АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Ферментативное расщепление нуклеотидов. Принципы катаболизма пуриновых и пиримидиновых оснований. Продукты катаболизма азотистых оснований.

Биосинтез пуринов и пиримидинов

Основания, содержащиеся в нуклеиновых кислотах, являются производными ароматических гетероциклических соединений пурина и пиримидина (см. с. 86). Путь биосинтеза нуклеиновых оснований довольно сложен, однако этот процесс жизненно необходим почти для всех клеток. Сборка нуклеиновых оснований представлена здесь схематически. Полная схема реакций приведена на сс. 405 и 406.

А. Образование нуклеиновых оснований

Пиримидиновое кольцо собирается из трех компонентов: атомы азота N-1 и углерода с С-4 по С-6 поставляются аспартатом. С-2 происходит из НСО3-, а второй атом азота (N-3) — из амидной группы глутамина.

Синтез пуринового кольца идет сложнее: единственным крупным предшественником является глицин, из которого происходят С-4 и С-5, а также N-7. Все другие атомы кольца поставляются отдельно: С-6 происходит из НСО3-, амидная группа глутамина дает атомы N-3 и N -9, донором аминогруппы для N-1 выступает аспартат, переход как и в цикле мочевины (см. с. 184), в фумарат. Наконец, атомы углерода С-2 и С-8 происходят из формильной группы N10-формилтетрагидрофолата (см. с. 110).

Б. Биосинтез пиримидиновых и пуриновых нуклеотидов

Центральными промежуточными продуктами биосинтеза предшественников нуклеиновых кислот являются мононуклеотид уридинмонофосат [УМФ (UMP)] для пиримидинового ряда и инозинмонофосфат [ИМФ (IMP), основание: гипоксантин) для пуринов. Путь синтеза различен для пиримидиновых и пуриновых оснований. В первом случае строится прежде всего пиримидиновое кольцо и затем к нуклеотиду присоединяется рибозо-5'-фосфат. Синтез пуриновых нуклеотидов, напротив, начинается с рибозо-5'-фосфата и исходя из него шаг за шагом формируется кольцо.

Непосредственными предшественниками в синтезе пиримидинового кольца являются карбамоилфосфат, который образуется из глутамина и НСО3- (1а), и аспартат. После образования N-карбамоиласпартата (1б) происходит замыкание кольца с образованием дигидрооротата (1в). У млекопитающих стадии от 1а до 1в проходят в цитоплазме и катализируются одним полифункциональным ферментом. На следующей стадии (1г) дигидрооротат окисляется флавинмо-нонуклеотидзависимой дегидрогеназой в оротат, который связывается с фосфорибозилдифосфатом (PRPP) с образованием нуклеотида оротидин-5'-монофосфата [ОМФ (ОМР)], декарбоксилирование которого приводит к уридин-5'-монофосфату [УМФ (UMP)].

Пуриновый биосинтез начинается с фосфорибозилдифосфата (названия отдельных промежуточных продуктов перечислены на с. 406). Сначала присоединяется аминогруппа, которая впоследствии в кольце становится N-9 (2а). Глицин и формильная группа N10-формилтетрагидрофолата поставляют недостающие атомы пятичленного кольца (2б, 2в). Прежде чем это кольцо замкнется (2е), присоединяются атомы N-3 и N-6 шестичленного кольца (2г, 2д). Затем построение кольца продолжается путем присоединения N-1 и С-2. На последней стадии шестичленное кольцо замыкается с образованием инозин-5'-монофосфата [ИМФ (IMP)], который, однако, не накапливается, а быстро превращается в АМФ и ГМФ. Эти реакции и синтез других нуклеотидов рассмотрены на с. 192.

Дополнительная информация

Механизм регуляции бактериальной аспартат-карбамоилтрансферазы с участием АТФ и ЦТФ изучен достаточно подробно (см. с. 118). В организме животных ключевым ферментом пиримидинового синтеза является не аспартат-карбамоилтрансфераза, а карбамоилфосфатсинтаза. Она активируется АТФ и фосфорибозилдифосфатом (PRPP) и тормозится УТФ. Регуляция синтеза пуринов также основана на ингибировании конечным продуктом: образование PRPP из рибозо-5'-фосфата тормозится АДФ и ГДФ. Аналогичным образом АМФ и ГМФ тормозят стадию 2а.

КАТАБОЛИЗМ ПУРИНОВЫХ НУКЛЕОТИДОВ

У человека основной продукт катаболизма пуриновых нуклеотидов - мочевая кислота. Её образование идёт путём гидролитического отщепления фосфатного остатка от нуклеотидов с помощью нуклеотидаз или фосфатаз, фосфоролиза N-гликозидной связи нуклеозидов пуриннуклеозидфосфорилазой, последующего дезами-нирования и окисления азотистых оснований (рис. 10-9).

От АМФ и аденозина аминогруппа удаляется гидролитически аденозиндезаминазой с образованием ИМФ или инозина. ИМФ и ГМФ превращаются в соответствующие нуклеозиды: инозин и гуанозин под действием 5´-нуклеотидазы. Пуриннуклеозидфосфорилаза катализирует расщепление N-гликозидной связи в инозине и гуанозине с образованием рибозо-1-фосфата и азотистых оснований: гуанина и гипоксантина. Гуанин дезаминируется и превращается в ксантин, а гипоксантин окисляется в ксантин с помощью ксантиноксидазы, которая катализирует и дальнейшее окисление ксантина в мочевую кислоту.

Ксантиноксидаза - аэробная оксидоредуктаза, простетическая группа которой включает ион молибдена, железа (Fe3+) и FAD. Подобно другим оксидазам, она окисляет пурины молекулярным кислородом с образованием пероксида водорода. В значительных количествах фермент обнаруживается только в печени и кишечнике.

Мочевая кислота удаляется из организма главным образом с мочой и немного через кишечник с фекалиями. У всех млекопитающих, кроме приматов и человека, имеется фермент уриказа, расщепляющий мочевую кислоту с образованием аллантоина, хорошо растворимого в воде (рис. 10-10).

Амфибии, птицы и рептилии, подобно человеку, лишены уриказы и экскретируют мочевую

Рис. 10-9. Катаболизм пуриновых нуклеотидов до мочевой кислоты.

кислоту и гуанин в качестве конечных продуктов обмена.

Мочевая кислота является слабой кислотой. Содержание недиссоциированной формы и солей (уратов) зависит от рН раствора. При физиологических значениях рН у мочевой кислоты может диссоциировать только один протон из трёх (рК = 5,8), поэтому в биологических жидкостях присутствует как недиссоциированная кислота в комплексе с белками, так и её натриевая соль.

В сыворотке крови в норме содержание мочевой кислоты составляет 0,15-0,47 ммоль/л или 3-7 мг/дл. Ежесуточно из организма выводится от 0,4 до 0,6 г мочевой кислоты и уратов.

Дата добавления: 2015-09-27 | Просмотры: 1011 | Нарушение авторских прав