АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Химическое строение тиазолидиндионов

Thiazolidinediones: effects on insulin resistance and the cardiovascular system

Published on 29/01/09 by C E Quinn, P K Hamilton, C J Lockhart, G E McVeigh

http://cat.inist.fr/?aModele=afficheN&cpsidt=16661468

Ингибиторы α-глюкозидаз

Все углеводы, поступающие с пищей, в ЖКТ подвергаются расщеплению до глюкозы под действием ферментов, которые называются α-глюкозидазами. Поступление углеводов с пищей сопровождается постпрандиальной гипогликемией у пациентов с сахарным диабетом. В связи с этим исследователями компании Байер (Bayer AG) в конце 1960-х гг. был начат поиск ингибиторов α-глюкозидаз – средств, которые уменьшали бы абсорбцию углеводов в ЖКТ и позволяли бы имитировать эффект диетического контроля потребления углеводов. Первый представитель нового класса гипогликемических средств был выделен из злаковых и имел незначительный гипогликемический эффект в связи с тем, что он ингибировал только панкреатическую α-амилазу. Дальнейшие поиски велись среди углеводов бактериального происхождения. Были выделены более активные ингибиторы, которые воздействовали не только на альфа-амилазу, но и на сахаразу, мальтазу и декстриназу. Первым представителем класса, нашедшим клиническое применение была акарбоза – псевдотетрасахарид, выделенный из Actinoplanes utanhensis. Второй представитель этого класса – миглитол, по структуре являющийся моносахаридом. Миглитол был зарегистрирован в июле 1996 г. под торговым названием Диастабол в Нидерландах. В течение следующих нескольких лет в клиническую практику была введена воглибоза, а также и изучалось средство растительного происхождения под названием салацинол, полученное из спиртового экстракта Salacia reticulata. http://www.salaretin.com/pharma.htm. В результате исследования гипогликемической активности салацинола на крысах с индуцированным сахарным диабетом, было выявлено, что салацинол снижает постпрандиальную гиперкликемию на 30-44% по сравнению с контрольной группой, не получавшей его. Впервые поучен химическим синтезом в мае 2000 г. в Японии группой ученых во главе с Юн Такада и Хиронобу Хашимото (Jun Takada and Hironobu Hashimoto).

В настоящее время ведется поиск новых ингибиторов α-глюкозидаз в растительных источниках.

Один из ингибиторов α-глюкозидаз – N-бутилдеоксиноиримицин – имеет антиретровирусную активность. Он эффективно препятствует репликации вирусных частиц и их проникновению в клетки-мешени.[melmon. canada]

Механизм действия ингибиторов α-глюкозидаз

Лекарственные средства этой группы являются обратимыми конкурентными ингибиторами α-глюкозидаз. Благодаря своему структурному сходству с пищевыми ушлеводами они имеют высокий аффинитет к α-амилазе, декстриназе, мальтазе, сахаразе. Акарбоза,в отличие от миглитола, не имеет сродства к лактазе. При приеме внутрь акарбоза и миглитол конкурируют с пищевыми углеводами за активные центры пищеварительных ферментов, что приводит к значительному уменьшению скорости их всасывания и в результате постпрандиальная гипергликемия не возникает. Однако ни акарбоза, ни миглитол никак не влияют на всасывание и транспорт самой глюкозы. [dr, melmon]

Связь структуры и действия ингибиторов α-глюкозидаз

Большинство α-глюкозидаз являются мультидоменными ферментами и имеют определенную конформацию: каталитический домен состоит из двух альфа-субъединиц с воронкообразным активным центром. По этой причине иметь аффинитет к ферменту могут только молекулы, имеющие определенную пространственную структуру. В ходе исследования салацинола и коталанола, выделенных из Salacia reticulata были выявлены следующие закономерности:

· для проявления фармакологической активности необходимо, чтобы соединение было оптически активным;

· для прочного связывания с активным центром фермента необходимы гидрокслильные группы в положениях 2’ и 3’;

· сульфат-анион не обязателен для проявления фармакологической активности;

азотсодержащие производные проявили меньшую ингибирующую активность; http://www.biomedexperts.com/Abstract.bme/11150611/Glucoamylase_structure_function_relationships_and_protein_engineering. http://sciencelinks.jp/j-east/article/200624/000020062406A0954892.php

Received 24 May 2000;

·

http://www.biomedexperts.com/Abstract.bme/11150611/Glucoamylase_structure_function_relationships_and_protein_engineering. http://sciencelinks.jp/j-east/article/200624/000020062406A0954892.php

Received 24 May 2000;

revised 29 June 2000;

accepted 30 June 2000.

Available online 9 August 2000.

Фармакологические эффекты ингибиторов α-глюкозидаз

Акарбоза имеет очень низкую биодоступность. Максимальная концентрация достигается через час после перорального приема. Миглитол быстро и полностью всасывается, а максимальной концентрации достигает через 2-3 часа. Миглитол не метаболизируется и выводится в неизменном виде почками, акарбоза в ЖКТ подвергается действию собственных, а также бактериальных ферментов кишечной микрофлоры и расщепляется на несколько продуктов, по крайней мере один из которых фармакологически активен. Выводятся оба вещества почками и через ЖКТ. Назначают вместе с каждым приемом пищи в дозе 25-50 мг.

.

Дата добавления: 2015-09-03 | Просмотры: 688 | Нарушение авторских прав