АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Пути повышения эффективности тромболитической терапии

Известно, что у 10–15% больных ИМ тромбы в коронарных артериях устойчивы к действию тромболитиков, поэтому важным представляется поиск путей повышения эффективности тромболизиса при ИМ. Помимо применения тромболизиса на догоспитальном этапе с целью более раннего его начала перспективным представляется поиск новых тромболитических агентов. После определения структуры молекулы ТАП и изучения функции ее различных доменов поиск новых препаратов был связан с созданием рекомбинантных молекул ТАП с отсутствием определенных доменов или с созданием мутантных молекул. Рекомбинантный активатор плазминогена (ретеплаза) отличается от ТАП отсутствием в молекуле трех доменов (Крингл-1, EGF и домена связывания с фибронектином), что, по мнению создателей, обеспечивает препарату меньшее сродство к фибрину на поверхности тромба и бJольшую возможность проникать внутрь тромба. Кроме того, у ретеплазы больше, чем у ТАП, период полужизни, что позволяет ввести препарат быстрее и в меньшей дозировке.

Исследование GUSTO-III (The Global Use of Strategies to Open Occluded coronary arteries_III), включившее более 15000 больных в первые 6 ч ИМ, было специально спланировано для сравнения эффективности альтеплазы (ТАП) и ретеплазы. В этом исследовании ретеплаза не обнаружила преимуществ перед альтеплазой в отношении смертности за 30 дней наблюдения, которая соответственно составила 7,47 и 7,24% (p = 0,61). Никаких преимуществ ретеплазы не было обнаружено при отдельном рассмотрении больных в зависимости от локализации ИМ и начала терапии. Стоит отметить, что в группе получавших ретеплазу с началом терапии через 4–6 ч от появления симптомов ИМ отмечалась тенденция к увеличению смертности за 30 дней наблюдения – 9,7 против 7,9% в группе получавших альтеплазу (р = 0,07). Таким образом, единственным преимуществом ретеплазы оказался способ ее введения в виде двух внутривенных болюсов по 10 ед. с интервалом в 30 мин по сравнению с 90_минутной инфузией альтеплазы. Тенектеплаза – мутантная форма ТАП с заменой трех аминокислот в различных доменах, приведшей к 8-кратному увеличению периода полужизни по сравнению с ТАП, увеличению специфичности к фибрину и устойчивости к естественному ингибитору тканевого активатора плазминогена (ИТАП-1, см. рисунок) – последняя у тенектеплазы в 200 раз выше, чем у ТАП. Сравнение эффективности тенектеплазы с “золотым” стандартом тромболитической терапии – ТАП – у больных ИМ проводилось в исследовании ASSENT-2 (The Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic-2), включившем почти 17000 больных в первые 6 ч ОИМ. Тенектеплаза вводилась однократным болюсом в дозе 0,5 мг/кг за 5–10 с, альтеплаза по ускоренной схеме. Все больные получали аспирин и гепарин. По частоте первичной конечной точки, включавшей все случаи смерти за 30 дней, группы полностью совпали, кривые выживаемости для получавших тенектеплазу и альтеплазу за 30 дней наблюдения практически наложились друг на друга. Таким образом, и в случае тенектеплазы, вопреки ожиданиям, единственным преимуществом по сравнению с альтеплазой оказалось удобство введения препарата.

Среди путей повышения эффективности тромболизиса важным представляется поиск оптимальных комбинаций тромболитиков с препаратами антитромбоцитарного действия, такими как ингибиторы IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов, клопидогрелем, а также с ингибиторами тромбина (гирудин, гирулог, гепарины с низким молекулярным весом). Назначение антитромбоцитарных препаратов и ингибиторов тромбина одновременно с тромболитиками направлено в первую очередь на ограничение роста тромба, а также на создание атромбогенной поверхности после растворения тромба с помощью тромболитического препарата. Результаты исследования ASSENT-3 (The Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Regimen-3), опубликованные в августе 2001 г., подтвердили преимущества двух комбинаций: 1) стандартной дозы тенектеплазы с эноксапарином; 2) половинной дозы тенектеплазы с нефракционированным гепарином (доза, адаптированная к весу больного) и абсиксимабом (12-часовая инфузия) – по сравнению с комбинацией стандартной дозы тенектеплазы и нефракционированным гепарином: суммарная частота смерти, реинфаркта и рефрактерной ишемии за 30 дней наблюдения составила для указанных комбинаций соответственно 11,4; 11,1 и 15,4% (р = 0,0001). Проблема резидуального стеноза после тромболитической терапии является чрезвычайно важной, так как частота реокклюзий ИСА в первые 2–3 нед после успешного тромболизиса составляет 8–12%, а в течение 1 года наблюдения – 15–25%.

Выводы

Тромболитическая терапия входит в перечень стандартных мероприятий при крупноочаговом ИМ. Установлено, что при ее использовании в первые 6 ч от начала ИМ она спасает потенциально некротизированный миокард, улучшает функцию левого желудочка и, самое главное, снижает показатели смертности.

Стрептокиназа и альтеплаза (тканевой активатор плазминогена) являются наиболее широко применяемыми тромболитиками. Тем не менее, имеются данные, указывающие на определенные преимущества альтеплазы перед стрептокиназой, заключающиеся в фибриноспецифичности альтеплазы, более быстром восстановлении проходимости ИСА, отсутствии аллергенных свойств, возможности повторно использовать препарат, а также в большей эффективности в отношении снижения смертности. Единственным ограничением для широкого применения альтеплазы в России является стоимость препарата, превышающая стоимость стрептокиназы.

Дата добавления: 2015-10-11 | Просмотры: 379 | Нарушение авторских прав