рис. 10.1). Особенно выраженно влияет леводопа на гипокинезию, менее - на ригидность, еще меньше - на тремор.

Леводопа относится к наиболее эффективным средствам, применяемым при лечении болезни Паркинсона и симптоматического паркинсонизма (исключая паркинсонизм, вызванный некоторыми лекарственными препаратами, в частности антипсихотическими средствами). Действие леводопы развивается через 1 нед и более и достигает максимума примерно через 1 мес. Дозу увеличивают постепенно. Назначают препарат только после еды. Лечение проводят длительно, так как это по существу заместительная терапия (восполняется недостаток дофамина).

Выпускают препараты, содержащие леводопу с карбидопой (синемет, наком) и леводопу с бенсеразидом (мадопар). Такие сочетания повышают количество леводопы, поступающей в ЦНС. Это связано с тем, что ингибируется декарбоксилирование леводопы в кишечнике и печени (повышается ее поступление в системное кровообращение), в периферических тканях, например в почках (что способствует поддержанию высоких концентраций вещества в крови), а также в эндотелии капилляров мозга (устраняется энзиматический барьер для проникновения леводопы в мозг).

Для повышения эффективности леводопы, устранения или уменьшения ее побочных эффектов, помимо использования ингибиторов периферической ДОФАдекарбоксилазы, применяют также ингибиторы КОМТ, например энтакапон (комтан¹). Кроме того, при тошноте и рвоте назначают блокаторы дофамино

Нельзя сочетать леводопу с неизбирательными ингибиторами МАО (последняя инактивирует норадреналин, дофамин; при угнетении МАО может возникнуть резкая гипертензия), а также с пиридоксином (витамином В₆), который снижает активность леводопы.

Наиболее эффективна леводопа в течение 2-5 лет. Постепенно развивается привыкание, возникают дискинезия и другие побочные эффекты.

Препарат противопоказан при тяжелых заболеваниях сердечно-сосудистой системы, печени, почек, при психозах.

К стимуляторам дофаминовых рецепторов, используемым при лечении паркинсонизма, относится бромокриптин (парлодел). По химическому строению это полусинтетическое производное алкалоида спорыньи эргокриптина (производное лизергиновой кислоты). Является агонистом дофаминовых D₂-рецепторов. Обладает отчетливой противопаркинсонической активностью. К типичным эффектам бромокриптина относится также торможение продукции пролактина и гормона роста (см. главу 20; 20.1). Принимается внутрь. Из желудочно-кишечного тракта всасывается около 30%. Бóльшая часть инактивируется при первом прохождении печеночного барьера. Максимальная концентрация в плазме накапливается через 1,5-3 ч; t_1/2=3-6 ч. Значительная часть бромокриптина подвергается биотрансформации. Основной путь выведения - с желчью в кишечник. Бромокриптин, как правило, применяют в комбинации с леводопой.

Одним из агонистов D₂- и D₃-дофаминовых рецепторов является ропинирол (реквип). Противопаркинсонический эффект связывают с его влиянием на постсинаптические D₂-дофаминовые рецепторы в неостриатуме. Угнетает секрецию пролактина. По эффективности при паркинсонизме ропинирол превосходит бромокриптин.

Как отмечалось, один из путей усиления дофаминергических влияний заключается в подавлении процессов инактивации дофамина. По такому принципу действуют ингибиторы МАО-В. К избирательным необратимо действующим ингибиторам этого фермента относится селегилин (депренил). Обычно его применяют в сочетании с леводопой. Отличается от ингибиторов МАО неизбирательного действия тем, что при взаимодействии с симпатомиметиками не вызывает выраженных гипертензивных реакций (см. главу 11.2).

В эксперименте обнаружено, что, помимо ингибирования МАО-B, селегилин обладает нейропротекторным эффектом, уменьшая повреждение нейронов при ишемии и при воздействии ряда нейротоксических веществ. Частично это может быть связано с индукцией фактора роста нервов, продуцируемого глиальными астроцитами. Имеются предварительные клинические данные о благоприятном влиянии селегилина на состояние пациентов при таком нейродегенеративном заболевании, как болезнь Альцгеймера. Не исключено, что подобный эффект может проявляться и в отношении болезни Паркинсона, но это требует специального исследования.

К противопаркинсоническим веществам, устраняющим глутаматергические влияния, относится мидантан¹ (амантадина гидрохлорид, симметрел). Согласно современным представлениям, мидантан блокирует глутаматные NMDA-рецеп- торы и тем самым снижает стимулирующее влияние кортикальных глутаматных нейронов на неостриатум, превалирующее на фоне недостаточности дофамина. Это уменьшает клинические проявления болезни Паркинсона - ригидность, тремор и гипокинезию. Кроме того, отмечено, что мидантан обладает нейропротекторным эффектом в отношении нейронов черной субстанции. Связывают это также с угнетением NMDA-рецепторов указанных нейронов и уменьшением поступления в клетки ионов кальция, что снижает возможность деструкции нейронов и замедляет прогрессирование заболевания. Мидантан обладает и некоторым м-холиноблокирующим эффектом.

Последняя группа противопаркинсонических средств представлена так называемыми центральными холиноблокаторами. Они подавляют стимулирующие холинергические влияния в базальных ганглиях благодаря угнетению центральных холинорецепторов. На синтез, высвобождение и гидролиз ацетилхолина, по имеющимся данным, они не влияют. Из таких препаратов широкое применение получил циклодол (артан, тригексифенидила гидрохлорид). Он оказывает как центральное, так и периферическое м-холиноблокирующее действие. Влияние на ЦНС способствует уменьшению или устранению двигательных нарушений, связанных с поражением экстрапирамидной системы. Циклодол наиболее эффективно уменьшает тремор и в меньшей степени - ригидность, мало влияя на гипокинезию.

Применяют циклодол при болезни Паркинсона, паркинсонизме и других патологических состояниях, связанных с поражением экстрапирамидной системы. Циклодол эффективен также при явлениях паркинсонизма, вызванных антипсихотическими средствами. Назначают препарат внутрь. Он хорошо всасывается из тонкой кишки и быстро выводится. Кумуляции не наблюдается. При длительном применении развивается привыкание.

Психотропные

Механизм антипсихотического действия недостаточно выяснен. Высказывается предположение, что для большинства препаратов данной группы этот эффект связан с блоком постсинаптических дофаминовых D₂-рецепторов лимби-ческой системы. Блокирующее влияние на до- фаминовые рецепторы проявляется антагонизмом с дофамином и дофаминомиметиками (апоморфином, фенамином) как по поведенческим реакциям, так и на уровне отдельных нейронов.

Влиянием на дофаминергическую систему объясняется также способность антипсихотических средств вызывать столь типичный для них побочный эффект, как экстрапирамидные нарушения. В этом случае все события разыгрываются в неостриатуме, где локализуется значительное число рецепторов, чувствительных к дофамину, которые блокируют антипсихотические средства.

Антагонизм между антипсихотическими средствами и дофамином подтверждается, в частности, экспериментами с ионофоретической инъекцией дофамина в область хвостатого ядра. Предварительное введение в этих условиях опыта антипсихотического средства аминазина устраняет угнетающее влияние дофамина на нейроны хвостатого ядра. Благодаря подавлению нигростриатной передачи и снижению тормозной функции черной субстанции в отношении неостриатума (см. рис. 10.1) изменяется участие последнего в регуляции двигательной активности. Проявляется это усилением активности α-мотонейронов спинного мозга, повышением тонуса мышц и развитием лекарственного паркинсонизма (возни- кают гипокинезия, ригидность, тремор). Предполагается, что изменение функ- ционального состояния неостриатума может иметь значение и в развитии анти- психотического действия препаратов.

С блокадой дофаминовых рецепторов связан также ряд других эффектов антипсихотических средств (табл. 11.2).

Седативное действие антипсихотических средств, по-видимому, частично связано с их влиянием на восходящую ретикулярную формацию ствола головного мозга. Антипсихотические средства устраняют реакцию активации ЭЭГ на внешние раздражения, мало влияя на возбудимость нейронов ретикулярной формации при их прямом электрическом раздражении. Показано, что при ионофоретическом нанесении ряда антипсихотических средств на нейроны ретикулярной формации ство-

Помимо блокирования рецепторов, чувствительных к дофамину и норадреналину, антипсихотические средства, по-видимому, в какой-то степени нарушают высвобождение этих биогенных аминов и их обратный нейрональный захват.

Для некоторых антипсихотических средств (например, производных фенотиазина) в развитии психотропных эффектов может иметь значение их блокирующее влияние на серотониновые рецепторы и м-холинорецепторы головного мозга.

Антипсихотические препараты принято подразделять на так называемые «типичные» и «атипичные». Основное различие заключается в том, что для «типичных» препаратов характерен такой побочный эффект, как нарушение функции экстрапирамидной системы (возникают паркинсонизм и другие двигательные нарушения). Для «атипичных» антипсихотических средств этот крайне отрицательный эффект наблюдается относительно редко и выражен в небольшой степени. Основой этих различий является несколько иной спектр рецепторного действия, в частности, в отношении разных подтипов дофаминовых рецепторов. К указанным группам относятся следующие препараты.

А. «Типичные» антипсихотические средства

Производные фенотиазина

Аминазин Трифтазин Фторфеназин

Производные тиоксантена

Хлорпротиксен

Производные бутирофенона

Галоперидол

Б. «Атипичные» антипсихотические средства

Бензамиды

Сульпирид

Производные бензодиазепина Клозапин

Наибольшее количество препаратов относится к фенотиазиновым производным, которые в зависимости от радикалов у N подразделяют на ряд подгрупп:

1. Алифатические производные (аминазин).

2. Пиперазиновые производные (трифтазин, фторфеназин).

Типичным представителем производных фенотиазина является аминазин (хлорпромазина гидрохлорид, ларгактил).

Аминазин имеет широкий спектр действия. Препарат оказывает выраженное влияние на ЦНС, а также на периферическую иннервацию, исполнительные органы и обмен веществ.

Влияние на ЦНС проявляется рядом эффектов. Так, для аминазина характерны антипсихотическое и седативное действие, а также способность вызывать экстрапирамидные расстройства (при длительном применении). В больших дозах он вызывает гипнотический эффект: наступает поверхностный сон, легко прерываемый внешним раздражением.

Характерным для аминазина является миорелаксирующее действие, проявляющееся снижением двигательной активности. Связано это с угнетением супраспинальной регуляции мышечного тонуса в основном за счет воздействия на базальные ядра. Непосредственно на спинной мозг препарат не действует.

Аминазин угнетает центр теплорегуляции. Конечный эффект зависит от температуры окружающей среды. Чаще всего наблюдается незначительная гипотермия (за счет увеличения теплоотдачи). В то же время при сочетании аминазина с физическим охлаждением возникает выраженное снижение температуры тела.

Аминазин обладает отчетливым противорвотным эффектом, который связан с блокированием дофаминовых рецепторов пусковой зоны (trigger zone), расположенной на дне IV желудочка. Благодаря этому аминазин предупреждает рвоту, вызываемую апоморфином, морфином, противобластомными средствами.

Одним из проявлений влияния аминазина на ЦНС является его способность потенцировать действие ряда нейротропных препаратов - средств для наркоза, снотворных наркотического типа, опиоидных анальгетиков. Усиление их эффектов частично связано с угнетением аминазином биотрансформации препаратов.

Аминазин оказывает влияние и на периферическую иннервацию. Наиболее выражено у него α-адреноблокирующее действие. Так, на фоне аминазина прессорная реакция на адреналин резко снижается или наступает «извращение» эффекта адреналина и артериальное давление падает (см. главу 4; 4.2). Кроме того, аминазину присущи некоторые м-холиноблокирующие (атропиноподобные) свойства. Это проявляется небольшим снижением секреции слюнных, бронхиальных и пищеварительных желез. Передачу возбуждения в вегетативных ганглиях он не нарушает.

Аминазин влияет не только на эфферентную, но и на афферентную иннервацию. При местном действии он вызывает выраженное раздражение, которое сменяется анестезией. У аминазина имеется отчетливая противогистаминная активность (блокирует гистаминовые Н₁-рецепторы; см. главу 25). Он является также спазмолитиком миотропного действия.

Для аминазина характерно влияние на сердечно-сосудистую систему, заключающееся в более или менее выраженном снижении артериального давления. Механизм гипотензии довольно сложен. Он связан с угнетением центров гипоталамуса, с α-адреноблокирующими и спазмолитическими свойствами аминазина, подавлением компенсаторных сосудосуживающих рефлексов, а также со снижением силы сердечных сокращений. Гипотензии обычно сопутствует рефлекторная тахикардия.

Вводят аминазин энтерально и парентерально. Длительность его терапевтического эффекта при однократном введении составляет приблизительно 6 ч. Из желудочно-кишечного тракта препарат всасывается не полностью. Метаболизируется при первом прохождении через печеночный барьер. В вену аминазин (с учетом его раздражающего действия) вводят медленно. В организме значительная его часть подвергается биотрансформации. Аминазин и разнообразные продукты его превращения выводятся почками и кишечником. Экскреция их происходит медленно (в течение многих дней).

Трифтазин (трифлуоперазина гидрохлорид, стелазин) характеризуется более избирательным, чем аминазин, антипсихотическим влиянием и менее выраженным седативным эффектом. По противорвотной активности он превосходит аминазин. Отличается от последнего более слабым гипотензивным, адреноблокирующим и миорелаксирующим действием. Чаще возникают экстрапирамидные расстройства.

Фторфеназин (флуфеназина гидрохлорид, модитен) по эффективности в качестве антипсихотического средства аналогичен трифтазину. Как противорвотное средство несколько превосходит его. Используется пролонгированный препарат фторфеназина деканоат (модитен-депо, флуфеназина деканоат), действие которого продолжается 7-14 дней и более.

Препараты фенотиазинового ряда могут вызывать разнообразные побочные эффекты. Это могут быть общая вялость, апатия, сонливость, сухость в полости рта, дискомфорт в области сердца, подложечной области; возможны гипотензия, ортостатический коллапс (перечисленное чаще наблюдается при использовании аминазина). Иногда развивается застойная желтуха (обычно при применении аминазина). Для антипсихотических средств фенотиазинового ряда (особенно для препаратов, содержащих пиперазиновый цикл) характерны экстрапирамидные расстройства (паркинсонизм и др.). При длительном применении фенотиазиновых антипсихотических средств (в течение многих месяцев и лет) возможно развитие так называемой поздней дискинезии¹. Она характеризуется непроизволь-

К производным тиоксантена относится хлорпротиксен (труксал). По химическому строению он схож с аминазином. Отличается от производных фенотиазина тем, что в тиоксантеновом гетероцикле на месте азота находится атом углерода с двойной связью (см. структуру). По выраженности антипсихотического действия хлорпротиксен уступает фенотиазиновым производным. Препарат интересен тем, что обладает также некоторой антидепрессивной активностью. Вызывает выраженный седативный эффект, имеет противорвотные свойства, усиливает действие средств для наркоза, снотворных наркотического типа и опиоидных анальгетиков. В небольшой степени угнетает α-адренорецепторы.

Большой интерес в качестве антипсихотических средств представляют производные бутирофенона.

Из этого ряда соединений для лечения психических заболеваний в основном применяют галоперидол (галофен). Действие его наступает относительно быстро и продолжается длительное время. При введении внутрь максимальная концентрация в плазме крови отмечается через 2-6 ч и сохраняется на высоком уровне около 3 сут. Через 5 сут почками выделяется около 40% введенного вещества.

Высокая антипсихотическая активность галоперидола сочетается с умеренным седативным эффектом. Механизм психотропного действия галоперидола связывают с блокадой дофаминовых рецепторов, центральным α-адреноблокирующим действием, а также нарушением нейронального захвата и депонирования норадреналина.

Галоперидол в небольших дозах блокирует дофаминовые D₂-рецепторы пусковой зоны рвотного центра. Потенцирует действие средств для наркоза, снотворных наркотического типа и опиоидных анальгетиков. В отличие от фенотиазинов галоперидол не укорачивает фазу «быстрого» сна. У галоперидола в терапевтических дозах отсутствуют ганглиоблокирующие и атропиноподобные свойства; он незначительно угнетает периферические α-адренорецепторы. Артериальное давление обычно не снижает, ортостатической гипотензии не вызывает.

Из побочных эффектов галоперидола наиболее часты нарушения со стороны экстрапирамидной системы. Могут быть кожные реакции. Редко возникает лейкопения. При передозировке появляются тревога, страх, бессонница.

Производным бутирофенона является также препарат дроперидол. Он отличается от галоперидола кратковременным действием. Применяют дроперидол главным образом для нейролептанальгезии (в сочетании с обезболивающим средством фентанилом; см. главу 8).

К производным замещенных бензамидов относится сульпирид. Он является избирательно действующим блокатором дофаминовых D₂-рецепторов. Обладает достаточно выраженной антипсихотической активностью. Для него характерно и противорвотное действие. Вызывает лишь незначительный седативный эффект. При применении сульпирида возможна небольшая гипотензия. Экстрапирамид- ные расстройства выражены в небольшой степени. Из желудочно-кишечного тракта всасывается плохо. t_1/2 = 5-10 ч.

К производным дибензодиазепина относится клозапин (лепонекс, азалептин). Для клозапина отмечен высокий аффинитет к дофаминовым D₄-рецепторам (обнаружены во фронтальной коре, миндалевидном теле и среднем мозге), к D₂-рецепторам и серотониновым 5-НТ_2А-рецепторам. У клозапина весьма выражено блокирующее действие на м-холинорецепторы и α₁-адренорецепторы головного мозга. Он обладает высокой антипсихотической активностью. В начале применения может вызывать выраженный седативный эффект, который вскоре проходит. Хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Значительно реже и в меньшей степени, чем многие другие антипсихотические средства, вызывает экстрапирамидные расстройства, в том числе позднюю дискинезию, что является существенным достоинством препарата. Практически не влияет на продукцию пролактина.

К группе «атипичных» антипсихотических средств может быть отнесен и рисперидон (рисполепт). Является производным бензизоксазола. Блокирует как дофаминовые D₂-рецепторы, так и серотониновые 5-НТ_2А-рецепторы.

Характеризуется выраженной антипсихотической эффективностью. Принимают 1-2 раза в сутки. В малых дозах практически не вызывает экстрапирамидных расстройств. Однако при применении препарата в больших дозах они могут проявляться. Возможны также гипотензия, бессонница, диспепсические нарушения, аллергические реакции.

К антипсихотическим средствам относится и алкалоид растения Rauwolfia serpentina Benth резерпин. Однако в настоящее время в этом качестве он практически не используется. Вместе с тем резерпин, оказывающий выраженное симпатолитическое действие, иногда применяют при лечении гипертонической болезни (см. главу 14; 14.4).

Назначают антипсихотические средства при психозах (особенно с выраженным возбуждением, аффективными реакциями, агрессивностью, наличием бреда, галлюцинаций). Кроме того, они могут быть полезны в комплексе лечения лекарственной зависимости, вызванной опиоидными анальгетиками и этиловым спиртом. Производные фенотиазина и бутирофенона применяют также как противорвотные средства и при стойкой икоте. Практическое значение имеет способность антипсихотических средств потенцировать действие средств для наркоза, снотворных наркотического типа и опиоидных анальгетиков.

Дата добавления: 2015-09-27 | Просмотры: 2188 | Нарушение авторских прав