 |
|
АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология |
Анельовани похідні хіноліну
До індукторів ІФН-a¤b належать також і деякі похідні піразолохіноліну (наприклад, 26 та 28) [[114], [115]]. Як правило, їх розглядають як окремий (з точки зору структури) клас індукторів. Але з нашого погляду, вважаючи на ізоелектронність та ізостерічність цих сполук з акридинами, таке поділення не слід вважати доцільним. На користь нашої точки зору свідчить той факт, що основні параметри, суттєві для прояву біологічної активності для цих сполук, дуже близькі для аналогічних параметрів сполук 27 та 29 (табл. 1). З усіх параметрів тільки ліпофільність для піразолохінолінів та акридинів відрізняється досить помітно, але ці розбіжності не є принциповими й характерні для введення одного замісника.
QSAR–параметри[1] для похідних піразолохінолінів та акридинів
Додатково слід зазначити, що динаміка індукції цими сполуками дуже близька до такої для інших поліциклічних сполук, що свідчить на користь спільного механізму дії. Так, пероральне та внутрішньочеревне введення 26 мишам приводило до індукції ІФН у період від 6 до 40 год. з піком до 16 – 24 год. [114]. В останній час інтенсивно вивчаються похідні імідазохінолінамінів, а саме іміхімод – 1-(2-метилпропіл)-1H-iмідазо[4,5-c]хінолін-4-aмін (31), його метаболітта його аналог резіхімод – 2-(4-aмінo-2-(2-етоксіпропіл-2)-1H-iмідазо[4,5-c]хінолін-1-ил)етанол (32), а також споріднені сполуки [[116] –, [117],[118][119][120][121][122][123] [124]], внаслідок виявлених інтерфероногенної, противірусної та протипухлинної дії.
Показано, що 31 індукує ІФН-a в клітинах крові людини в концентрації 0.5 мкг/мл і вище. Індукція ІФН у цьому випадку розпочинається через через 2 – 4 год. після внесення індуктору, продовжується 24 – 48 год. і залежить від кількості клітин і концентрації індуктору [[125]]. Вказані індукційні властивості притаманні й іншому представникові цього класу – резіхімоду, що індукує ІФН та інші цитокіни in vivo у мишей, пацюків і мавп, та in vitro в клітинних культурах мононуклеарів периферійної крові людини. Резіхімод (32) показав також противірусну активність відносно ряду вірусів, включаючи вірус простого герпесу (ВПГ). При цьому показано, що противірусна активність цієї сполуки в випадку морських свинок корелює з активністю 2',5'-олігоаденілатсинтетази (OAS), що індукується в сироватці крові інфікованих тварин [124]. Виявилося також, що на додаток до відносно високої здатності індукувати ІФН в умовах як in vivo, так і in vitro, іміхімод та споріднені з ним сполуки сприяють індукції цілого ряду цитокінів - IL-1b, IL-6, IL-8 та фактору некрозу пухлин (ФНП-a) [124, [126]]. В клітинах крові людини іміхімод і його аналог S-27609 індукують, окрім ІФН-a, продукцію ФНП-a, IL-1b, та IL-6. При цьому S-27609 виявився в 5 – 10 разів більш активним індуктором, ніж іміхімод. Вказані речовини індукували також синтез IL-1a, антагоніста рецептору IL-1β, та інш. Склад цитокінів, індукованих за допомогою іміхімоду та S-27609, значно відрізнявся від такого, що індукується при дії ліпополісахариду та poly(I)-poly(C). Клітинними популяціями, які відповідають за продукцію цитокінів, індуковану іміхімодом та S-27609 є CD14+, CD36+, HLA-DR+ моноцити [126]. Детальні дослідження інтерфероногенної та інтерлейкін-індукуючої дії іміхімоду в організмі мишей, у порівнянні з рядом інших індукторів показали, що ця сполука індукує значно вищі рівні ІФН, ніж ЛПС та порівнянний із рівнем індукції ІФН тилороном, але відносно нижчі, ніж poly(I)-poly(C). У той же час, тилорон, на відміну від іміхімоду, не індукував ФНП та IL-6, а індукція вказаних цитокінів за допомогою poly(I)-poly(C) виявилася значно нижчою [124]. На завершення розділу, присвяченого поліциклічним індукторам слід зауважити, що для деяких з них характерною є здатність блокувати біологічні функції бактерій, пов'язані з плазмідами [[127], [128]]. Дата добавления: 2015-09-27 | Просмотры: 513 | Нарушение авторских прав |
