АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ВТОРИЧНАЯ НАДПОЧЕЧНИКОВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

К наиболее тяжелым осложнениям терапии глюкокортикоидов, потенциально опасным для жизни, относится вторичная надпочечниковая недостаточность, которая является следствием угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при длительном применении глюкокортикоидов, особенно при несоблюдении принципов длительного их назначения.

Факторы риска угнетения гипоталамо-гипофизарно-надлочечниковой системы

Доза. При приеме глюкокортикоидов в физиологических дозах (у взрослого 2,5-5 мг/сутки преднизолона или 10-30 мг/сутки гидрокортизона) угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы не происходит. Если используются более высокие дозы, то уже через 1-2 недели отмечается функциональное угнетение коры надпочечников, а в дальнейшем развивается ее атрофия. Причем, полное восстановление функции коры надпочечников при курсе глюкокортикоидов 2-3 недели происходит только через 6-12 месяцев.

Длительность курса. При курсе глюкокортикоидов до 10 дней (в дозе не более 40 мг преднизолона в сутки) нет опасности значительного угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, при приеме глюкокортикоидов в течение нескольких недель может возникнуть атрофия коры надпочечников.

Время приема. Необходимо учитывать циркадный ритм выработки глюкокортикоидов, поэтому опаснее давать 5 мг предни-золона вечером, чем 20 мг утром.

Вид препарата. В наибольшей степени угнетение гипотала-мо-гипофизарно-надлочечниковой системы отмечается при приеме фторированных глюкокортикоидов - триамцинолона, дексаметазона, бетаметазона, обладающих наиболее продолжительным действием.

Клиника синдрома "отмены" глюкокортнкондов

Тяжесть синдрома "отмены" зависит от степени сохранности функции коры надпочечников. В легких случаях у больных после отмены глюкокортикоидов появляются слабость, недомогание, бы-страя утомляемость, потеря аппетита, мышечные боли, обострение основного заболевания, повышение температуры. В тяжелых случаях, особенно при больных стрессах, может развиться классический аддисонический криз, сопровождающийся рвотой, коллапсом, судорогами. Без введения глюкокортикоидов больные быстро по-габают от острой сердечно-сосудистой недостаточности.

Меры профилактики вторичной надпочечннковой недоста-точности

1. За исключением неотложных состояний и специальных показаний применять глюкокортикоиды в соответствии с циркадным ритмом.

2. Максимально широко использовать альтернирующую терапию.

3. При курсе лечения более 10 дней отмену глюкокортикоидов производить с постепенным снижением их дозы. Режим отмены зависит от длительности приема глюкокортикоидов. При курсе от нескольких недель до нескольких месяцев допустимо снижение дозы на 2,5-5 мг преднизолона (или эквивалентное количество другого препарата) каждые 3-5 дней. При более продолжителыюм применении необходимо понижать дозу более медленно - на 2,5 мг каждые 1-3 недели. Особую осторожность следует соблюдать при снижении суточной дозы менее 10 мг (преднизолона).

4. После отмены глюкокортикоидов, которые применялись на протяжении 2 недель и более, в течение 1,5-2 лет контролировать состояние больного при стрессовых ситуациях. При необходимос-ти проводить защитную терапию глюкокортикоидами.

МОДИФИКАЦИЯ ДЕЙСТВИЯ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ

Лекарственные факторы

Повышение активности глюкокортикоидов отмечается при сопутствующем назначении эритромицина (замедляет метаболизм глюкокортикоидов в печени), салицилатов (увеличение не связан-ной с белками фракции глюкокортикоидов), эстрогенов.

Ослабление эффекта глюкокортикоидов наблюдается при параллельном приеме индукторов микросомальных ферментов печени - фенобарбитала, дифенина, рифампицина и других.

Наряду с модификацией действия глгококортикоидов под влиянием других лекарственных средств следует помнить, что глюкокортикоиды сами могут изменять активность ряда лекарств:

- ослабляют действие антикоагулянтов, антидиабетических и антигипертензивных лекарственных средств;

- усиливают действие теофиллина, симпатомиметиков, им-муносупрессантов, нестероидных противовоспалительных средств.

Нелекарственные факторы

Повышение активности глюкокортикоидов с возрастанием опасности развития нежелательных реакций отмечается при гипо-альбуминемии, острых заболеваниях печени, гипотиреозе, повыше-нии уровня эстрогенов.

Снижение активности глюкокортикоидов наблюдается при гипертиреозе.

ОБЩИЕ ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ

Существует три принципиально различных вида глюкокор-тикоидной терапии.

Заместительная терапия

Применение глюкокортикоидов при надпочечниковой недо-статочности любой этиологии, когда используют физиологические дозы глюкокортикоидов. Для заместительной терапии хроничес-кой надпочечниковой недостаточности глюкокортикоиды могут применяться в течение всей жизни. При этом кертизон или гидро-кортизон вводятся с учетом циркадного ритма - 2/3 дозы утром и 1/3 вечером. Другие глюкокортикоиды принимают один раз в день утром.

Супрессивная терапия

Применение глюкокортикоидов при адреногенитальном син-дроме в фармакологических (супрафизиологических) дозах, что ве-дет к подавлению секреции адренокортикотропного гормона и по-следующему снижению гиперсекреции андрогенов корой надпо-чечников. В этом случае только 1/3 суточной дозы кортизона или гидрокортизона дается утром, а 2/3 дозы вечером. Другим вариан-том является назначение глюкокортикоидов равными дозами 3 ра-за в день.

Фармакодинамическая терапия

Представляет собой наиболее частый вариант использования глюкокортикоидов, которые при этом также назначают в фармако-логических дозах. Фармакодинамическая терапия подразделяется на системную и местную. При системной терапии следует учиты-вать два принципиальных положения:

- глюкокортикоиды назначают в расчете на их противовоспа-лительное, противоаллергическое, иммуносупрессивное, протаво-шоковое и противорвотное действие;

- при большинстве заболеваний глюкокортикоиды вызмвают симптоматическое улучшение и не влияют на первопричину забо-левания, то есть лечение глюкокортикоидными препаратами не яв-ляется этиотропным.

При проведении системной фармакодинамической терапии мо^т быть использованы различные пути введения и режимы до-зирования глюкокортикоидов в зависимости от тяжести состояния больного (табл. 3).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Противопоказания для назначения глюкокортикоидов (табл. 4) являются только относительными и должны принимать-ся во внимание при планировании длительной терапии. В неот-ложных ситуациях глюкокортикоиды вводят без учета противо-показаний.

Таблица 4

ОТНОСИТЕЛЬНЫЕ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ

- Сахарный диабст (особенно опасны фторированныс глгококортикоиды)

- Психичсские заболевания, эпилепсия

- Язвенная болезнь желудка и 12-псрспгой кишки

- Выраженный остеопороз

- Тяжелая артсриальная гипертензия

- Тяжелая сердечная недостаточность

ХАРАКТЕРИСТИКА ОТДЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ

В зависимости от структуры глюкокортикоиды различаются по длйтельности действия, выраженности противовоспалительной, минералокортикоидной, метаболической и иммуносупрессивной ак-тивности (табл. 5). Причем, нет прямой корреляции между их им-муносупрессивным и противовоспалительным действием. Напри-мер,. дексаметазон обладает мощным противовоспалительным эф-фектом и относительно низкой иммуносупрессивной активностью.

кортизон

Препарат природного глюкокортикоида, биологически неак-тивен. Активируется в печени, превращаясь в гидрокортизон. Об-ладает кратковременным действием. По сравнению с другими глю-кокортикоидами имеет более выраженную минералокортикоидную активность, то есть оказывает существенное влияние на водно-эле-ктролитный обмен.

Особенности применения

В основном используется для заместпипгелъной тперапии надпочечниковой недостаточности у больных с нормальной функцией печени.

Формы выпуска:

- таблетки по 25 и 50 мг (кортизош ацетат').

гадрокортизон

Природный глюкокортикоид, по глюкокортикоидной актив-ности в 4 раз слабее преднизолона, по минералокортикоидной не-сколько превосходит его. Как и при применении кортизона, высо-ка вероятность развития отеков, задержки натрия и потери калия.

Особенности применения

Гидрокортизон так же, как и кортизон, не рекомендуетпся применятпь для фармакодинамической тперапии, особенно у боль-ных с отеками, гипертензией, сердечной недостаточностью.

Применяется, главным образом, для заместительной тера-пии при первичной и вторичной надпочечниковой недостаточности. При острой надпочечниковой недостаточности и других неотложных состояниях препаратом выбора является гидрокортизона гемисукцинат.

Формы выпуска:

~ гидрокортизона гемисукцинат, сухое вещество или раствор в ампулах и флаконах по 100 и 500 мг (гидрокортизон-тева, рапи-корт, солу-кортеф);

- гидрокортизона ацетат, суспензия в ампулах и флаконах по 25 мг/мл.

ПРЕДНИЗОЛОН

Синтетический глюкокортикоид, наиболее часто использует-ся в клинической практике для фармакодинамической терапии и рассматривается как стандартный препарат. По глюкокортикоид-ной активности в 4 раза сильнее гидрокортизона, а по минерало-кортикоидной активности уступает ему. Относится к глюкокорти-коидам со средней продолжителыгостью действия.

Формы выпуска:

- таблетки по 5, 10, 20 и 50 мг (сто-преднизон, декортин Н,

теднисол);

- преднизолона фосфат, ампулы по 1 мл, 30 мг/мл;

- преднизолона гемисукцинат, порошок в ампулах по 10, 25, 50 и 250 мг (солю-декортин);

- преднизолона ацетат, суспензия в ампулах по 10, 20, 25 и 50 мг (предншексол).

ПРЕДНИЗОН

По активности и другим параметрам близок к преднизолону. Исходно преднизон является метаболически неактивным препара-том (пролекарством). Активируется в печени путем гидроксилиро-вания и превращения в преднизолон. Поэтому при тяжелых заболеваниях печени использовать его не рекомендуется. Основньш преимуществом преднизона является его более низкая стоимость.

Форма выпуска:

- таблетки по 5 мг (преднизон).

МЕТИЛПРЕДНИЗОЛОН

По сравнению с преднизолоном обладает несколько большей (на 20%) глюкокортикоидной активностью, минимальным минера-локортикоидным действием, реже вызывает нежелательные реак-ции (особенно изменения психики, аппетита, ульцерогенное дейст-вие). Имеет более высокую стоимость, чем преднизолон.

Особенности применения

Так же, как и преднизолон, используется в основном для фармакодинамической терапии. Предпочтителен у больных с пси-хическими нарушениями, ожирением, язвенной болезнью, а также при проведении пульс-терапии.

Формы выпуска:

- таблетки по 4 и 16 мг (медрол, метипред, урбазон, преднол);

- метилпреднизолона сукцинат, сухое вещество в ампулах и флаконах по 8, 20, 40, 125, 250, 500 мг, 1,0 и 2,0 г (метипред, пред-нол-Л, солу-медрол);

- метилпреднизолона ацетат, суспензия во флаконах по 40 мг (депо-медрол, метипред);

- метилпреднизолона сулептанат, ампулы по 50 и 100 мг/мл (промедрол).

ТРИАМЦИНОЛОН

Является фторированным глюкокортикоидом. Обладает бо-лее сильным (на 20%) и длительным глюкокортикоидным дейст-вием, чем преднизолон. Не имеет минералокортикоидной активно-сти. Чаще вызывает нежелательные реакции, особенно со стороны мышечной ткани ("триамцинолоновая" миопатия) и кожи (стрии, кровоизлияния, гирсутизм).

Формы выпуска:

- таблетки по 2, 4 и 8 мг (берликорт, делфикорт, кенокорт, полъкортолон);

- триамцинолона ацетонид, суспензия в ампулах по 40 мг/мл (кенолог, трикорт);

- триамцинолона гексацетонид, суспензия в ампулах по 20 мг/мл (ледерсшн).

ДЕКСАМЕТАЗОН

Так же, как и триамцинолон, является фторированным пре-паратом. Один из наиболее мощных глюкокортикоидов: в 7 раз сильнее преднизолона по глюкокортикоидной активности. Не об-ладает минералокортикоидным действием. Вызывает сильное уг-нетение гапоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, вы-раженные нарушения углеводного, жирового, кальциевого обмена, психостимулирующее действие, поэтому не рекомендуется назна-чать его на длительный срок.

Особенности применения

Препарат имеет некоторые особые показания к применению: бактериальный менингит; отек мозга; в офтальмологаи (кератит, увеит и другие); профилактика и лечение тошноты и рвоты при химиотерапии; лечение тяжелого абстинентного синдрома при ал-коголизме; профилактика синдрома дыхательных расстройств у недоношенных (дексаметазон стимулирует синтез сурфактанта в альвеолах легких); лейкоз (замена преднизолона на дексаметазон при остром лимфобластном лейкозе значительно снижает частоту поражения центральной нервной системы). Формы выпуска:

- таблетки по 0,5 и 1,5 мг (даксин, дексазон, кортидекс);

- дексаметазона фосфат, ампулы по 1 и 2 мл, 4 мг/мл (дак-син, дексабене, дексазон, сондекс).

БЕТАМЕТАЗОН

Фторированный глюкокортикоид, по силе и длительности действия близкий к дексаметазону. Глюкокортикоидная актив-ность в 8-10 раз выше, чем у преднизолона. Не имеет минерало-кортикоидных свойств. Несколько слабее, чем дексаметазон, влия-ет на углеводный обмен.

Наиболее известен препарат бетаметазона фосфат/дипропио-нат, предназначенный для внутримышечного, внутрисуставного и периартикулярного введения. Он состоит из двух эфиров, один из которых - фосфат - быстро всасывается из места введения и да-ет быстрый (в течение 30 минут) эффект, а другой - дипропионат - всасывается медленно, но обеспечивает пролонгированное дей-ствие - до 4 недель и более. Представляет собой мелкокристалли-ческую суспензию, которую нельзя вводить внутривенно.

Водорастворимый бетаметазона фосфат вводится внутривен-но и субконъюнктивально.

Формы выпуска:

- таблетки по 0,5 мг (целестон);

- бетаметазона фосфат, ампулы по 1 мл, 3 мг/мл (целестон);

- бетаметазона ацетат, ампулы по 1 мл и флаконы по 5 мл, 3 мг/мл (целестон хронодозе);

- ампулы по 1 мл суспензии, содержащей 7 мг бетаметазона: 2 мг в виде фосфата и 5 мг в виде дипропионата (дипроспан, фло-стерон).

ПРИНЦИПЫ ДЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ

1. Назначать глюкокортикоиды только тогда, когда не достиг-нут терапевтический эффект при лечении другими, менее актив-ными лекарственными средствами. Исключение составляют надпо-чечниковая недостаточность, адреногенитальный синдром, опас-ные для жизни заболевания.

2. Начинать с наименыией эффективнай дозы глюкокортико-идов, которую при необходимости можно увеличить до получения желаемого эффекта.

3. Подбирать дозу глюкокортикоидов индивидуально, больше в зависимости от характера заболевания, реакции больного на ле-чение, чем от возраста или массы тела.

4. После получения желаемого эффекта дозу следует посте-пенно снижать до минимальной, при которой сохраняется клини-ческий эффект.

5. Использовать глюкокортикоиды средней продолжительно-сти действия.

6. Принимать глюкокортикоиды с учетом циркадного ритма, можно один раз в сутки.

7. При стабилизации состояния больного переходить на аль-тернирукхщую терапию.

ХРОНОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ПОДХОД

Учитывая циркадный физиологический ри™ выделения глюкокортикоидов, при постоянном лечении нельзя делить суточную дозу глюкокортикоидов на 3-4 части и принимать через рав-ные промежутки времени, так как при этом возрастает риск угне-тения гапоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. В то же время, прием глюкокортикоидов в утренние часы снижает опасность (1) угнетения гипоталамо-гапофизарно-надпочечнико-вой системы и (2) развития остеопороза, поскольку утром гипота-ламо-гапофизарно-надпочечниковая система наименее чувстви-тельна к супрессивному действию экзогенных глюкокортикоидов.

В большинстве случаев препараты глюкокортикоидов следу-ет принимать в виде оЭяом утренней дозы, что особенно касается препаратов длительного действия. Вторым вариантом является прием большей части препарата (2/3-3/4) утром и оставшейся меньшей части около полудня.

АЛЬТЕРНИРУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ

Альтернирующая терапия может быть использована у боль-ных, которым планируется длительный курс глюкокортикоидов внутрь. Альтернирующая терапия заключается в назначении пре-парата через день в виде одной дозы. Эта доза должна быть в 2 ра-за больше той, которая использовалась до перевода на альтерни-рующую терапию. Пример перевода больного на альтернирующую терапию приведен в табл. 6.

Преимущества альтернирующей терапии:

- менынее подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечни-ковой системы, снижение риска развития надпочечниковой недостаточности;

- снижение риска развития инфекционных осложнений;

- уменьшение задержки роста у детей.

Необходимо отметить, что альтернирующая терапия не уме-ньшает риск развития остеопороза (2).

Переход с ежедневного приема на альтернирующую терапию должен быть постепенным и только после стабилизации состояния больного. Однако при ряде заболеваний, например, нефротическом синдроме у детей, лечение может быть сразу начато с альтерниру-ющей терапии.

Для альтернирующей терапии пригодны только глюкокорти-коиды средней продолжителъности действия (преднизолон, метил-преднизрлон, преднизон), после приема одной дозы которых гапо-таламо-гипофизарно-надпочечниковая система подавляется на 12-36 часов. Нельзя использовать глюкокортикоиды длительного дей-ствия (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон), так как даже при их назначении через день риск угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы не уменьшается. Природные глюкокор-тикоиды (кортизон и гидрокортизон), обладающие выраженным минералокортикоидным действием, как уже рассматривалось выше, прйменяются, в основном, для заместительной терапии.

Альтернирующая терапия недостаточно эффективна при ле-чении гематологических заболеваний, язвенного колита, злокаче-ственных опухолей, при тяжелых состояниях. Иногда у больных бронхиальной астмой, ревматоидным артритом может отмечаться обострение симптомов заболевания на второй "безгормональный" день. В этих случаях можно увеличить дозу препарата, принять небольшую дополнительную дозу на второй день или, при бронхи-альной астме, назначить ингаляционные глкжокортикоиды.

ПУЛЬС-ТЕРАПИЯ

Пульс-терапия заключается в назначении сверхвысоких доз глюкокортикоидов на короткий срок. Наиболее часто использует-ся метилпреднизолон, который в виде натрия сукцината вводят в дозе 1-2 г внутривенно капельно за 30-60 минут один раз в день в течение 3-5 дней. Максимальная концентрация препарата в крови развивается через 1 час с последующим снижением в течение 6-7 часов. Метилпреднизолон накапливается в различных тканях, причем болыпе в воспаленных, чем нормальных (в том числе, в головном мозге), а также в эритроцитах. С учетом особенностей распределения, минималыюго минералокортикоидного действия, бо-лее слабого, по сравнению с преднизолоном, влияния на желудоч-но-кишечный тракт и центральную нервную систему, метилпред-низолон считается препаратом выбора при проведении пульс-те-рапии.

Показаниями к пульс-терапии являются тяжелые и опасные для жизни заболевания, прежде всего, системные коллагенозы (табл. 7).

Таблица 7

ПОКАЗАНИЯ К ПРОВЕДЕНИЮ ПУЛЬС-ТЕРАПИИ ГЛЮКОКОРТИКОИДАМИ

Ревматология

Анкилозирующий спондилит (тяжелое рсфрактерное течение). Васкулиты. Волчаночный нсфрит. Полим иозит/дерматомиоз ит. Ревматоидный артрит (при наличии тяжслых васкулитов или висисральных лоражений, острейший суставной синдром)

Системная красная волчанка без поражсния почек (эффективный метод купирования лихорадки, артралгий, серозита, миозита, гематологических наруптснин, поражсний центральной нсрвной систсмы).

Острый нсврит зрительного нсрва. Острая травма спинного мозга. Расссянный склероз.

Тромбоцитопеническая пурпура. Рсакция отторжения трансплантата.

При систпемной красной волчанке наряду с классической схе-мой пульс-терапии у больных пожилого возраста, особенно с тен-денцией к гипертензии и поражению миокарда, можно использо-вать видоизмененные режимы: по 250-500 мг в течение 4-12 дней. У больных с наиболее тяжелыми формами ревматических заболе-ваний (волчаночный нефрит, волчаночное поражение центральной нервной системы, ревматоидный васкулит, системные некротизи-рующие васкулиты) пульс-терапия должна обязательно сочетаться с применением цитостатиков (циклофосфан).

При остпром неврите зрительного нерва метилпреднизолон вводят внутривенно по 1 г/сут в течение 3 дней, затем внутрь на-значают преднизон в дозе 1 мг/кг/сут в течение 11 дней (5).

Больным с острой травмой спинного мозга (при давности не более 8 часов) метилпреднизолон вводят сначала в дозе 30 мг/кг в течение не менее 15 минут, а затем со скоростью 5,4 мг/кг/ч в течение 23 часов (6).

Таблица 8

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ ПУЛЬС-ТЕРАПИИ МЕТИЛПРЕДНИЗОЛОНОМ

По Насонову Е.Л. и соавт., 1994 (7)

Частые

- Нскупирующаяся икота

- Анафилактическис рсакции

- Коллапс

- Неврологические нарушения (судороги, галлюцинации, головныс боли, тошнота)

- Диссеминация инфекции

- Внсзапная смерть*

* Причина - аритмии вследствие элоктролитных нарушений (заирещастся одноврсменнос применение фуроссмида)

При тпромбоцитпопенической пурпуре можно использовать ви-доизмененную схему пульс-терапии с приемом дексаметазона внутрь. Доза его составляет 40 мг/сутки в течение 4 дней. Такие курсы повторяются каждые 28 дней, всего проводится 6 курсов. Нежелательных реакций, характерных для длителыюго примене-ния глюкокортикоидов, при этом не зарегистрировано.

Серьезные нежелательные реакции при пульс-терапии встреча-ются довольно редко (табл. 8).

ОСОБЕННОСТИ НАЗНАЧЕНИЯ У БЕРЕМЕННЫХ И КОРМЯЩИХ

Глюкокортикоиды хорошо проникают через плаценту. При-родные и нефторированные препараты, в целом, безопасны для плода, не ведут к внутриутробному развитию синдрома Кушинга и угнетению гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Фторированные глюкокортикоиды при длительном приеме могут вызывать нежелателыше реакции, в том числе и уродства.

Глюкокортикоиды применяют для профилактики синдрома дыхательных расстройств у недоношенных детей. Риск смертнос-ти и осложнений от синдрома дыхательных расстройств новорож-денных снижается на 40-50% при введении глюкокортикоидов ма-тери. Используют глюкокортикоиды длительного действия, чаще всего дексаметазон. Препарат вводят матери при сроке беременно-сти до 34 недель внутримышечно за 24-48 часов до ожидаемых ро-дов. Если преждевременные родм не произошли в течение 7 дяей после введения дексаметазона, то допустимо проведение повторного курса.

Роженице, принимавшей глюкокортикоиды в течение по-следних 1,5-2 лет, для предупреждения острой надпочечниковой недостаточности следует дополнительно вводить гидрокортизона гемисукцинат по 100 мг каждые 6 часов.

При кормлении грудью низкие дозы глюкокортикоидов, эк-вивалентные 5 мг преднизолона, не представляют опасности для ребенка, так как глюкокортикоиды плохо проникают в грудное мо-локо. Более высокие дозы препаратов и их длительный прием мо-гут вызвать задержку роста и угнетение гипоталамо-гипофизар-ной-надпочечниковой системы.

МЕСТНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ

Местное применение глюкокортикоидов позволяет создать в патологическом очаге высокую концентрацию препарата и значи-тельно снизить риск развития системных нежелательных реакций.

Разновидности местного введения глюкокортикоидов:

- ингаляционное (в легкие или полость носа), ~ интраартикулярное, периартикулярное,

- внутрикожное (в рубцы),

- эпидуральное,

- внутриполостное (внутриперикардиальное, внутриплевра-

льное и другие),

- ректальное,

- наружное (кожа, глаза, уши).

ИНГАЛЯЦИОННОЕ ВВЕДЕНИЕ

Ингаляционные глюкокортикоиды в настоящее время явля-ются наиболее эффективньш методом профилактической, поддер-живающей терапии бронхиальной астмы. Их применение базиру-ется на мощном местном противовоспалительном действш. Кроме того, при использовании в течение нескольких месяцев у больных бронхиальной астмой они уменыиают гиперреактивность дыха-телъных путей, ослабляя спазмогенные влияния многих биологи-чески активных веществ (гистамин, брадикинин, ацетилхолин, аде-нозин), холодного и сырого воздуха, двуокиси углерода. Ингаля-ционные глюкокортикоиды рассматриваются как препараты вы-бора у больных со средне-тяжелой формой астмы, которая, несмотря на увеличение доз ингаляционных бета2-адреностимуляторов, характеризуется персистирующим ухудшением состояния, наличи-ем неконтролируемых симптомов, снижением функции внешнего дыхания (13).

Для ингаляционного введения используются беклометазон, флунизолид, будезонид, триамцинолона ацетонид и флутиказон. Их сравнительная характеристика представлена в табл. 10

Ингаляционные глюкокортикоиды нелъзя использовать для купирования приступа бронхиальной астмы, так как их эффект развивается медленно, в течение 1 недели, а максимальное дейст-вие отмечается примерно через 6 недель от начала терапии.

Таблица 10

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИНГАЛЯЦИОННЫХ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ

Фармакокинетика

При ингаляционном введении только 10-20% глюкокортико-идов достигают дыхательных путей, в то время как 80-90% задер-живаются в полости рта и затем проглатываются, После всасыва-ния в желудочно-кишечном тракте значительная часть препарата подвергается пресистемному метаболизму.

Для увеличения процента "попадания" препарата в бронхи используется спейсер. Он представляет собой пластмассовый ре-зервуар, суженная часть которого присоединяется к ингалятору, а расширенная имеет наконечник, вставляемый в рот.

Нежелательные реакции

Системные реакции. Иигаляционные глкжокортикоиды прак-тически не вызывают системных нежелательных реакций, прису-щих пероральным препаратам. Низкая системная активность свя-зана с их быстрой инактивацией в печени и, частично, в легких. Только при длительном использовании в высоких суточных дозах они могут угнетать гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую си-стему. Кроме этого, возможно развитие остеопороза у женщин и задержка роста у детей.

Местные нежелатпельные реакции отмечаются редко, как пра-вило, в виде дисфонии и орофарингеалъного кандидоза. Дисфония обусловлена миопатией мышц гортани, обратима и проходит при отмене препарата. Атрофических изменений эпителия дыхатель-ных путей не наблюдалось даже при использовании беклометазона в течение 10 лет.

Факторами риска развития кандидоза являются неправиль-ное пользование ингалятором, пожилой возраст, ингаляции более 2 раз в день, одновременное применение антибиотиков и/или глю-кокортикоидов внутрь. Меры профилактики: применение препара-та перед едой, полоскание полости рта и горла после ингаляции, использование спейсера.

Интраназальное введение глюкокортикоидов используется для профилактики и лечения сезонного аллергического ринита, а также при рецидивирующем полипозе полости носа и придаточных пазух. Благодаря мощному местному противовоспалительному эф-фекту глюкокортикоиды ослабляют такие симптомы, как насморк, жжение в носу, чихание, заложенность носа. При очень сильной заложенности носа перед их применением можно в течение 3-5 дней использовать местные деконгестанты.

При интраназальном введении глюкокортиковды хорошо пе-реносятся. Иногда может отмечаться ощущение покалывания в но-су или чихание, в редких случаях - геморрагические выделения из носа. Эти явления обычно быстро проходят и не требуют отмены препарата. При применении будезонида описано развитие контакт-ного периназалыюго аллергического дерматита.

Интраназальное ведение глюкокортикоидов противопоказано при геморрагическом диатезе и наличии в анамнезе повторных но-совых кровотечений.

ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ИНГАЛЯЦИОННОГО ВВЕДЕНИЯ БЕКЛОМЕТАЗОН

Является наиболее распространенным ингаляционным глю-кокортикоидом и рассматривается как "золотой стандарт". Облада-ет минимальным системным действием. Тем не менее, при дли-тельном применении беклометазоиа в дозах 1000-2000 мкг/сутки у взрослых пациентов отмечены умеренные явления остеопороза, сравнимые с таковыми при длительном приеме внутрь преднизо-лона в суточных дозах 5-10 мг.

Аоэировка: ингаляционно - 200-1600 мкг/день в 2-3 приема, причем, имеется тенденция к применению высоких доз препарата; интраназально - по 100 мкг 2 раза в день в каждую половину носа.

Формы выпуска:

- дозированные ингаляторы, содержащие в одной дозе 50, 100 (олъдецин, беклат, бекломет, бекотид) и 250 мкг (беклокорт-форте, беклофорт) беклометазона дипропионата;

- бекодиск - особая форма выпуска беклометазона в виде по-рошка в разовых дозах 100 и 200 мкг, расположенных в ротадис-ках (блистерах из фольги), которые ингалируются с помощью спе-циального ингалятора (дискхайлера);

- дозированные ингаляторы для интраназального введения, содержащие в одной дозе 50 мкг беклометазона дипропионата (альдецин, беконазе, бекломет-назаль, гнадион).

ФЛУНИЗОЛИД

По местной активности уступает беклометазону, применяет-ся в более высоких дозах. Вероятность системного действия выше, а развитие каядидоза ротовой полости отмечается реже.

Аозировка: ингаляционно 1000-2000 мкг/день в 2 приема; интраназально взрослым - по 50 мкг в каждую половину яоса 2-3 раза в день, детям - по 25-50 мкг в каждую половину носа 1 раз в день.

Формы выпуска:

- дозированный ингалятор со спейсером, содержащий в од-ной дозе 250 мкг флунизолида (ингакорт);

- дозированный ингалятор для интраназального применения, содержащий в одной дозе 25 мкг флунизолида (синтарис).

БУДЕЗОНИД

Имеет повышенный аффинитет к глюкокортикоидным ре-цепторам (в 15 раз превосходит преднизолон) и обладает низкой системной биодоступностью (10-15%), так как почти на 90% инак-тивируется в печени во время первого прохождения. Меньше вли-яет на функцию надпочечников, чем беклометазон.

При ингаляционном применении будезонид оказывает не-сколько более сильный эффект, чем беклометазон. Используется в таких же дозах, как и беклометазона дипропионат.

Отмечена высокая эффективность будезонида у детей с тя-желой формой острого ларинготрахеобронхита ("ложный круп"). Препарат вводится с помощью стационарного ингалятора (небу-лайзера) в дозе 2 мг. Эффект развивается в течение 1 часа.

Формы выпуска:

- дозированные ингаляторы, содержащие в одной дозе 50 и 100 мкг (пулъмикорт) и 200 мкг (бенокорт) будезонида;

- дозированные интраназальные ингаляторы, содержащие в одной дозе 50 мкг будезонида (ринокорт).

ТРИАМЦИНОЛОН

По глюкокортикоидной активности триамцинолона ацетонид в 8 раз превосходит преднизолон, хотя сам триамцинолон лишь на 20% более активен. Как и другие ингаляционные глюкокортикои-ды, быстро инактивируется в печени. Однако вероятность развития системных эффектов выше, чем при применении флутиказона или будезонида.

Аозировка: ингаляционно - 600-800 мкг/день в 3-4 приема, максимально - 1600 мкг/день; дети в возрасте 6-12 лет - 300-800 мкг/день, максимально - 1200 мкг/день.

Формы выпуска:

- азмакорт - дозированный ингалятор со встроенным спей-сером, содержащий в одной дозе 100 мкг триамцинолона ацетони-да. Наличие встроенного спейсера удобно для больных.

ФЛУТИКАЗОН

Новейший ингаляционный глюкокортикоид. Имеет наиболь-ший аффинитет к глюкокортикоидным рецепторам, примерно в 2 раза превосходя будезонид. Обладает мощным местным противо-воспалительным действием, в 2 раза более сильным, чем у бекло-метазона. Флутиказон имеет несколько большую системную ак-тивность, чем будезонид (несмотря на более низкую биодоступ-ность), но она проявляется только при назначении очень высоких доз. При использовании флутиказона в виде сухого порошка сис-темные эффекты значительно снижаются. Контролируемые иссле-дования показали, что даже в дозе 2000 мкг/сутки флутиказон Не влияет на уровень кортизола в крови.

Используется в 2 раза более низких дозах, чем беклометазон. Но при применении флутиказона значительно быстрее - на 3-5 сутки - улучшается функция легких.

Аозировка: ингаляционно по 100-500 мкг/день в 2 приема, у детей старше 5 лет максимальная доза 1000 мкг/день.

Формы выпуска:

- фликсотид - дозированный ингалятор, содержащий в од-ной дозе 50, 125 и 250 мкг флутиказона пропионата; ротадиски, со-держащие в одной дозе 50, 100, 250 и 500 мкг флутиказона пропи-оната;

- фликсонозе - дозированный интраназальный ингалятор, со-держащий в одной дозе 50 мкг флутиказона пропионата.

ИНТРА- И ПЕРИАРТИКУЛЯРНОЕ ВВЕДЕНИЕ

Для интра- и периартикулярного введения используют водонерастворимые инъекционные препараты глюкокортикоидов, эф-фект которых развивается относительно медденно, но сохраняется длительно. При этом достигается высокая концентрация глюкокор-тикоидов в синовиальной оболочке и синовиальной жидкости, мак-симальное местное противовоспалительное действие с минимумом риска системных эффектов.

Показания к внутрисуставному введению: ревматоидный артрит, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, болезнь Рейтера, остеоартроз (при наличии выраженных признаков воспаления сустава, синовита). Внутрисуставное введение применяют при моно- или олигоартрите у больных ревматоидным артритом, а в случае полиартрита - при наличии выраженного воспаления в одном или нескольких суставах. Эффект от внутрисуставного введения глюкокортикоидов при остеоартрозах несколько слабсс, чем при других заболеваниях.

Длителъностъ эффекта зависит от вида используемого пре-парата. Наиболее продолжительным действием обладает, как пра-вило, триамцинолона гексацетонид, наименее длительным - гидро-кортизона ацетат (табл. 11). Следует иметь в виду, что в данной таблице представлены лишь усредненные значения продолжитель-ности действия препаратов. Во многих случаях лечебный эффект может зависеть от индивидуалыгой реакции пациента и сохранять-ся до нескольких месяцев. У детей с ювенильным ревматоидным артритом после введения в коленный сустав эффект в 40% случа-ев сохраняется в течение 2 лет и более (14).

Таблица 11

СРЕДНЯЯ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСГЬ ЭФФЕКТА ПРИ ИНТРААРТИКУЛЯРНОМ ВВЕДЕНИИ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ

По СаЫигс]] К., 1996 (15) с дополнениями

Длительность эффекта

Гидрокортизона ацстат 6 днсй
Преднизолона ацетат (преднигексал) 8 дней

Метилпреднизолона ацстат 8 днсй
(метипред, депо-медрол)

Дозы препаратов зависят от размера пораженного сустава (табл. 12). Наиболыпую дозу вводят в крупные суставы (тазобед-ренный, коленный), в 2 раза меньшую дозу - в средние (плечевой, локтевой, голеностопный), наименьшую - в мелкие'(пястно-фа-ланговые, межфаланговые и другие). Повторные введёния при не-обходимости производятся с интервалами от нескольких недель до 3-4 месяцев в зависимости от степени и продолжительности лечеб-ного эффекта. Если после 2 инъекций в один и тот же сустав улуч-шения не отмечается, последующие введения в него производить не рекомендуется.

Противопоказания: инфекционный артрит, выраженная дес-трукция сустава, значительный остеопороз, внутрисуставной пере-лом, периартикулярный целлюлит, остеомиелит, бактериалышй эндокардит, сепсис, патология свертывания крови.

Таблица 12

ДОЗЫ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ ДЛЯ ИНТРААРТИКУЛЯРНОГО ВВЕДЕНИЯ (мг)

Периартикулярное введение глюкокортикоидов использует-ся при упорных, не поддающихся лечению другими лекарственны-ми средствами воспалительных заболеваниях околосуставных тка-ней, сопровождающихся болевым сиидромом и нарушением функ-ции суставов.

Показания'. капсулит, тендовагинит, бурсит, эпикондилит, по-дошвенный фасциит, предплечный туннельный синдром.

Для периартикулярного введения желательно использовать гидрокортизона ацетат (от 5 до 25 мг), поскольку он действует более кратковременно и его отрицательное влияние на метаболизм соединительной ткани (нарушение синтеза белка) менее выражено, чем у других препаратов.

Нежелательиые реакции:

- болъ, временное обострение воспалительного процесса;

- инфицирование: наиболее серьезными осложнениями явля-ются септический артрит или периартрит (частота - 1 случай на 17-50 тысяч инъекций), которые могут развиваться даже через 12 недель после введения; группа риска - больные ревматоидным артритом, особенно получающие иммуносупрессивнуго терапию;

- локальная атрофия и депшментация кожи при периарти-кулярном введении, чаще при повторных инъекциях и примене-нии мощных глюкокортикоидов с длительным действием;

- дегенеративные изменения в суставе;

- асептический некроз кости;

- образование свищевых ходов (если по ходу иглы остаются кристаллы препарата);

- разрыв сухожилия (при случайном введении в ахиллово су-хожилие и сухожилие большой головки бицепса);

- повреждение нервных стволов (п.те&апиз - при введении в туннель предплечья, п.и!папз - при медиальном эпикондилите);

- системные эффекты (влияние на обмен веществ, иммуно-супрессия, угнетение гипоталамо-гапофизарно-надпочечниковой системы и другие).

Меры профилактики нежелательных реакций

1. Строгое соблюдение асептики и антисептики. Хорошее зна-ние анатомии, специальные навыки.

2. Перед введением глюкокортикоидов необходимо удалить и исследовать суставной выпот; при наличии гнойного экссудата глюкокортикоиды противопоказаны.

3. Использование тонкой иглы, местных анестетиков (жела-тельно 1% лидокаина).

4. Сочетание с водорастворимыми эфирами глюкокортикои-дов, при этом общий объем, вводимый в крупный сустав, не дол-жен превышать 2 мл, средний - 1 мл, мелкий - 0,5 мл.

5. После введения глюкокортикоидов необходимо обеспечить покой для сустава в течение 1-2 суток.

6. Глюкокортикоиды можно вводить одновременно не более, чем в 3 сустава.

7. Интервалы между инъекциями в один и тот же сустав дол-жены быть как можно более длительными.

8. Не рекомендуется вводить глюкокортикоиды в суставы, являющиеся основной опорой тела, более 3 раз за год.

9. Нельзя вводить глюкокортикоиды непосредственно в сухо-жилие.

Дата добавления: 2015-09-27 | Просмотры: 2979 | Нарушение авторских прав