АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Тилорон та похідні флуорену

Найбільш відомим представником індукторів ІФН серед цього класу сполук є тилорон гідрохлорид – 2,7-біс-[2-(діетиламіно)етокси]флуорен-9-он дигідрохлорид (1) – перший відомий пероральний індуктор ІФН [[35], [36]]. Флуорен (2, X = H,H), що є попередником тилорону, як і флуоренон (2, X = O), є речовинами, які містить поліконденсовану ароматичну систему, але здатність індукувати інтерферон для них не виявлена. Водночас, їхні похідні виявилися біологічно активними речовинами, що пригнічують розвиток багатьох вірусних інфекцій та ріст модельних пухлин [[37]].

Максимальні титри ІФН у мишей при введенні тилорону виявлені в тканинах тимусу й лімфовузлах [[38]]. Тому було зроблено висновок, що лімфоїдні тканини є джерелом ІФН при стимуляції організму тилороном. Пізніше, Ф.І. Єршов зі співавторами продемонстрували утворення інтерферону у великих титрах у тонкому кишечнику вже через 2 години після перорального введення тилорону мишам [[39]]. Вважають також, що тилорон стимулює нелімфоїдні компоненти ретикуло-ендотеліальної системи [[40]].

В численних дослідженнях виявлений широкий спектр противірусної активності тилорону, причому ця активність не корелювала з індукцією ІФН [[41]]. Зокрема, противірусна дія тилорону встановлена відносно вірусу везикулярного стоматиту (ВВС), вірусів грипу А, герпесу, енцефаломіокардиту, західного Нілу, лісів Семлікі [38]. З іншого боку, відсутність кореляції між індукцією інтерферону й противірусною активністю спостерігалась і при вивченні низки (більш ніж 50 речовин) похідних та аналогів тилорону (3) [[42], [43]], заміщених у положеннях 3 та 6 флуоренового кільця, за карбонільною групою та термінальною аміногрупою бокового ланцюжка. Знаковим на наш погляд є той факт, що тилорон інгібував репродукцію фагів T1, T2, jX-174 у культурі E. coli [[44]], тобто в системі, де індукцію інтерферону та його дію виключено.

	X = O; H, OH; =N–OH; =N–NH2; =N–NHCYNHZ, (Y = O, S, N; Z = H, C6H5); =N–NH–Ar (Ar = C6H5; 2-, 4-(NO2)C6H4, 2,4-(NO2)2C6H3,)
R1 = H; Cl; Br; R2 = OCnH2n+1 (n = 1, 2, …16);
O(CH2)2R3 (R3 = N(C2H5)2;		;

Виходячи із загальних міркувань, проведені чисельні дослідження нових похідних тилорону, серед яких знайдені активніші за прототип препарати. В результаті вивчення 28 похідних тилорону противірусна активність виявлена у дигідрохлориду біс(дібутиламінопропіл)-9-оксофлуорен-2,7-дикарбоксилату (4, Y = COO; X = –(CH₂)₂–; R' = n -C₄H₉; Q = O). Описаний синтез та показана інтерфероніндукуюча активність у 2,7-біс-2(4-азатрицикло[4,3,1,1^3,8]-ундец-4-іл)еток­си-9Н-флуорен-9-ону (5).

Вивчена інтерфероніндукуюча та противірусна активності похідних бензо[c]­флуоренону [[45]]. Встановлено, що всі біс-основні сполуки флуоренону, флуорен-кетони та естери в тій чи іншій мірі виявляють інтерфероніндукуючу активність [30]. Водночас не зафіксована інтерфероніндукуюча активність in vivo окремо бічного ланцюга або ядра флуоренонової системи [[46]]. Те ж явище відмічено і для моноосновної сполуки 6. Похідні флуорену та 9-гідроксифлуорену (4, Q = H,H; H,OH) теж проявляють інтерфероніндукуючу та противірусну активності, але в цьому випадку Y = S, CSO, C=O або C=S [46 –, [47], [48], [49], [50], [51], [52], [53], [54]]. Нещодавно показана інтерфероногенна активність глікозидного похідного флуоренолу-9 (7), причому автори пов'язуюють її з інтеркаляційною здатністю препарата [[55]].

Вивчення біологічних властивостей похідних флуорену та флуоренону спонукало авторів роботи [[56]] сформулювати основні вимоги, необхідні для прояву інтерфероніндукуючої та противірусної активності цими сполуками, а саме:

– наявність в бічному ланцюзі молекули двох груп з основними властивостями (наприклад, амінів, причому аміногрупа в цьому випадку може бути первинною, вторинною, а також третинною);

– наявність центральної ліпофільної системи ароматичної природи.

З іншого боку, виявлені пізніше висока інтерфероніндукуюча активність у 2,7-діетоксифлуоренону (8) [[57]] та противірусна – у 2,7-ді-(адамантан-1-оїлокси)­флуоре­нону (9) [[58]] зводять той висновок нанівець, принаймні стосовно основності бічних ланцюгів. З іншого боку, не виявлено [[59]] інтерфероніндукуючої та противірусної активності деяких біс-основних сполук, що аналогічні тилорону за будовою, але не містять планарної системи. Це спостереження остаточно спрощує висновки роботи [56]. Слід зазначити, що обидві вимоги до структури активного індуктора, безумовно мають рацію, але не як необхідні структурні особливості молекули індуктора, а як структурні ознаки, що значно підвищують вірогідність виявлення активності серед цих сполук. У цьому сенсі заперечувати їх недоцільно.

На основі вищенаведених вимог була створена теоретична модель найбільш активного індуктору ІФН-a¤b і противірусного препарату для сполук цього типу [[60]]. Але ці зроблені висновки слід вважати передчасними, бо, як було показано пізнішими дослідженнями [43, 57, [61]], висока противірусна та інтерфероніндукуюча активності притаманні не лише біс-основним флуоренонам [[62]], але і їх неосновним [57, 58, [63], [64]], моно- та триосновним [[65]] похідним флуоренону (10 a та 10 c), чисельним гідразонам, семікарбазонам та оксимам біс-основних сполук (3) [42, [66] –, [67], [68]] та низці похідних антрацену [[69] –, [70], [71], [72]].

Дата добавления: 2015-09-27 | Просмотры: 411 | Нарушение авторских прав