АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ГЛАВА 29 АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Антибактериальные химиотерапевтические средства характеризуются двумя основными свойствами:

1) избирательностью действия в отношении определенных видов возбудителей, т.е. имеют определенный спектр противомикробного действия;

2) низкой токсичностью для человека и животных.

Чаще всего их используют при системных инфекциях, при которых необходимы препараты резорбтивного действия (вводимые энтерально и парентерально). Вместе с тем химиотерапевтические средства назначают и местно; в данном случае их всасывание должно быть минимальным. Последнее важно для получения наиболее выраженного и стойкого противомикробного эффекта и уменьшения возможности побочных влияний. С целью локального действия препараты наносят на слизистые оболочки или на кожные покровы, а также вводят внутрь для воздействия на возбудителей кишечных инфекций (вещества, которые не всасываются из пищеварительного тракта).

Применение антибактериальных химиотерапевтических средств имеет свои особенности. Прежде всего для успешного лечения важно установить возбудитель заболевания и определить его чувствительность к тем препаратам, которые могут быть использованы в качестве химиотерапевтических средств. Если возбудитель заболевания известен, подбирают препараты с соответствующим спектром антибактериального действия. При неизвестном возбудителе целесообразно использовать вещества с широким спектром или комбинацию двух препаратов, суммарный спектр которых включает вероятных возбудителей.

Начинать лечение необходимо как можно раньше. В начале заболевания микробных тел меньше и они находятся в состоянии энергичного роста и размножения. В этой стадии микроорганизмы наиболее чувствительны к действию химиотерапевтических средств.

¹ Как указывалось выше, химиотерапевтическими средствами обозначают вещества, обладающие избирательной токсичностью в отношении определенных возбудителей инфекционных и паразитарных заболеваний. Помимо антибактериальных препаратов, к ним относятся противовирусные, противогрибковые, противопротозойные и противоглистные препараты.

П. ЭРЛИХ (1854-1915). Основоположник химиотерапии инфекций. Получил первое эффективное противосифилитическое средство из группы органических соединений мышьяка - сальварсан.

Дозы препаратов должны быть достаточными для того, чтобы обеспечить в биологических жидкостях и тканях бактериоста- тические или бактерицидные концентрации. В начале лечения иногда дают ударную дозу, превышающую последующие.

Очень важна оптимальная продолжительность лечения. Следует учитывать, что клиническое улучшение (снижение температуры и др.) не является основанием для прекращения приема препарата. Если необ- ходимый курс лечения не был проведен, возможен рецидив болезни.

При некоторых инфекционных заболеваниях приходится прибегать к повторным курсам лечения.

Значительную роль играет также выбор рациональных путей введения веществ с учетом того, что некоторые из них не пол- ностью всасываются из желудочно-кишечного тракта, плохо проникают через гема- тоэнцефалический барьер и т.д.

Нередко назначают одновременно 2-3 антибактериальных средства. Следует, однако, учитывать, что комбинированное применение таких препаратов должно быть достаточно обоснованным, так как при неправильном сочетании возможен не только антагонизм веществ в отношении антибактериальной активности, но и суммирование их токсических эффектов. Наиболее показано сочетание препаратов при хронических инфекциях (например, при туберкулезе) для предупреждения развития устойчивости бактерий к химиотерапевтическим средствам.

К антибактериальным химиотерапевтическим средствам относятся следующие группы:

антибиотики,

сульфаниламидные препараты, производные хинолона,

синтетические антибактериальные средства разного химического строения, противосифилитические средства, противотуберкулезные средства.

АНТИБИОТИКИ

Антибиотики¹ - это химические соединения биологического происхождения, оказывающие избирательное повреждающее или губительное действие на микроорганизмы. Антибиотики, применяемые в медицинской практике, продуцируются актиномицетами (лучистыми грибами), плесневыми грибами, а также некоторыми бактериями. К этой группе препаратов относят также синтетические аналоги и производные природных антибиотиков.

¹ От греч. anti - против, bios - жизнь.

Существуют антибиотики с антибактериальным, противогрибковым и противоопухолевым действием.

В настоящем разделе будут рассмотрены антибиотики, влияющие преимущественно на бактерии. Они представлены следующими группами:

1. Антибиотики, имеющие в структуре β-лактамное кольцо Пенициллины Цефалоспорины Карбапенемы Монобактамы

2. Макролиды - антибиотики, структура которых включает макроциклическое лактонное кольцо (эритромицин и др.), и азалиды (азитромицин)

3. Тетрациклины - антибиотики, структурной основой которых являются 4 конденсированных 6-членных цикла (тетрациклин и др.)

4. Производные диоксиаминофенилпропана (левомицетин)

5. Аминогликозиды - антибиотики, содержащие в молекуле аминосахара (стреп- томицин, гентамицин и др.)

6. Антибиотики из группы циклических полипептидов (полимиксины)

7. Линкозамиды (клиндамицин)

8. Гликопептиды (ванкомицин и др.)

9. Фузидиевая кислота

10. Антибиотики для местного применения Фюзафюнжин и др.

По спектру противомикробного действия антибиотики различаются довольно существенно. Одни влияют преимущественно на грамположительные бактерии (биосинтетические пенициллины, макролиды), другие - в основном на грамотрицательные бактерии (например, полимиксины, азтреонам). Ряд антибиотиков обладают широким спектром действия (тетрациклины, цефалоспорины, левомицетин, аминогликозиды и др.), включающим грамположительные и грамотрицательные бактерии и ряд других возбудителей инфекций (табл. 29.1; рис. 29.1).

Таблица 29.1. Основной механизм и характер противомикробного действия ряда антибиотиков

Рис. 29.1. Примеры антибиотиков с разными спектрами антибактериального действия.

Антибиотики воздействуют на микроорганизмы, подавляя их размножение (бактериостатический эффект) либо вызывая их гибель (бактерицидный эффект).

Известны следующие основные механизмы противомикробного действия антибиотиков (рис. 29.2):

1) нарушение синтеза клеточной стенки бактерий (по такому принципу действуют пенициллины, цефалоспорины);

2) нарушение проницаемости цитоплазматической мембраны (например, полимиксинами);

3) нарушение внутриклеточного синтеза белка (так действуют тетрациклины, левомицетин, аминогликозиды и др.);

4) нарушение синтеза РНК (рифампицин).

Высокая избирательность действия антибиотиков на микроорганизмы при относительно малой их токсичности в отношении макроорганизма, очевидно, объясняется особенностями структурной и функциональной организации микробных клеток. Действительно, клеточная стенка бактерий по химическому составу принципиально отличается от мембран клеток млекопитающих. Состоит клеточная стенка бактерий из мукопептида муреина (содержит N-ацетил-глюкозамин, N-аце- тил-мурамовую кислоту и пептидные цепочки, включающие некоторые L- и

Рис. 29.2. Основные механизмы противомикробного действия ряда антибиотиков.

D-аминокислоты). В связи с этим вещества, нарушающие ее синтез (например, пенициллины), оказывают выраженное противомикробное действие и практически не влияют на клетки макроорганизма. Определенную роль, возможно, играет неодинаковое количество мембран, окружающих те активные центры, с которыми могут взаимодействовать антибиотики. Так, в отличие от микроорганизмов у клеток млекопитающих, помимо общей плазматической мембраны, все внутриклеточные органеллы имеют свои, иногда двойные мембраны. По-видимому, важное значение принадлежит различиям в химическом составе отдельных клеточных компонентов. Следует учитывать также существенные различия в темпе роста и размножения клеток макро- и микроорганизмов, а следовательно, и скорости синтеза их структурных материалов. В целом проблема избирательности действия антибиотиков, как и других противомикробных средств, нуждается в дальнейшем изучении.

В процессе использования антибиотиков к ним может развиваться устойчивость микроорганизмов. Особенно быстро она возникает по отношению к стрептомицину, олеандомицину, рифампицину, относительно медленно - к пенициллинам, тетрациклинам и левомицетину, редко - к полимиксинам. Возможна так называемая перекрестная устойчивость, которая относится не только к применяемому препарату, но и к другим антибиотикам, сходным с ним по химическому строению (например, ко всем тетрациклинам). Вероятность развития устойчивости уменьшается, если дозы и длительность введения антибиотиков оптимальны, а также при рациональной комбинации антибиотиков. Если к основному антибиотику возникла устойчивость, его следует заменить другим, резервным¹ антибиотиком.

¹ Резервные антибиотики по одному или по ряду свойств уступают основным антибиотикам (обладают меньшей активностью либо более выраженными побочными эффектами, большей токсичностью или быстрым развитием резистентности к ним микроорганизмов). Поэтому их назначают лишь при устойчивости микроорганизмов к основным антибиотикам или при непереносимости последних.

Хотя антибиотики и характеризуются высокой избирательностью действия, тем не менее они оказывают целый ряд неблагоприятных влияний на макроорганизм. Так, при использовании антибиотиков нередко возникают аллергические реакции немедленного и замедленного типа (сывороточная болезнь, крапивница, ангионевротический отек, анафилактический шок, контактные дерматиты и др.).

Кроме того, антибиотики могут обладать побочным эффектом неаллергической природы. Результат прямого раздражающего действия антибиотиков - диспепсические явления (тошнота, рвота, диарея), болезненность в месте внутримышечного введения препарата, развитие флебита и тромбофлебита при внутривенных инъекциях антибиотиков. Неблагоприятные эффекты возможны также со стороны печени, почек, кроветворения, слуха, вестибулярного аппарата и др. (примеры приведены в табл. 29.2).

Таблица 29.2. Возможные неблагоприятные влияния ряда антибиотиков

Для многих антибиотиков типично развитие суперинфекции (дисбактериоз), которая связана с подавлением антибиотиками части сапрофитной флоры, например, пищеварительного тракта. Последнее может благоприятствовать размножению других микроорганизмов и грибов, нечувствительных к данному антибиотику (дрожжеподобных грибов, Clostridium difficile, протея, синегнойной палочки, стафилококков). Наиболее часто суперинфекция возникает на фоне лечения антибиотиками широкого спектра действия.

Несмотря на большое распространение антибиотиков в медицинской практике, поиски новых, более совершенных препаратов этого типа ведутся в довольно значительных масштабах. Усилия исследователей направлены на создание таких антибиотиков, которые бы в максимальной степени сочетали положительные качества и были лишены отрицательных свойств. Такие «идеальные» препараты должны обладать высокой активностью, выраженной избирательностью действия, необходимым противомикробным спектром, бактерицидным характером действия, проницаемостью через биологические мембраны (в том числе через гематоэнцефалический барьер), эффективностью в разных биологических средах. Они не должны вызывать быстрое развитие устойчивости у микроорганизмов и сенсибилизацию макроорганизма. Отсутствие побочных эффектов, минимальная токсичность и большая широта терапевтического действия - все это также относится к числу основных требований, предъявляемых к новым антибиотикам. Кро-

А.ФЛЕМИНГ (1881-1955). В 1929 г. открыл пенициллин. В очищенном виде пенициллин был получен в 1940 г. Х.В. Флори и Э.Б. Чейном.

ЗИНАИДА ВИССАРИОНОВНА ЕРМОЛЬЕВА (1898-1974).

Автор первого отечественного пенициллина (1942).

ме того, важно, чтобы препараты антиби- отиков были технически доступны для изготовления на фармацевтических пред- приятиях и имели низкую стоимость.

ПЕНИЦИЛЛИНЫ

В настоящее время группа пенициллинов представлена большим количеством препаратов. Часть из них получают из культуральной среды, на которой произрастают определенные штаммы плесневых грибов (Penicillium), являющихся продуцентами пенициллина. Это так называемые биосинтетические пенициллины. Кроме того, путем химической модификации 6-аминопенициллановой кислоты, являющейся структурной основой биосин- тетических пенициллинов, создан ряд полусинтетических пенициллинов. На раз- личиях в путях получения пенициллинов, а также на ряде других признаков и осно- вывается приводимая классификация.

Дата добавления: 2015-12-16 | Просмотры: 737 | Нарушение авторских прав