АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

АЛКИЛИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА И АНАЛОГИЧНЫЕ ИМ ПРЕПАРАТЫ

К алкилирующим средствам относятся препараты разных групп химических соединений (см. классификацию и структуры).

Относительно механизмов взаимодействия алкилирующих средств с клеточными структурами существует следующая точка зрения. На примере хлорэтиламинов (а) показано, что в растворах и биологических жидкостях они отщепляют

¹Синоним: зомета.

ионы хлора. При этом образуется электрофильный карбониевый ион, который переходит в этиленимоний (в).

Последний также образует функционально активный карбониевый ион (г), взаимодействующий, согласно имеющимся представлениям, с нуклеофильными структурами¹ ДНК (с гуанином, фосфатными, аминосульфгидрильными группами и др.). Таким образом, происходит алкилирование субстрата (отсюда и термин «алкилирующие средства»). По аналогичному принципу, очевидно, действуют и другие представители этой группы противобластомных средств.

Взаимодействие алкилирующих веществ с ДНК, в том числе поперечное связывание молекул ДНК, нарушает ее стабильность, вязкость и впоследствии целостность. Все это приводит к резкому угнетению жизнедеятельности клеток. Их способность к делению подавляется, многие клетки гибнут. Алкилирующие средства действуют на клетки в интерфазе. Особенно выражено их цитостатическое влияние в отношении быстропролиферирующих клеток.

Поводом к синтезу хлорэтиламинов послужили данные о способности иприта (д) вызывать выраженную лейкопению. Для медицинской практики были получены менее токсичные производные азотистого иприта (е), которые представляют собой бис-(2-хлорэтил)амины, называемые сокращенно хлорэтиламинами. Различаются хлорэтиламины значением R (е).

Первым таким препаратом был эмбихин (мустин; мустарген; R = СН₃). Затем были синтезированы препараты, в которых хлорэтиламинные группировки связаны с биогенными веществами. Так, допан в качестве R содержит 4-метилура- цил, сарколизин - остаток аминокислоты фенилаланина. Биогенные вещества в данном случае рассматриваются в качестве носителей токсичных хлорэтиламинных группировок. Предполагается, что таким путем можно повысить противоопухолевую избирательность действия алкилирующих средств.

Большая часть хлорэтиламинов применяется в основном при гемобластозах (хронической лейкемии, лимфогранулематозе (болезнь Ходжкина), лимфо- и ретикулосаркомах; табл. 34.2). Сарколизин, активный при миеломной болезни, лимфо- и ретикулосаркомах, эффективен при ряде истинных опухолей (семиноме, костной опухоли Юинга). При семиноме яичка сарколизин дает положительный результат даже при наличии метастазов.

Эффективным препаратом является циклофосфан. Это часто применяемый препарат из группы хлорэтиламинов. Сам циклофосфан не оказывает цитоток-

¹ Нуклеофильные (электронодонорные) группировки отдают электроны электрофильному (электроноакцепторному) атому углерода, образуя с ним ковалентную связь.

Таблица 34.2. Основные показания к применению ряда синтетических цитотоксических средств

Примечание. ОЛЛ - острая лимфобластическая лейкемия; ОМЛ - острая миелогенная лейкемия; ХЛЛ - хроническая лимфоцитарная лейкемия; ХМЛ - хроническая миелогенная лейкемия.

сического действия. В результате химических превращений в печени из него образуются активные метаболиты (фосфамид и акролеин), которые и обеспечивают противоопухолевый эффект. Препарат вызывает более или менее длительные ремиссии при гемобластозах (в том числе при остром лимфолейкозе), множественной миеломе. Кроме того, его применяют при раке яичников, молочной железы, мелкоклеточном раке легкого. Допан и хлорбутин вводят внутрь, циклофосфан и сарколизин - парентерально и энтерально.

В эту группу может быть отнесен проспидин, активный при раке гортани. Препарат вызывает диспепсические и неврологические нарушения, но относительно мало угнетает кроветворение.

Этиленимины представлены значительным числом препаратов (тиофосфамид, дипин, бензотэф, имифос и др.). Синтез этих препаратов был основан на приве-

денных выше данных о превращении хлорэтиламинов в этиленимоний. Из этилениминов в медицинской практике наиболее часто используется тиофосфамид (тиотэп). Его применяют при истинных опухолях (рак яичников, молочной железы) и при гемобластозах (хронический лейкоз, лимфогранулематоз, лимфосаркоматоз и ретикулосаркоматоз).

Другие этиленимины обладают аналогичными противоопухолевыми свойствами. Их назначают при недостаточной активности тиофосфамида или его непереносимости. Вводят их парентерально - внутривенно, внутримышечно.

Производное метансульфоновой кислоты миелосан применяется при обострениях хронического миелолейкоза. Вводят его внутрь. Аналогичным по применению препаратом является миелобромол (митобронитол, дибромманнит). По химическому строению он существенно отличается от миелосана. Активен при устойчивости к миелосану.

К производным нитрозомочевины относятся кармустин и ломустин. Они эффективны при опухолях мозга, болезни Ходжкина и других лимфомах. Из побочных явлений при применении производных нитрозомочевины отмечаются тошнота, рвота, флебиты, угнетение кроветворения. Последнее особенно выражено при длительном приеме препаратов.

К производным нитрозомочевины относится также фотемустин (мюстофоран). Применяется при лечении злокачественной меланомы и первичных опухолей головного мозга.

Известны также цитотоксические средства из группы триазенов и гидразинов - дакарбазин, прокарбазин (натулан) и др. Дакарбазин особенно эффективен при меланоме.

К числу алкилирующих средств относятся и соединения платины. Одним из таких препаратов является цисплатин (платинол). Он активен только в цис-конфигурации.

Механизм противобластомного действия и для этой группы соединений объясняют их способностью проникать в клетку и взаимодействовать с ДНК, образуя поперечные связи, что нарушает ее функционирование. Вводят цисплатин внутривенно (при приеме внутрь он неэффективен). Большая его часть связывается с белками плазмы крови. Через гематоэнцефалический барьер препарат проникает плохо. Частично выделяется почками.

Применяют его в основном в сочетании с другими противобластомными препаратами при злокачественных опухолях яичка, немелкоклеточном раке легких, раке яичников, мочевого пузыря, плоскоклеточном раке головы, шеи, раке эндометрия, а также при лимфомах.

Препарат обладает выраженной токсичностью. Поражает канальцы почек, может снижать слух, вызывать тошноту, рвоту, лейкопению, тромбоцитопению, нарушения со стороны нервной и сердечно-сосудистой систем; возможны аллергические реакции.

К этой группе относятся также менее токсичные карбоплатин и ряд других препаратов платины, в том числе оксалиплатин, используемый в комбинированной терапии колоректального рака.

Применение алкилирующих средств лимитирует вызываемое ими угнетение кроветворения. Возникают лейкопения, тромбоцитопения, а также анемия. В зависимости от степени этих изменений приходится уменьшать дозу препаратов или прекращать их введение. В последние годы для стимуляции кроветворения применяют цитокины - гранулоцитарно-макрофагальный и гранулоцитарный колониестимулирующие факторы (филграстим, молграмостим), а также ряд интерлей-

кинов и эритропоэтин (см. главу 18). Для предупреждения возможных инфекций, связанных с подавлением иммунитета, используют антибиотики. Такую тактику применяют при аналогичных осложнениях, связанных с использованием и других противобластомных средств.

При внутривенном введении препаратов иногда может возникать тромбофлебит, связанный с их раздражающим действием.

Применение многих противобластомных средств часто сопровождается тошнотой, иногда - рвотой. Реже наблюдается диарея. В качестве противорвотных средств в данном случае используют антагонисты серотониновых 5-НТ₃-рецепторов (ондасетрон, трописетрон), а также блокаторы дофаминовых D₂-рецепторов (метоклопрамид, этаперазин и др.).

Возможны развитие аменореи, снижение половой потенции. У ряда больных отмечается выпадение волос.

Дата добавления: 2015-12-16 | Просмотры: 812 | Нарушение авторских прав