АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Гликопротеиновые рецепторы тромбоцитов

АНТИАГРЕГАНТЫ

- лекарственные средства, способные предотвращать тромбообразование.

Физиологический гемостаз состоит из 4-х последовательных процессов:

1. Локальный спазм сосудов ограничивает первоначальную кровопотерю и приводит к накоплению тромбоцитов и плазменных факторов свертывания в месте повреждения сосудистой стенки;

2. Адгезия и агрегация тромбоцитов способствуют образованию тромбоцитарного тромба;

3. Активация свертывающей системы крови сопровождается формированием фибринного тромба;

4. Механизмы фибринолиза восстанавливают кровоток, удаляя из просвета сосудов тромботические массы.

На мембране тромбоцитов находятся гликопротеины (GP), выполняющие функцию рецепторов. Некоторые из них представляют собой молекулы адгезии (интегрины), типичные для большинства клеток организма. Тромбоцитарные рецепторы взаимодействуют с компонентами субэндотелиальной соединительной ткани – коллагеном, фибронектином, ламинином, а также фактором Виллебранда. Фактор Виллебранда синтезируется в эндотелии и затем поступает в кровь и субэндотелиальное пространство. В крови он циркулирует в комплексе с фактором VIII свертывающей системы (антигемофильный глобулин).

Гликопротеиновые рецепторы тромбоцитов

В наибольшей степени изучены рецепторы семейства интегринов - гликопротеины IIb/IIIa. На мембране одного тромбоцита находится 50000 таких рецепторов. Механизм их функционирования заключается в узнавании двух аминокислотных последовательностей – аргинин-глицин-аспарагин и лизин-глицин-аланин-глицин-аспарагин-валин. Первая последовательность обнаружена в витронектине, фибронектине, факторе Виллебранда, α-цепи фибриногена, вторая – в γ-цепи фибриногена. Известен наследственный дефект рецепторов этого типа – тромбастения Гланцмана.

Повреждение эндотелиального покрова происходит в месте ранения сосудов или появления атеросклеротических бляшек. Компоненты субэндотелиального матрикса контактируют с рецепторами тромбоцитов. Это сопровождается адгезией – прилипанием тромбоцитов к субэндотелию. В венах, где скорость кровотока низкая, для адгезии достаточно активации тромбоцитарных рецепторов к коллагену, фибронектину и ламинину. В артериях адгезию усиливает фактор Виллебранда. Он имеет два активных центра – один для связывания с коллагеном и гликозаминогликанами субэндотелия, другой для взаимодействия с рецепторами тромбоцитов.

Тромбоциты подвергаются активации и агрегации. При активации они приобретают сферическую форму с псевдоподиями, синтезируют тромбоксан А2 и фактор, активирующий тромбоциты (ФАТ), выделяют из внутриклеточных гранул ионы кальция, АДФ, серотонин, β-тромбоглобулин и гепариннейтрализующий фактор. На мембране тромбоцитов возрастают содержание фосфолипидов и экспрессия рецепторов GP IIb/IIIa. Активаторами тромбоцитов являются как внешние факторы - коллаген, тромбин, адреналин (через α₂-адренорецепторы), так и внутренние факторы – тромбоксан А2, ФАТ, АДФ и серотонин. В активации тромбоцитов участвует также АДФ, выделяющийся в месте повреждения из гемолизированных эритроцитов.

Активаторы взаимодействуют со специфическими рецепторами на тромбоцитах. Эти рецепторы посредством G-белков повышают каталитическую функцию фосфолипазы С, которая расщепляет дифосфат фосфатидилинозитола с образованием вторичных мессенджеров – инозитолтрифосфата и диацилглицерола.

Инозитолтрифосфат освобождает Са2+ из быстро обмениваемого пула тромбоцитарной мембраны и медленно обмениваемого пула ЭПР. Диацилглицерол, активируя протеинкиназу С, поддерживает функцию рецепторов.

Ионы кальция активируют фосфолипазу А2, участвуют в освобождении дополнительных порций внутритромбоцитарных индукторов, что сопровождается второй волной агрегации.

Фосфолипиды мембраны тромбоцитов под влиянием фосфолипазы А2 отщепляют арахидоновую кислоту, которая затем при участии ЦОГ-1 превращается в циклические эндопероксиды (ПГ G2 и Н2). На последнем этапе циклические эндопероксиды при участии тромбоксансинтетазы трансформируются в тромбоксан А2 – сильный индуктор агрегации, сосудо- и бронхосуживающий фактор.

В эндотелии циклические эндопероксиды переходят в простациклин (ПГ I2) – антагонист тромбоксана А2, ингибитор адгезии и агрегации тромбоцитов, расширяющий сосуды и бронхи.

Активированные тромбоциты объединяются в агрегат нитями фибриногена. Этот фактор свертывания взаимодействует с гликопротеиновыми рецепторами IIb/IIIa соседних клеток. В неактивированных, циркулирующих тромбоцитах данные рецепторы маскированы. АДФ способствует сближению гликопротеинов IIb и IIIa.

Таким образом, тромбоцитарный тромб представляет собой группу активированных тромбоцитов, соединенных друг с другом молекулами фибриногена и прикрепленных фактором Виллебранда к субэндотелиальному матриксу в месте повреждения сосудистой стенки.

Тромбоцитарный тромб способен останавливать кровотечение в капиллярах и мелких венах, однако его прочность недостаточна, чтобы противостоять высокому внутрисосудистому давлению в артериальной системе. Здесь тромбоцитарный тромб нуждается в быстром укреплении фибрином, который образуется в процессе ферментативного свертывания крови.

Тромбоциты выделяют БАВ, участвующие в свертывании крови, реакциях воспаления, иммунитета, регуляторы ССС. Из α-гранул активированных тромбоцитов выделяется тромбоцитарный фактор роста. Он вызывает миграцию гладкомышечных клеток через поры внутренней эластической мембраны в интиму. Пролиферирующие гладкомышечные клетки образуют материал для соединительной ткани – фибриллы коллагена, эластические волокна и гликозаминогликаны. Это становится началом формирования этеросклеротической бляшки.

Антиагреганты тормозят адгезию, агрегацию тромбоцитов, формирование тромбоцитарного тромба, а также секрецию тромбоцитами БАВ.

Эндогенными антиагрегантами являются гепарин, простациклин, простагландины D2, F2α, E2. Простациклин, повышая активность аденилатциклазы тромбоцитов, стимулирует синтез цАМФ. В свою очередь цАМФ ингибирует фосфолипазы А2 и С, протеинкиназу С, нарушает освобождение ионов кальция и увеличивает его депонирование, снижает функцию сократительного аппарата тромбоцитов; цГМФ тормозит активность фосфолипазы С.

Дата добавления: 2015-12-15 | Просмотры: 1076 | Нарушение авторских прав