АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Структурно-функциональная классификация цитокинов

Цитокины от гормонов отличаются тем, что они продуцируются не железами внутренней секреции, а различными типами клеток; роме того они контролируют гораздо более широкий спектр клеток-мишеней по сравнению с гормонами.

Цитокины включают в себя некоторые факторы роста, такие как интерфероны, фактор некроза опухоли (TNF), ряд интерлейкинов, колонии стимулирующий фактор (CSF) и многие другие.

К цитокинам относят интерфероны, колониестимулирующие факторы (КСФ), хемокины, трансформирующие ростовые факторы; фактор некроза опухолей; интерлейкины со сложившимися исторически порядковыми номерами и некоторые другие эндогенные медиаторы. Интерлейкины, имеющие порядковые номера, начиная с 1, не относятся к одной подгруппе цитокинов, связанных общностью функций. Они в свою очередь могут быть разделены на провоспалительные цитокины, ростовые и дифференцировочные факторы лимфоцитов, отдельные регуляторные цитокины.

Классификация по строению:

Функциональная классификация:

Классификация рецепторов цитокинов

Структурно-функциональная классификация цитокинов

Общие свойства цитокинов:

1. Цитокины являются полипептидами или белками, часто гликозилированными, большинство из них имеют ММ от 5 до 50 кДа. Биологически активные молекулы цитокинов могут состоять из одной, двух, трех и более одинаковых или разных субъединиц.
2. Цитокины не имеют антигенной специфичности биологического действия. Они влияют на функциональную активность клеток, принимающих участие в реакциях врожденного и приобретенного иммунитета. Тем не менее, воздействуя на Т- и В-лимфоциты, цитокины способны стимулировать индуцированные антигенами процессы в иммунной системе.
3. Для генов цитокинов существуют три варианта экспрессии: а) стадиоспецифическая экспрессия на определенных стадиях эмбрионального развития, б) конститутивная экспрессия для регуляции ряда нормальных физиологических функций, в) индуцибельный тип экспрессии, характерный для большинства цитокинов. Действительно, большинство цитокинов вне воспалительной реакции и иммунного ответа не синтезируются клетками. Экспрессия генов цитокинов начинается в ответ на проникновение в организм патогенов, антигенное раздражение или повреждение тканей. Одними из наиболее сильных индукторов синтеза провоспалительных цитокинов служат патоген-ассоциированные молекулярные структуры. Для запуска синтеза Т-клеточных цитокинов требуется активация клеток специфическим антигеном с участием Т-клеточного антигенного рецептора.
4. Цитокины синтезируются в ответ на стимуляцию короткий промежуток времени. Синтез прекращается за счет разнообразных механизмов ауторегуляции, включая повышенную нестабильность РНК, и за счет существования отрицательных обратных связей, опосредуемых простагландинами, кортикостероидными гормонами и другими факторами.
5. Один и тот же цитокин может продуцироваться различными по гистогенетическому происхождению типами клеток организма в разных органах.
6. Цитокины могут быть ассоциированными с мембранами синтезирующих их клеток, обладая в виде мембранной формы полным спектром биологической активности и проявляя свое биологическое действие при межклеточном контакте.
7. Биологические эффекты цитокинов опосредуются через специфические клеточные рецепторные комплексы, связывающие цитокины с очень высокой аффинностью, причем, отдельные цитокины могут использовать общие субъединицы рецепторов. Рецепторы цитокинов могут существовать в растворимой форме, сохраняя способность связывать лиганды.
8. Цитокины обладают плейотропностью биологического действия. Один и тот же цитокин может действовать на многие типы клеток, вызывая различные эффекты в зависимости от вида клеток-мишеней. Плейотропность действия цитокинов обеспечивается экспрессией рецепторов цитокинов на разных по происхождению и функциям типах клеток и проведением сигнала с использованием нескольких разных внутриклеточных мессенджеров и транскрипционных факторов.
9. Для цитокинов характерна взаимозаменяемость биологического действия. Несколько разных цитокинов могут вызывать один и тот же биологический эффект либо обладать похожей активностью. Цитокины индуцируют либо подавляют синтез самих себя, других цитокинов и их рецепторов.
10. В ответ на активационный сигнал происходит синтез клетками одновременно нескольких цитокинов, участвующих в формировании цитокиновой сети. Биологические эффекты в тканях и на уровне организма зависят от присутствия и концентрации других цитокинов с синергичным, аддитивным или противоположным действием.
11. Цитокины могут влиять на пролиферацию, дифференцировку и функциональную активность клеток-мишеней.
12. Цитокины действуют на клетки различными путями: аутокринно – на клетку, синтезирующую и секретирующую данный цитокин; паракринно – на клетки, расположенные вблизи клетки-продуцента, например, в очаге воспаления или в лимфоидном органе; эндокринно – дистантно на клетки любых органов и тканей после попадания в циркуляцию. В последнем случае действие цитокинов напоминает действие гормонов.

Один и тот же цитокин может продуцироваться различными по гистогенетическому происхождению типами клеток организма в разных органах и действовать на многие типы клеток, вызывая различные эффекты в зависимости от вида клеток-мишеней.

Три варианта проявления биологического действия цитокинов.

По-видимому формирование системы цитокиновой регуляции эволюционно проходило вместе с развитием многоклеточных организмов и было обусловлено необходимостью образования посредников межклеточного взаимодействия, к которым могут быть причислены гормоны, нейропептиды, молекулы адгезии и некоторые другие. Цитокины в этом плане являются наиболее универсальной системой регуляции, так как способны проявлять биологическую активность как дистантно после секреции клеткой-продуцентом (местно и системно), так и при межклеточном контакте, будучи биологически активными в виде мембранной формы. Этим система цитокинов отличается от молекул адгезии, выполняющих более узкие функции только при непосредственном контакте клеток. В то же время система цитокинов отличается от гормонов, которые в основном синтезируются специализированными органами и оказывают действие после попадания в систему циркуляции.
Роль цитокинов в регуляции физиологических функций организма может быть разделена на 4 основных составляющих:
1. Регуляция эмбриогенеза, закладки и развития органов, в т.ч. органов иммунной системы.
2. Регуляция отдельных нормальных физиологических функций.
3. Регуляция защитных реакций организма на местном и системном уровне.
4. Регуляция процессов регенерации тканей.

2.Интерлейкины

Это большая группа цитокинов (от ИЛ-1 до Ил-18), синтезируемых в основном T-клетками, но в некоторых случаях также мононуклеарными фагоцитами или другими тканевыми клетками. Интерлейкины обладают разнообразными функциями, но большинство их стимулирует другие клетки для деления или дифференцировки, при этом каждый из них действует на отдельную, ограниченную группу клеток, экспрессирующих специфичные для данного интерлейкина рецепторы. Это растворимые пептиды, сильные иммунорегуляторы локального действия; активируют Т-клетки. Функции интерлейкинов связаны с активностью других физиологически активных пептидов и гормонов: эндотелина, пролактина, брадикинина.

Интерлейкин 1 (англ. Interleukin-1, IL-1) — цитокин, медиатор воспаления и иммунитета, синтезируется многими клетками организма, в первую очередь активированными макрофагами, кератиноцитами, стимулированными B-клетками и фибробластами. Интерлейкин-1 был одним из первых открытых интерлейкинов. Первоначально он был описан как фактор, вызывающий повышение температуры, контролирующий активностьлейкоцитов, увеличивающий количество клеток костного мозга и приводящий к дегенерации суставов. Позже было обнаружено, что существует два сходных интерлейкина 1: альфа и бета.

Кроме интерлейкинов 1α и 1β в группу интерлейкинов 1 относят антагонист рецептора интерлейкина 1, а также интерлейкины -18 и -33. Все они обладают определённым сходством структуры. Кроме этого, было обнаружено ещё 6 факторов, отнесённых к этому надсемейству.

Интерлейкин-1α и интерлейкин-1β синтезируются в виде предшественников и превращаются в зрелые белки после отщепления пропептида либо протеазой каспаза-1, либо т.н. интерлейкин-1-конвертирующим ферментом (ICE). Оба белка имеют молекулярную массу ~18 кДа. Структура обоих интерлейкинов включает 12-14 β-складок, образующих бочкообразный или цилиндрический белок.

Интерлейкин 1, альфа	Интерлейкин 1, бета

Интерлейкин 18 (англ. interleukin 18, IL-18) — провоспалительный цитокин, принадлежащий к семейству интерлейкина 1. Синтезируетсямакрофагами и другими клетками организма. Играет значительную роль в инфекционных и аутоиммунных заболеваниях. Был впервые открыт в1995 году в качестве интерферон-гамма-индуцирующего фактора, который увеличивал активность клеток ЕК в селезёнке, причём его активность выше, чем у интерлейкина 12.

Интерлейкин-18 синтезируется в виде белка-предшественника, состоящего из 192 аминокислот, который под действием интерлейкин-1-конвертирующего фермента превращается в зрелый белок из 157 аминокислот. После секреции из клетки-продуцента интерлейкин-18 связывается либо с интерлейкин-18-связывающим белком, который инактивирует его, либо с интерлейкин-18-рецепторным комплексом. Последний включаетрецептор интерлейкина-18 (IL-1R5), входящий в надсемейство интерлейкин-1/толл-подобных рецепторов, и интерлейкин-18-дополняющий белок (IL-1R7). После формирования лиганд-рецепторного комплекса к нему присоединяется адаптерный белок MyD88 и киназа IRAK1, запускающая сигнальный путь, активирующий провоспалительный фактор трансрипции NF-κB.

Интерлейкин 18 (интерферон-гамма-индуцирующий фактор)

Интерлейкин 33 (англ. interleukin 33, IL-33) — цитокин, принадлежащий к семейству интерлейкина 1, обладает сходством с интерлейкином 1 ифактором роста фибробластов. Экспрессируется многими клетками организма, его уровень строго коррелирует с уровнем воспаления в ткани. В отличие от провоспалительного интерлейкина-1 интерлейкин-33 обладает иммунорегуляторными свойствами.

Интерлейкин-33 синтезируется в виде предшественника с молекулярной массой 30 кДа, после отщепления пропептида под действием ферментакаспаза-1 превращается в зрелый белок массой 18 кДа. Зрелый белок секретируется и регулирует активность Т-хелперов 2 типа. Однако, синтезированный интерлейкин-33 может и не проходить стадию созревания. В этом случае он может напрямую действовать как фактор транскрипции благодаря наличию ядерного сигнала в пропептиде.

Ил-2 вырабатывается Т-лимфоцитами, гл. обр. Thl, а также цитотоксическими лимфоцитами (CD8⁺) 1 порядка. Он активирует дифференцировку Thl и Т-киллеров, стимулирует NK и синтез иммуноглобулинов В-лимфоцитами.

Ил-3 продуцируется Т-лимфоцитами и стволовыми клетками. Является ростовым фактором стволовых и ранних предшественников гемопоэтических клеток.

Ил-4 продуцируется гл. обр. Th2. Он стимулирует дифференцировку Th0 в Th2, стимулирует синтез иммуноглобулинов В-лимфоцитами, подавляет генерацию цитотоксических лимфоцитов, NK, а также продукцию ИФН-g и противоопухолевую активность макрофагов.

Ил-5 синтезируется Th2. Способстует пролиферации и дифференцировке стимулированных В-лимфоцитов, усиливает продукцию IgA, активирует эозинофилы.

Ил-6 вырабатывается макрофагами, Т- и В-лимфоцитами. Стимулирует пролиферацию тимоцитов, В-лимфоцитов, активирует предшественников цитотоксических лимфоцитов, гранулоцитов и макрофагов, стимулирует образование гепатоцитами белков острой фазы, оказывает провоспалительное действие, обеспечивает взаимосвязь иммунной, нервной и эндокринной систем.

ИЛ-7 продуцируется стромальными клетками костного мозга. Является ростовым фактором пре-В- и пре-Т-лимфоцитов.

ИЛ-8 синтезируется моноцитами, макрофагами, фибробластами. Вызывает миграцию нейтрофилов и базофилов в очаг воспаления и их дегрануляцию, выделение супероксидного радикала. Стимулирует ангиогенез.

ИЛ-9 продуцируется гл. обр. Т-лимфоцитами. Стимулирует пролиферацию Т-лимфоцитов, активирует тучные клетки, усиливает эффекты эритропоэтина.

ИЛ-10 синтезируется Th2 а также цитотоксическими Т-лимфоцитами второго порядка и макрофагами. Стимулирует пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов, подавляет синтез ИЛ-2 и ИФН-у клетками Thl, угнетает продукцию провоспалительных цитокинов.

ИЛ-11 продуцируется стромальными клетками костного мозга. Стимулирует деление и дифференцировку предшественников гемопоэза, колониеобразование мегакариоцитов, увеличивает количество тромбоцитов и эритроцитов в периферической крови. Угнетает продукцию провоспалительных цитокинов.

ИЛ-12 продуцируют моноциты, макрофаги и, в меньшей степени, В-лимфоциты и дендритные клетки. Стимулирует рост и дифференцировку Th (Th0 => Thl), Т-киллеров, NK. Индуцирует продукцию ИФН-g Т-лимфоцитами и NK, угнетает апоптоз Thl, синтез IgE. Вместе с ИЛ-4 регулирует баланс Thl и Th2.

ИЛ-13 синтезируется Th2. Стимулирует рост и дифференцировку В-лимфоцитов, подавляет функцию моноцитов/макрофагов, в частности секрецию провоспалительных цитокинов.

ИЛ-14 продуцируется в основном Т-лимфоцитами. Усиливает пролиферацию В-лимфоцитов и подавляет продукцию иммуноглобулинов.

ИЛ-15 вырабатывается моноцитами, эпителиоцитами и гладкомышечными клетками. По действию на Т-лимфоциты ИЛ-15 сходен с ИЛ-2, что объясняется способностью специфически связываться с ИЛ-2-рецепторами. Активирует NK и В-лимфоциты.

ИЛ-16 синтезируется эозинофилами и CD8⁺ Т-лимфоцитами. Является хемоаттрактантом для CD4⁺ лимфоцитов.

ИЛ-17 продуцируется активированными CD⁴ Т-лимфоцитами. Основными клетками-мишенями цитокина являются эпителиоциты, эндотелиоциты и фибробласты. Он усиливает выработку ИЛ-б, ИЛ-8, гранулоцитарного КСФ, простатландина Е2, увеличивает экспрессию ICAM-1, стимулирует активность фибробластов.

3.Интерфероны

Эти цитокины особенно важны в сдерживании некоторых вирусных инфекций, они образуются на ранней стадии инфекции и создают первую линию защиты против большинства вирусов. Противовирусный препарат интерферон обладает лечебной и профилактической активность при вирусных инфекциях. Генноинженерный интерферон - интерлок - используют для лечения вирусных заболеваний глаз, генноинженерный интерферон -реаферон - при вирусном гепатите.

Интерфероны (IFN) - это ряд антивирусных агентов широкого спектра действия. Существует по меньшей мере 14 альфа-интерферонов, которые продуцируются лимфоцитами, тогда как фибробласты, а возможно, и другие клетки продуцируют бета-интерферон. Образование гамма-интерферона индуцируется вирусами.

При вирусной инфекции клетки синтезируют интерферон и секретируют его в межклеточное пространство, где он связывается со специфическими рецепторами соседних незараженных клеток. Связанный интерферон оказывает противовирусное действие.

Конечный результат состоит из образования барьера из устойчивых к вирусу неинфицированных клеток вокруг очага инфекции, чтобы ограничить ее распространение. Однако следует подчеркнуть, что интерфероны играют большую роль именно в борьбе с вирусами, а не в предотвращении вирусных инфекций.

Дата добавления: 2015-09-27 | Просмотры: 1213 | Нарушение авторских прав