АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Генетические и биохимические аспекты болезни Паркинсона

У многих больных, умерших от паркинсонизма, при вскрытии в черной субстанции обнаруживаются белковые скопления (они называются тельцами Леви по фамилии немецкого патологоанатома, открывшего их в 1912 г.). Аналогичные образования характерны также для болезни Альцгеймера и хореи Гентингтона. Являются ли эти кластеры причиной деструктивных изменений или, напротив, выполняют защитные функции, удерживая аномальные, токсичные для нейрона белки от распространения по всей клетке, - не совсем ясно. В любом случае большинство ученых сходятся на том, что выяснение причины кластеризации белков поможет раскрыть тайну болезни Паркинсона.

Центральное место во всей этой истории занимают два внутриклеточных процесса: пространственная упаковка белков и их элиминация. Белки синтезируются в клетке в виде полимерной цепочки из аминокислот, соединяющихся друг с другом в соответствии с инструкциями, записанными в генах. По завершении синтеза белковая молекула сворачивается в компактную трехмерную глобулу при участии особых молекул - шаперонов. Эти же молекулы вновь упаковывают белки, утратившие должную конфигурацию. Если по тем или иным причинам шаперонная система выходит из строя, то неправильным образом уложенные белки становятся мишенью для так называемой убиквитин-протеасомной системы. Сначала к белковой молекуле с аномальной конформацией присоединяется небольшой белок убиквитин (процесс называется убиквитинилированием). Вслед за первой убиквитиновой "бусиной" присоединяется вторая - и так до тех пор, пока на конце обреченной на гибель белковой молекулы не образуется цепочка (своеобразная "черная метка"). Она служит сигналом для протеасомы ("мусорщика" нервной клетки) к расщеплению аномального белка на составляющие его аминокислоты. В 2004 г. за исследование этой системы были удостоены Нобелевской премии по химии Авраам Гершко (Avram Hershko) и Аарон Цихановер (Aaron Ciechanover) из Института "Технион" в Израиле, а также американский биохимик Ирвин Роуз (Irwin Rose) из Калифорнийского университета.

За последние несколько лет стало более или менее ясно, что болезнь Паркинсона развивается в результате нарушений в работе шаперонной и убиквитин-протеасомной систем. По-видимому, дело обстоит следующим образом. Какое-то повреждение в нейронах черной субстанции запускает целый каскад реакций, приводящих к появлению большого количества неправильно упакованных белков. Они образуют кластеры, что вначале даже дает некоторые преимущества клетке, поскольку аномальные белки держатся вместе, а не распространяются по ней, вызывая повреждения. Затем в дело вступают шапероны, приводящие белки в норму, а те из них, которые исправить не удается, расщепляются убиквитин-протеасомной системой. Когда аномальных белков становится слишком много, клеточная "очистительная машина" перестает справляться с работой, шаперонов не хватает, токсичные белки накапливаются, и в конце концов нейроны погибают. Эта гипотеза хороша тем, что, по мнению ученых, объясняет природу обеих форм болезни Паркинсона. Предполагается, что 95% больных страдают вторичным паркинсонизмом, возникающим в результате сложных взаимодействий между генетическими и средовыми факторами. Если человек с предрасположенностью к паркинсонизму попадает в неблагоприятные условия (например, длительное время находится в контакте с пестицидами), то нейроны черной субстанции страдают у него в большей степени, чем нейроны людей, не имеющих предрасположенности, и в них накапливается больше белков с аномальной конформацией. У 5% остальных больных паркинсонизмом в основе патологии лежат чисто генетические факторы (первичный паркинсонизм). Результаты исследований, проведенных за последние восемь лет, указывают на наличие связи между мутациями в геноме больных и образованием белков с аномальной конформацией или сбоем в работе защитных механизмов клетки. Это наиболее впечатляющее достижение в изучении природы болезни Паркинсона за многие годы.

В 1997 г. Михаэль Полимеропулос (Mihael H. Polymeropoulos) из Национальных институтов здоровья идентифицировал мутацию в гене, кодирующем белок под названием альфа-синуклеин, у членов итальянских и греческих семей, страдавших наследственной формой паркинсонизма.

Мутация наследовалась по аутосомно-доминантному типу, т.е. для возникновения болезни было достаточно одной мутантной копии гена (полученной от отца или матери). Мутация в гене альфа- синуклеина встречается крайне редко: доля несущих ее больных составляет лишь 1% от числа всех страдающих паркинсонизмом. Но сам факт обнаружения связи между наличием мутантного белка и болезнью Паркинсона вызвал большой интерес в научных кругах. Отчасти это было связано с тем, что в том же году выяснилось, что альфа-синуклеин (не важно, мутантный или нормальный) относится к категории белков, способных к образованию кластеров. Отсюда напрашивается вывод: разобравшись, каким образом мутация приводит к паркинсонизму, можно раскрыть тайну образования телец Леви в дофаминпродуцирующих клетках черной субстанции при болезни Паркинсона.

В 1998 г. японские ученые Есикуни Мицуно (Yoshikuni Mizuno) из Университета Джунтендо и Нобуёси Шимицу (Nobuyoshi Shimizu) из Университета Кейо идентифицировали еще один ген - он кодирует белок паркин, мутация в котором приводит к наследственному паркинсонизму, но другого типа. Такая мутация обычно встречается у людей, заболевших в возрасте до 40 лет, и чем моложе пациент, тем выше вероятность, что в основе заболевания лежит мутация в гене паркина. Те, кто получают мутантные копии гена и от отца, и от матери, обязательно заболевают, но к группе риска относятся и люди, несущие лишь одну копию мутантного гена. Мутации в гене паркина встречаются чаще, чем в гене альфа-синуклеина, однако точные цифры неизвестны.

В молекуле паркина имеются несколько доменов, характерных и для многих других белков. Особый интерес представляют так называемые RING-домены; содержащие их белки участвуют в расщеплении других белков. Имеющиеся на сегодня данные позволяют предположить, что гибель нейронов при данной форме паркинсонизма происходит, в частности, вследствие нарушения убиквитинилирования - составного компонента системы удаления аномальных белков. В норме паркин присоединяет убиквитин к неправильно упакованным белкам, без этого белок не получает "черную метку" и не разрушается. Недавно обнаружили, что белок под названием BAG5, присутствующий в тельцах Леви, может связываться с паркином и блокировать его работу, результатом чего служит гибель дофаминергических нейронов.

Интересно, что у некоторых больных, несущих мутацию в гене паркина, в нейронах черной субстанции отсутствуют тельца Леви. Это означает, что, пока происходит убиквитинилирование, белковые агрегаты не образуются. А отсюда, в свою очередь, следует, что, когда аномальные белки не держатся вместе, а распределяются по всей клетке, возникает хаос. Поскольку у людей с мутацией в гене паркина паркинсонизм развивается в молодом возрасте, можно предположить, что у них отсутствует защитный механизм, обеспечивающий кластеризацию токсичных белков.

В последнее время появились сообщения об идентификации целого ряда других генов, имеющих отношение к паркинсонизму. Так, в 2002 г. Винченцо Бонифати (Vincenzo Bonifati) из Медицинского центра Эразма в Роттердаме обнаружил мутацию в гене DJ-1 у членов нескольких голландских и итальянских семей. Как и мутация в гене паркина, она отвечает за возникновение аутосомно-рецессивной формы болезни Паркинсона. Выявлена также мутация в гене UCHL1 у больных, страдающих наследственной формой паркинсонизма. А недавно в журнале Science опубликована статья о мутации в гене PINK-1, следствием которой может стать нарушение метаболических процессов и гибель нейронов черной субстанции. Сообщается об идентификации еще одного гена подобного типа, LRRK2, или дардарина (что на языке басков, у которых этот ген обнаружен, означает "тремор"). К сожалению, вся цепочка событий от возникновения мутации до развития заболевания учеными пока не воссоздана.

Дата добавления: 2015-10-19 | Просмотры: 394 | Нарушение авторских прав