АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛИ

УДК: 615.212 ББК 53.5 я 071 К-90

© А.Е. Кулагин, © БелМАПО

ВВЕДЕНИЕ

Центральные анальгетики или «опиаты» - вещества естественного и синтетического происхождения, взаимодействующие с опиатными ре­цепторами и имеющие сходство с морфином по фармакологическим свойствам. Известные на сегодняшний момент центральные анальгети­ки можно разделить на следующие группы (по взаимодействию с опиат­ными рецепторами):

1. Традиционные опиаты, включающие морфин и близкие к нему алка­
лоиды опиатного происхождения, а также синтетические соединения,
обладающие морфиноподобными свойствами (морфин, промедол,
омнопон, фентанил и его аналоги: алфентанил, суфентанил)

2. Частичные опиатные агонисты (бупренорфин), являющиеся мощными
анальгетиками с низким наркогенным потенциалом, превосходящие
по активности традиционные опиаты.

3. Полные агонист-антагонисты опиатов: пентазоцин, налорфин, налбу-
фин (нубаин), буторфанол тартрат (стадол), не уступающие морфину
по анальгетической активности, но лишенные его опасных побочных
эффектов.

4. Антагонисты опиатных рецепторов: налоксон.

В клинических целях опиоиды могут быть классифицированы по 1) химической структуре и 2) интенсивности анальгетического эффекта: слабые, сильные (табл. 1).

НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛИ

Эндогенное подавление боли связано с обнаруженными в начале 70-х годов опиатными рецепторами и связывающихся с ними лиган-дов, вырабатываемых самим организмом (эндорфинов, метионин- и лейцин-энкефалинов, донорфина). Опиатные рецепторы располагаются по всему организму, но наибольшее их скопление имеет место в нейро-нальных структурах головного и спинного мозга.

Эндорфины, энкефалины, донорфик - нейромедиаторы, имею­щие пептидную структуру (эндогенные опиоидные пептиды), вырабаты­ваются в тканях организма и, реагируя с опиатными рецепторами, по­давляют чувство боли, а также меняют ряд вегетативных и эмоциональ­ных реакций, их действие высокоспецифично. Эндорфины - более крупные пептиды, распространены менее широко, являются предшест­венниками метионин-энкефалинов, а лейцин-энкефалин является ком­понентом динорфина, (3-эндорфины обладают только центральным дей­ствием и их действие более длительное, по сравнению с энкефалинами.

Таблица 1 Сравнительная активность анальгетиков [по F.Freye, 1986]

Общее количество Р-эндорфинов в 10 раз меньше энкефалинов, боль­шие их концентрации определяются в гипоталамо-питуитарнои системе. Эндорфины обладают мощной генерализованной анальгетической ак­тивностью.

Энкефалины в большом количестве присутствуют в центральном сером веществе ствола мозга и substantia gelatinosa спинного мозга, т.е. в зонах с высокой плотностью опиоидных рецепторов. Они модулируют восприятие боли как в высших центрах, так и в спинном мозге, в послед­нем - при помощи механизма, включающего субстанцию Р. Энкефалины имеют слабую анальгетическую активность, быстро инактивируются пептидазами.

Опиатные рецепторы - в настоящий момент известно 5 видов опи-атных рецепторов: мю (/Д каппа (а:), дельта (<5), сигма (о) и эпсилон (е). Наибольшее значение имеют 4 первых. Агонисты опиатных рецепторов обладают выраженными болеутоляющими свойствами. Способны вызы­вать угнетение дыхания. Анальгезия и угнетение дыхания возрастают пропорционально увеличению вводимой дозы. Агонисты опиатных ре­цепторов являются одной из самых опасных групп лекарственных средств вызывающих возникновение зависимости.

Мю-рецепторы - создают супраспинальную анальгезию, действуют на уровне структур головного (Ili-IV слои коры, таламус, периаквадук-тальное серое вещество) и спинного мозга (substantia gelatinosa). Для возникновения анальгезии должно быть занято около 25% рецепторов. Выделяют цг и ц₂-рецепторы: цтрецепторы обладают высоким сродст­вом к опиоидам и связаны с анальгезией, играют роль в развитии физи­ческой зависимости; ц₂-рецепторы обладают низким сродством к опиои­дам и вызывают респираторную депрессию, угнетение перистальтики желудочно-кишечного тракта, брадикардию, седацию.

Агонисты: (3-эндорфин, метил-энкефалин, морфин и морфинопо-добные соединения (фентанил, промедол, кодеин). Могут вызывать следующие эффекты: супраспинальная анальгезия, физическая зави­симость, респираторная депрессия, брадикардия, угнетение перисталь­тики кишечника, умеренная седация; помимо этого может наблюдаться миоз (сужение зрачка), гипотермия, эйфория и состояние каталепсии, снижение чувствительности баррорецепторов, увеличение тонуса глад­кой мускулатуры уретры, желчевыводящих и панкреатических путей. Ан­тагонист - налоксон.

Каппа-рецепторы - располагаются в головном (гипоталамус, периа-квадуктальное серое вещество) и спинном мозге {substantia gelatinosa). Агонисты: морфин, пентазоцин, буторфанол, динорфин. Эффекты: спинальная анальгезия, выраженный седативный эффект (возможно с минимальным влиянием на дыхание), миоз, угнетение высвобождения АДГ; возможно снижение аппетита. Не вызывают эйфории, риск разви­тия физической зависимости не велик. Антагонист - налоксон.

Дельта-рецеторы - преимущественно локализуются в головном мозге (ядра моста, глубокие слои коры), большая плотность отмечается и во внешних слоях задних рогов спинного мозга; могут располагаться в одном комплексе с ^-рецепторами. Опосредуют спинальную анальгезию и феномен анальгезии вызванной стрессом. Агонисты: энкефалины (избирательных агонистов не существует). Эффекты: анальгезия (су­щественного уровня не достигает); эйфория, возможно галлюцинации; физическая зависимость; тахипноэ и/или диспноэ, депрессия дыхания; умеренное расширение зрачка; тошнота. Антагонист - налоксон.

Сигма-рецепторы -точное расположение неизвестно, считается что в большом количестве представлены в коре лобных долей, полосатом теле, оливе. По мнению ряда авторов не являются истинными опиатны-ми рецепторами, так как их эффект не реверсируется даже большими концентрациями налоксона. Агонисты: фенциклидин, пентазоцин, ке-

тамин. Эффекты: дисфория, галлюцинации; увеличение вазомоторной активности, тахикардия, респираторная депрессия, артериальная гипо-тензия, мидриаз.

На основании выше сказанного следует отметить, что анальгети- ческий эффект прежде всего опосредован мю- и каппа-рецепторами, но в большей степени ц-рецепторами. Активность цен­тральных анальгетиков по отношению к опиоидным рецепторам и фар­макологические эффекты стимуляции рецепторов представлены в табл. 2иЗ.

Таблица 2 Действие анальгетиков по отношению к опиатным рецепторам

Таблица 3 Эффекты фармакологической стимуляции опиоидных рецепторов [3]

Необходимо отметить, что на основании различий в чувствительно­сти к разным агонистам описаны не только ц_г и ц₂-рецепторы, но и б_г и 5₂-рецепторы; к-г, к₂- и к₃-рецепторы.

Дифференциация на агонисты и антагонисты - основа фармакологии рецепторов. Нейротрансмиттер - вещество обладающее агонистической активностью, в то время как вещество которое блокирует действие ней-ротрансмиттера является антагонистом. Полные агонисты при связы­вании с рецепторами вызывают максимально возможный ответ. Парци­альные агонисты (имеющие малую внутреннюю активность) обладают антагонистическими свойствами, т.к. связываясь с рецептором, они бло­кируют присоединение полного агониста к рецептору, активируют рецеп­торы, но слабее и вызываемая ими реакция не достигает большой вы­раженности. Антагонисты - связываются с рецепторами, но не акти­вируют их, в роли антагонистов могут выступать и парциальные (частич­ные) агонисты. Агонист-антагонисты - активируют одну группу опиоидных рецепторов (действуя как полный или парциальный агонист), а другую группу рецепторов блокируют, подобно антагонистам.

Морфин и подобные ему опиаты являются мю-агонистами, а препа­раты, которые блокируют действие опиатов на мю-рецептор, например налоксон, являются антагонистами. Опиоиды, широко применяемые при лечении болевого синдрома, являются мю-агонистами (морфин, проме-дол, фентанил, кодеин). Все мю-агонисты активно подавляют все ноци-цептивные реакции, вызываемые термическими, механическими, элек­трическими или химическими раздражителями, в клинических условиях высоко эффективны при хроническом болевом синдроме. При длитель­ном применении развивается наиболее тяжелая форма психической и физической лекарственной зависимости. Каппа-агонисты более селек­тивны к боли в результате механической стимуляции, приводят к боль­шей сомноленции и дисфории, но, возможно, вызывают меньшую рес­пираторную депрессию.

Все известные мощные опиоидные агонисты могут приводить к оп­ределенной физической устойчивости (резистентности) и психической зависимости. Это приводит к увеличению эквианальгетической дозы препарата для достижения максимального эффекта. Длительное ис­пользование fx-агонистов может увеличить чувствительность пациента к действию о-агонистов. Доказано, что местные анестети­ки, аг-агонисты - потенцируют действие ц-опиоидов, особенно в случаях лечения хронической боли, когда высока вероятность проявления устой­чивости. Агонисты а₂-рецепторов (клофелин) могут потенцировать дей­ствие морфина при купировании острой боли и при лечении хронических болевых состояний. Кроме того, клофелин (гемитон, клонидин) вызывает седацию и гипотонию.

ХАРАКТЕРНЫЕ ЧЕРТЫ ЦЕНТРАЛЬНЫХ АНАЛЬГЕТИКОВ

Общими показаниями для терапевтического использования опиатов является обеспечение анальгезии, что является результатом их дейст­вия на различных уровнях ЦНС:

• Оказывают прямой эффект на задние рога спинного мозга. Доказа­
тельств их действия на периферическом уровне - нет. Увеличивают
внутриклеточную концентрацию Са²⁺, поток К⁺, вызывая тем самым
гиперполяризацию клеточной мембраны и снижают пре- и постсипап-
тический ответы.

• Оказывают влияние на нисходящие ингибиторные (тормозные) пути
ствола мозга.

• Способны улучшить настроения за счет активации лимбической сис­
темы.

• Подавляют кашлевой рефлекс воздействуя на кашлевой центр про­
долговатого мозга (может быть полезно у пациентов с онкологиче­
скими заболеваниями легких и у больных нуждающихся в длительной
ИВЛ).

• Вызывают депрессию дыхания, степень ее выраженности зависит не
только от используемого препарата, но и от пути введения. При сис­
темных путях введения респираторная депрессия выражена более
значительно.

• Тошнота и рвота чаще являются результатом прямой стимуляции хе-
морецепторов тригерной зоны и рвотного центра продолговатого моз­
га и ствола мозга. Данные эффекты усиливаются вестибулярной сти­
муляцией и, следовательно, при увеличении двигательной активности
пациента - усиливается тошнота и рвота.

• Стимулируют ядра глазодвигательного нерва, вызывая миоз. При
увеличении внутричерепного давления имеет место расширение
зрачка, при назначении опиатов, этот признак исчезает, что может
привести к неправильной оценки состояния у больных с черепно-
мозговой травмой.

• Могут вызывать спазм т. detrusor и сфинктера мочевого пузыря, что
приводит к острой задержке мочи (чаще у мужчин при спинальном
или эпидуральном применении опиатов).

• Выраженные аллергические реакции встречаются очень редко. Мор­
фин и ему подобные препараты вызывают высвобождение гистамина,
что может привести к дилатации сосудов и кожным проявлениям: эри­
тема, зуд; редко озноб, бронхоспазм, боли в груди, временная потеря

сознания из-за артериальной гипотензии. Имеет место перекрестная

аллергическая реакция на другие препараты. • Описаны случаи устойчивости к морфину и фентанилу.

Для минимизации риска послеоперационной депрессии дыхания и при подборе оптимальной дозы опиоида для интраоперационного при­менения следует учитывать следующие факторы:

■ возраст - повышенная чувствительность к опиоидам отмечается у
новорожденных и у пожилых людей;

■ длительность оперативного вмешательства - предполагаемая дли­
тельность анальгетического эффекта опиоида должна быть сопоста­
вима с продолжительностью операции;

■ действие других используемых препаратов - анестетики и седатив-
ные средства могут усиливать эффекты опиоидов;

■ наличие заболеваний легких - противокашлевое действие опиоидов
может нарушать дренирование бронхиального секрета; воздействие
морфина на гладкую мускулатуру бронхов может усилить бронхос­
пазм у пациентов с бронхиальной астмой;

■ эндокринные нарушения - при гипотиреоидизме и болезни Аддисона
чувствительность к опиоидам повышена;

■ заболевания печени - могут уменьшать уровень метаболизма препа­
ратов.

Дата добавления: 2015-09-03 | Просмотры: 602 | Нарушение авторских прав