АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ББК Ю 937.4я73

Ó Литвинова Н.А., Толочко Т.А.

ÓГОУ ВПО «Кемеровский

государственный университет, 2012
ВВЕДЕНИЕ

1. ВОЗРАСТНАЯ ИЗМЕНЧИВОСТЬ

Явление возрастной изменчивости биологических особенностей орга­низма сложно и многообразно. В течение нашей жизни возрастная из­менчивость проходит с различной скоростью, на ее темп влияют многие факторы, четко охарактеризовать ее можно лишь с помощью представле­ния о биологическом возрасте. Хронологический возраст – сугубо фор­мальный критерий происходящих в организме изменений. Биологический возраст – одно из фундаментальных понятий современного учения о раз­витии и старении человека.

Именно представление о биологическом возрасте позволяет изучить количественные закономерности процесса возрастной изменчивости. Первый, самый ранний и самый важный признак и причина старения зак­лючаются в уменьшении количества живых нейронов мозга, которое начи­нается уже с 15-16 лет, а в коре мозга – с 30 лет. Поэтому устойчивость организма к различным вредным влияниям постепенно уменьшается, пони­жается порог чувствительности к разного рода «неполадкам», растет ве­роятность возникновения необратимых процессов и явлений. Уже с 27-29- летнего возраста снижается общий уровень обменных процессов, а к 100 годам обменные показатели достигают всего 50% их уровня в 30 лет. Для большинства функций нашего организма характерен максимум интенсив­ности, приходящийся обычно на возраст 20-25 лет. После этого начинается постепенное снижение интенсивности с нарастанием его темпа.

Условно норма функционального состояния организма, свойственная каждому в 20-25 лет, была обозначена как идеальная норма – она явля­ется той точкой отсчета, от которой начинается путь к возрастной патоло­гии, и тем идеалом, к сохранению которого необходимо стремиться, тогда как любое стойкое отклонение от индивидуальной нормы молодого воз­раста есть движение по пути к возрастной патологии. Но каждый человек, по существу, уникален. Поэтому норма строго индивидуальна и усреднен­ные данные могут уже превышать нормальные. К 20-25 годам человек достигает плато своего развития, то есть своей идеальной нормы. Плато может продолжаться до 30, 40 и более лет. Чем больше длится плато (идеальная норма), тем меньше биологический возраст. На этой основе подбираются тесты и строятся методики определения биологического воз­раста. Поэтому все тесты, которые служат для определения степени от­клонения от идеальной нормы, могут служить и для определения биологи­ческого возраста.

4-КОМПОНЕНТНЫЙ МЕХАНИЗМ СТАРЕНИЯ.

Проявления старения у высших животных, включая человека, столь мно­гообразны, что обычно интуитивно отвергается идея о наличии какой-то одной или даже ведущей причины возникновения возрастных изменений. Действительно, старение поражает каждую клетку, ткань, орган и систему, и основа этих процессов остается неясной, равно как и вопрос, почему старение вообще существует: определяется ли оно какой-либо генети­ческой программой или, напротив, будучи эволюционно незапрограммированным явлением, возникает по другим причинам, но с закономерностью, свойственной генетической программе. Приведем типичные определения понятия «старение».

Старение – это скорее процесс постоянного неуклонного повы-ше­ния восприимчивости к стрессу в целом, чем склонность к какому-то спе­цифическому патологическому процессу. Старение, которое в действи­тельности начинается с периода оплодотворения, может быть определено как сумма всех изменений, которые в норме возникают в организме по мере течения времени. Старческое увядание – это лишь последняя стадия пожизненного процесса старения. Старение – это про­цесс или группа процессов, которые вызывают в конечном итоге наруше­ние гомеостаза.

Старение – это определенного сорта изменения в живой системе, обусловленные течением времени.

Все гипотезы (или, как их нередко называют, теории) старения могут быть подразделены на два класса: клеточные и системные. В свою оче­редь, каждый из этих двух классов подразделяется на два подкласса – вероятностных и запрограммированных теорий.

КЛЕТОЧНЫЕ ВЕРОЯТНОСТНЫЕ ТЕОРИИ СТАРЕНИЯ.

Для явлений, описываемых многими теориями этого подкласса, харак­терным признаком служит появление (и накопление) ошибок в жизнедея­тельности клеток или ослабление их функций.

Теория соматических мутаций. Согласно этой теории, старение воз­никает вследствие накопления соматических мутаций, возникающих под влиянием повреждающих агентов, в частности, ионизирующей радиации, как это предполагалось в первоначальном варианте этой теории. Накопле­ние мутаций в генах соматических клеток должно приводить к появлению измененных (нефункционирующих) белков, что в конечном итоге должно вести к утрате функциональных возможностей организма. Расчеты пока­зывают, что частота мутаций, чем бы они ни вызывались ­– внутренними или внешними агентами, слишком низка для того, чтобы вызвать многочислен­ные изменения, свойственные старению. Из всего этого, однако, не следу­ет, что накопление мутаций не вносит существенного вклада в общую кар­тину старения.

Генетическая мутационная теория является вариантом теории сома­тических мутаций. Согласно этой теории, с течением времени происходит нарушение генетической информации из-за ухудшения функционирова­ния в генетическом аппарате, прежде всего из-за нарушения систем репа­рации ДНК. В этом случае повреждения в ограниченном числе генов могут вызвать универсальные по распространенности нарушения. В качестве обоснования данной теории ссылаются на то, что в норме частота повреж­дений не подвержена значительным колебаниям и поэтому накопление повреждений в процессе старения скорее всего может быть обусловлено ухудшением функционирования ремонтных, репарационных систем. В пользу существенной роли репарационных систем приводятся данные, показывающие наличие положительной корреляции между видовой про­должительностью жизни и способностью репарировать повреждение ДНК в фибробластах.

Наследственное сокращение продолжительности жизни несомненно существует и проявляется в наследственных болезнях преждевременного старения (прогериях). Такие заболевания встречаются чрезвычайно редко и их частота обычно не превышает одного случая на 1-10 миллионов. Выделяют две основные формы наследственных прогерий: синдром Хатчинсона-Гилфорда (прогерия детей) и синдром Вернера (прогерия взрослых). Оба синдрома проявляются ускоренным развитием обычных признаков естественного старения, однако в первом случае они начинают развиваться с рождения, и больные редко доживают до 20 лет. Во втором случае ускоренное старение начинается с периода полового созревания, и продолжительность жизни может достигать 30-40 и даже 50 лет. Отмечают, что смерть наступает при характерных для глубокой старости явлениях угасания функций, либо от типичной возрастной патологии, включая рак, сердечную недостаточность, мозговые нарушения и другие заболевания. К так называемым сегментарным прогериям относят ряд генетических синдромов, отдельные фенотипические проявления которых сходны с нормальным старением: синдром Кокейна, синдром Дауна, синдром Тернера, атаксия-телангиоэктазия (синдром Луи-Бара) и некоторые другие (таблица).

Синдром Вернера, а также два других рецессивных нарушения стабильности генома – синдром Блума и синдром Ротмунда-Томсона, характеризуется преждевременным старением, обусловленным мутациями в генах, кодирующих семейство геликаз RecQ – ферментов, ответственных за поддержание целостности генома. Ген, определяющий развитие синдрома Вернера (WRN), был клонирован. Синдром Блума, редкое заболевание, ассоциированное с мутацией в гене BLM и плейотропными фенотипами, включающими иммунодефицит, нарушенную фертильность, пропорциональную карликовость, эритему лица, связанную с воздействием солнечного света, и раннее развитие рака всех типов. При синдроме Ротмунда-Томсона, ассоциированного с мутациями в гене RECQ4, наблюдается отставание в росте, повышенная фоточувствительность с пойкилодерматозом, развитие катаракты, раннее поседение и облысение, увеличение частоты злокачественных новообразований, главным образом остеосарком. Наследственная нестабильность генома – главная черта, связывающая эти три синдрома на клеточном уровне, проявляющиеся также различными хромосомными нарушениями. При синдроме Дауна имеет место трисомия или транслокация 21-й хромосомы. У этих пациентов рано развиваются сосудистые заболевания, сахарный диабет, облысение, дегенеративные заболевания костей и суставов, и увеличена частота злокачественных новообразований. Значительно чаще у них наблюдается деменция альцгеймеровского типа, включая отложения амилоида и нейрофибрилл. Довольно часто больные синдромом Дауна доживают до 50-70 лет.

Теория накопления ошибок. Согласно данной теории, накопление ошибок происходит в течение процесса передачи информации (при транс­крипции и трансляции генетической информации), что ведет к образова­нию дефектных белков, и в тех случаях, когда это нарушение касается ферментов (при наличии нарушений в транскрипции), происходит катаст­рофическое накопление дефектных белков (теория катастрофы ошибок), что ведет к многочисленным нарушениям, например, в системе регуляции, если появляются аномальные гормоны. Вместе с тем вся совокупность имеющихся данных показывает, что накопление ошибок не достигает той степени, которая может существенно повлиять на состояние организма. В то же время существует специальная система репарации, обеспечивающая относительную прочность структуры ДНК и надежность в си­стеме передачи наследственной информации. В опытах на нескольких видах животных показана связь между активнос­тью систем репарации ДНК и продолжительностью жизни. Предполагается ее возрастное ослабление при старении. Роль репарации отчетливо выступает во многих случаях преждев­ременного старения и резкого укорочения длительности жиз­ни. Это относится, прежде всего, к наследственным болезням репарации (прогерии, синдром Тернера, некоторые формы болезни Дауна и другие). В то же время имеются новые дан­ные о многочисленных репарациях ДНК, которые использу­ются как аргумент против гипотез ошибок. В статье под на­званием «Наука отрицает старость» французский исследова­тель Р. Россьон (1995) полагает, что в свете этих фактов тео­рия накопления ошибок в нуклеотидных последовательно­стях требует пересмотра. Все же репарация, видимо, не при­водит к 100% исправлению повреждений.

КЛЕТОЧНЫЕ РЕГУЛЯТОРНЫЕ ТЕОРИИ СТАРЕНИЯ.

Теория свободных радикалов. Согласно этой теории, старение воз­никает вследствие повреждений, вызываемых свободными радикалами, при­чем этот тип повреждений может затрагивать любые клеточные структуры и компоненты. При наличии других параллельных механизмов старения приведенные выше соображения не могут использоваться для отрицания важной роли свободно-радикальных процессов в формировании старения клетки и ее гибели. М. Рубнер (1908) выдвинул «энергетическую» тео­рию старения, в которой устанавливалось, что произведение величины зат­раты энергии (показателя метаболизма в ккал/г в день) на максимальную продолжительность жизни (в годах) является для высших организмов постоянной величиной (этот жизненный энергетический потенциал составляет для млекопитающих (не приматов) около 220 ккал/г; для большинства приматов – около 458 ккал/г и для человека – около 815 ккал/г). В соответствии с этим правилом дается объяснение, почему животные малых размеров, у которых, соответственно, выше отношение поверхнос­ти к массе тела и поэтому более высоки тепловые потери и теплопродук­ция, живут меньше. Вместе с тем правило М. Рубнера может быть связано и с интенсивностью процессов окисления и тем самым с интенсивностью свободно-радикальных процессов.

Истребление свободных радикалов. Внутри клетки они постоянно подвергаются атакам со стороны дру­гих молекул – одни из них представляют обычные продукты клеточного метаболизма, другие – вещест­ва, загрязняющие окружающую среду, и частности свинец. Таким образом, в клетке постоянно образуются новые молекулы, заменяющие поврежденные. В процессе обмена веществ образуются молекулы особого рода, которые называются свободными радикалами, они имеют сильную тенденцию соединяться с другими молекулами. Иногда клетки производят свободные радикалы для облегчения процесса обме­на веществ, и появляются они чаще всего в ходе тех реакций, которые потребляют кислород для «сжигания» углеводов и протекают с выделением энергии. Порой свободные радикалы возникают случайно, когда кислород, всегда присутствующий в клетке и об­ладающий высокой активностью, соединяется с молекулами клетки. По определению Алекса Комфорта, свободный радикал – это «высокоактивный химический агент, готовый соединиться с чем угодно». В результате бес­контрольные свободные радикалы могут причинить серьезный вред клеточным мембранам, а также мо­лекулам ДНК и РНК. Это обстоятельство делает их главным определяющим фактором биологического старения. Один из способов борьбы со старением, в котором повинны свободные радикалы – применение так называемых антиоксидантов.

Теория сшивки макромолекул. Раскрывается один из механизмов, при помощи которого различные вещества, включая свободные радикалы, альдегиды и молекулы, обладающие ионизированной группой, могут обра­зовывать мостики между молекулами коллагена, ДНК и т. д., тем самым вызывая нарушение структуры (как это, например, имеет место при появ­лении морщин кожи в результате «сшивки» коллагена) и нарушение фун­кции при сшивке молекул ДНК.

Юхан Бьёркстен, возглавлявший некоммерческий Ис­следо-вательский центр в Мэдисоне (штат Вискон­син), который он основал в 1952 г., об­ратил внимание на сходство процессов старения же­латина пленки и подобных ему белков в организ­ме – хрящей и связок. Оба процесса связаны с ре­акциями в белках, приводящими к потере эластич­ности. Бьёркстена заинтересовало следующее обстоятель­ство: скованность в мышцах и суставах пожилых людей очень напомнила ему процесс дубления, при котором белки в коже или желатине затвердевают под воздействием определенных химикатов. Бьёрк­стен знал, что при дублении между молекулами бел­ков образуются своеобразные химические «мостики», которые носят название поперечных сшивок, и ему пришла в голову мысль о том, что старение человека может объясняться возникновением таких же «мостиков». В 1942 г. он выразил эту мысль следующим образом «Мне кажется, что старение живых организмов обусловлено случайным образованием «сшивания» мостиков между молекулами белков, которые репарирующие ферменты клетки уже не в состоянии разорвать. Продолжая работать над теорией сшивок, Бьёркстен установил, что имеется еще один тип сшивок в молекулах ДНК. По мысли Бьёркстеда между двумя цепочками поперечные сшивки не могут быть разрушены нормальными репарационными системами клетки. Этот неустранённый «мостик» мешает синтезу РНК на ДНК, что в свою очередь нарушает процесс образования жизненно необходимых белков, которые должна производить клетка. Кроме того, сшивки препятствуют удвоению ДНК в процессе деления клетки и таким обра­зом нарушается возобновление клеток.

Образование сшивок в белках и ДНК может быть вызвано многими химическими веществами, которые обычно находятся в клетках в виде продуктов процесса обмена, или загрязнителями вроде свинца или компонентов табачного дыма. Разнообразие и количество веществ, вызывающих «сшивки» в нашем организме так велико, утверждает Бьёркстен, что тут уже не спрашиваешь, достаточно ли этого, чтобы вызвать старение, а только удивляешься, почему ста­рение протекает так медленно.

Теория накопления липофусцина. Эта теория относится к группе аккумуляционных теорий старения, которые связывают возникновение ста­рения с накоплением различных вредных (или балластных) веществ, обра­зующихся как побочные продукты метаболизма. В этом случае организм рассматривается как «несовершенный фильтр», что по мере течения вре­мени приводит к его засорению.

Теломерная теория старения. Теломераза активна во многих делящихся соматических клетках, но это не отменяет ограничения на число делений, а также не останавливает укорочения теломер, возможно, из-за недостаточной активности теломеразы. При приближении длины теломер к критическому уровню клетки начинают стареть, а по достижению этого уровня – погибают.

В теломерной теории старения рассматривают два взаимно противоположных варианта негативного влияния на клетку:

а) первый вариант обычно исходит из эффекта положения, который экспериментально выявлен у некоторых организмов: достаточно длинные теломеры вызывают сайлесинг (репрессию активности) прилежащих генов. При укорочении теломер эти гены активируются. Предложены и другие модификации данного варианта. По одной из них, существует некий ген-репрессор, подавляющий в молодых клетках гены старения AGE. Если же теломерные последовательности значительно укорочены, остающиеся свободными теломерные белки связываются с геном-репрессором и «выключают» его. Происходит активация генов AGE. К гену AGE относят ген белка p53. Обнаружено, что при утрате функции этого гена культивируемые фибробласты дополнительно совершают несколько десятков делений.

б) второй вариант влияния длины теломер на состояние клетки предполагает инактивацию «хороших» генов. Он возник из исходного представления, что процесс укорочения хромосом при клеточных делениях в конечном счете достигает структурных генов.

Согласно гипотезе А. М. Оловникова, в местах прикрепления теломер к внутренней ядерной мембране имеются Са2+ -каналы, и поток ионов через них создает своего рода «душ», необходимый для функционирования генов. При значительном же укорочении теломер теряется связь хромосом с мембраной, отчего гены оказываются дальше от ионного «душа» – с соответствующими негативными последствиями.

Было установлено, что введение теломеразы в клетки фибробластов человека, которые в норме делятся 50-80 раз, они способны поделиться 280 раз без каких-либо признаков старения и патологии. Тщательное исследование показало отсутствие в этих клетках таких признаков малигнизации, как нестабильность хромосом, независимый от добавления натуральной сыворотки рост, отсутствие контактного торможения и потеря контроля клеточного цикла и, что особенно важно, из них не развиваются опухоли при трансплантации бестимусным мышам. Полученные данные свидетельствуют о том, что экспрессия теломеразы в культуре клеток человека совсем не обязательно вызывает развитие рака, то есть лишена свойства онкогена, которые ей приписывали. Видимо, основным свойством теломеразы является контроль клеточного деления, а для возникновения опухолевого роста необходимы дополнительные мутации и факторы.

Теория износа организма предполагает, что старение является ре­зультатом обычного явления износа, наступающего от длитель-ного суще­ствования и функционирования организма. И хотя «атомы не стареют», однако более сложные, особенно постмитотические структуры не обнов­ляются со скоростью, которая сохраняла бы их стабильность по всем пара­метрам. Так, в частности, температурная денатурация макромолекул, по­степенная гибель нейронов или их отростков характеризуют износ организма.

И. И. Мечников (1900) создал теорию, трактующую изнашивание организма, как результат аутоинтоксикации кишечными ядами. «Причина смерти – самоотравление организма… Чем длиннее толстые кишки, тем жизнь короче». Главным токсикантами Мечников считал ароматические амины, образуемые кишечными бактериями. Эксперименты ученого показали ускорение старческих изменений у животных с более длинным кишечником. Ключевым механизмом возрастной деградации в теории Мечникова выступает не только угнетение жизнедеятельности «благородных дифференцированных клеточных элементов» под влиянием кишечных ядов, но и аутоагрессия макрофагов, разрушающих ткани.

В 1908 г. М. Рубнер попытался установить связь между продолжительностью жизни видов и удельной интенсивностью их энергетического метаболизма, но, хотя и оказалось, что у многих видов с высокой величиной основного обмена продолжительность жизни меньше, прямой и универсальной зависимости выявлено не было.

Между теориями Мечникова и Рубнера есть важная общность: рубнеровский уровень энергетического метаболизма зависит от потребления кислорода, а при деятельности макрофагов и при нейтрализации аминов, о которых писал Мечников, выделяются активные кислородные радикалы.

Аутоиммунная теория старения. Иммунная система тесно связана с адаптацией, приспособ­лением организма к стрессу, вызываемому изменениями ок­ружающей среды. Здоровая иммунная система защищает орга­низм от вторжения вирусов, бактерий, грибков и многих дру­гих чужеродных субстанций. При старении ее функция сни­жена, она теряет свою эффективность в выполнении ряда специфических задач. С этим связано повышение восприимчивос­ти организма к ряду заболеваний, особенно к так называемым аутоиммунным болезням, в основе которых потеря способнос­ти организма отличать «свои» белки от «чужих». У пожилых людей процент различных аутоантител, вырабатывающихся против собственных белков, значительно повышен. В период от 40 до 80 лет он может увеличиться в 6-8 раз. Все это ведет к са­моразрушению и старению организма, его «иммунологическому разоружению». Критика этой гипотезы сводится к тому, что в этом случае речь идёт не о первичных изменениях. Посколь­ку сама иммунная система очень сложна, а ее регуляция не вполне выяснена, попытки ее «омоложения» еще не вполне под­готовлены: «взбодрение» общей иммунной реакции может уси­лить аутоиммунные процессы.

Иммунная система организма защищает его от различных болезней, в том числе от рака. Главными компонентами иммунной си­стемы являются белые клетки крови двух типов: В и Т. В-клетки специализированы для борьбы с бак­териями, вирусами и раковыми клетками: они выде­ляют белки, называемые антителами, которые при­крепляются к болезнетворным организмам и способ­ствуют их разрушению. Т-клетки в первую очередь атакуют и разрушают чужеродные тела, например раковые клетки и трансплантаты.

Д-р Рой Уолфорд из Калифорнийского универси­тета в Лос-Анджелесе предполагает, что клетки обо­их типов с возрастом начинают функционировать все хуже. Заболеваемость раком потому и учащается в старости, что В- и Т-клетки более не способны актив­но атаковать раковые клетки. Другая причина заклю­чается в том, что по мере старения организма В- и Т-клетки начинают вести себя ненормально, нападая не только на раковые, но и на нормальные, здоровые клетки. Такое разрушение тела его собственной за­щитной системой получило название аутоиммунитета. «Старение – это... аутоиммунный процесс», – утвер­ждает Уолфорд и приводит в пример целый ряд аутоиммунных болезней, которые сопровождаются симпто­мами старения: ревматизм, повреждающий сердечные клапаны; гломерулонефрит, разрушающий почки; рев­матический полиартрит, приводящий к постепенному разрушению суставов. По словам д-ра Патриции Ме­редит, коллеги Уолфорда, «нормальный процесс ста­рения у человека может быть аналогичен некоему аутоиммунитету, затрагивающему все ткани тела».

Ученые пытаются найти способы «омолаживания» иммунной системы, чтобы предотвратить аутоиммуное старение. В 1969 г. Тайкаши Макинодиан, коллега Адлера по институту гериатрии, продемонстрировал, что удаление селезенки у старых мышей почти удво­ило продолжительность их жизни. Алекс Комфорт назвал это самым значительным из всех известных сроков продления жизни.

Селезенка – орган, который в случае повреждения легко удаляется без видимых вредных для организма последствий, расположена под левым легким рядом с желудком. Она служит хранилищем красных клеток крови: в экстренных случаях, когда происходит большая потеря крови, селезенка высвобождает для кровообращения свои запасы. В селезенке также хра­нятся Т-клетки; вот почему по мере того, как тимус теряет способность производить новые Т-клетки, в организме все же остается достаточное их количество.

Это обстоятельство позволило Макинодиану пред­положить, что, будучи депо Т-клеток, селезенка у состарившихся животных (и людей) содержит избыточ­ное количество дефектных Т-клеток и это приводит к аутоиммунному старению, поэтому удаление селезенки у старых животных способно продлить им жизнь. Вводя клетки селезенки от старых мышей бо­лее молодым, ученый показал, что экспериментальные мыши меньше живут. Из этого он сделал вывод: се­лезенка хотя бы отчасти «виновна» в старении и смерти и ее удаление «значительно повышает вероят­ную продолжительность жизни». Однако, предупреждает ученый, удаление селезен­ки само по себе не будет полностью эффективным средством продления жизни, ибо в этом органе нахо­дится множество функционирующих Т-клеток, необхо­димых организму для борьбы с болезнями и раковыми клетками. Согласно Макинодиану, после удаления селезенки больному следует ввести Т-клетки из его собственного организма (взятые в молодости и замо­роженные) или от более молодого донора, клетки ко­торого совместимы с клетками реципиента. Получе­ние Т-клеток от молодого организма вполне возможно, так как тимус и селезенка быстро восполняют их недостачу. Макинодиан проводил предварительные исследования такого «омолаживания Т-клетками», вводя клетки от молодых крыс старым. Последние оказались более устойчивыми к болезням, чем конт­рольные старые крысы. Из этого ученый сделал сле­дующий вывод: если сначала удалить селезенку, а затем вводить в старый организм молодые функцио­нирующие Т-клетки, то «введение молодых Т-клеток может открыть возможность значительного продления жизни».

Аутоиммунное старение может также быть замед­лено или обращено вспять тимозином – гормоном, выделяемым вилочковой железой (тимусом). Этот гормон обнаружил в 1965 г. Аллан Голдстейн из Ме­дицинской школы Техасского университета в Галвестоне. По предположению ученого, тимозин поддер­живает функционирование Т-клеток. Голдстейн также знал, что существует особый тип Т-клеток, клетки-по­мощники, которые каким-то образом помогают В-клеткам синтезировать антитела. Следовательно, поддерживая активность клеток-помощников, тимозин будет так же способствовать сохранению функций В-клеток, как и Т-клеток. Тимозин обнаруживается в тимусе многих животных, в том числе мышей, кро­ликов и коров, а также человека, но Голдстейн пред­почитает пользоваться тимозином коров, так как он активен и в организме человека. Коровий инсулин, применяемый для лечения диабета у людей, уже спас тысячи жизней со времени его открытия в 1921 г.; кто знает, быть может, коровий тимозин поможет нам справиться с аутоиммунным старением.

Голдстейн показал, что с возрастом количество тимозина у человека уменьшается. Это позволило ему утверждать, что именно недостатком тимозина объяс­няются более частые случаи заболевания раком среди пожилых людей, а также увеличение числа аутоиммунных заболеваний, которые Уолфорд считает причиной старения. Таким образом, мы получили убедительные доказательства того, что недостаток тимозина, по крайней мере отчасти, является причиной аутоммунных заболеваний и даже дегенеративных изменений в преклонном возрасте. Голдстейн уже по­казал, что тимозин эффективен в борьбе с определен­ными видами рака. Дальнейшие исследования пока­жут, насколько он сможет замедлить или предотвратить процесс старения.

Аутоиммунное старение может быть замедлено также диетой, а именно строгими ограничениями в еде. Более 40 лет назад, в 1935 г., Клив Мак-Кей из Корнеллского университета продемонстрировал, что если крысы получают ровно столько пищи, сколько требуется для сохранения веса тела, продолжитель­ность их жизни возрастает на 25%. Другие исследователи показали, что ограничение в пище, особенно для более старых животных, продлевает им жизнь. Так, в 1968 г. Д. С. Миллер и П. Р. Пейн из Кол­леджа королевы Елизаветы в Лондоне обнаружили, что при уменьшении количества белков в рационе стареющих мышей их жизнь продлевалась на 28 %.

Во всех этих опытах крысы получали меньше ка­лорий, чем обычно, вместе с тем пища была полно­ценной в отношении питательных веществ: в нее вхо­дили достаточные для сохранения здоровья количества белков, углеводов, жиров и витаминов. В итоге удалось выявить, что старые животные, которых держали на ограниченном рационе, реже болели раком, болезнями почек и сердца, чем животные, получав­шие стандартный рацион. Как утверждает Алекс Комфорт, эксперименты со строгими ограничениями в еде оказались настолько успешными, что этот способ «остается наиболее эффективным из всех известных настоящее время методов изменения скорости... Одряхления». Ограничение в пище, дающее эффективное продление жизни, по мнению уже известного нам Уолфорда» также действует путем замедления процесса аутоиммунного старения. «Существенное продление жизни за счет ограничения в еде – говорит Уолфорд, – можно объяснить тем, что иммунная система... более всех других систем организма восприимчива к голоданию». Ограничение в пище не вредит иммунной системе, напротив, оно замедляет ее деградацию, снижая актив­ность, поэтому, по крайней мере у животных, Т- и В-клетки дольше остаются «молодыми». На самом деле Уолфорд показал, что ограничение в пище снижает активность иммунной системы у молодых мы­шей, но повышает активность Т- и В-клеток у старых мышей, что делает их более устойчивыми к болезням более того, у них обнаруживается меньше признаков аутоиммунного старения, чем у старых мышей, полу­чающих стандартный рацион.

Следовательно, если мы будем есть меньше, со­храняя при этом необходимое для жизни количество питательных веществ, то сможем замедлить темпы аутоиммунного старения. Комфорт считает, что этой возможности ученые до сих пор не уделяли должного внимания. Он говорит: «Если учитывать важность ограничения в еде для замедления старения, то эта проблема еще не получала достаточного освещения и слабо проверяется экспериментальным путем».

Многие авторы придерживались мнения о существовании эндокринной периодизации в онтогенезе: детство и юность – под знаком активного влияния тимуса и эпифиза при высокой активности щитовидной железы, зрелость – при активации половых желез и надпочечников и начале инволюции вилочковой и шишковидной желез, старость – с угасанием активности гонад и щитовидной железы, завершением инволюции эпифиза и тимуса. При этом предполагалась, что эндокринным органам присущ «продленный эмбрионализм», позволяющий им координировать морфогенетические процессы и возрастную динамику реактивности в организме. На основе сходных представлений были предприняты знаменитые опыты Ш. Э. Броун-Секара (1889), Э. Штейнаха (1919) и С. А. Воронова (1923) по омоложению животных и человека путем пересадки гонад и воздействия их экстрактов. Современные данные согласуются с некоторыми аспектами этой концепции. Так, именно гормон эпифиза и ДНЭС мелатонин оказался не только блокатором активации половых желез, но и активатором антиоксидантной системы организма, стимулятором противоопухолевого иммунитета. Установлена его способность стимулировать активность Т-лимфоцитов и синтез антител, то есть именно те функции иммунной систем, которые ослабевают в старости. Пептидные экстракты эпифиза также стимулируют клеточный иммунитет. Эпифиз осуществляет иммуномодулирующее действие путем стимуляции продуктов эндогенных опиатов. Опиоидные агонисты – это медиаторы физиологического выхода из стресса. Их недостаточная активность снижает стрессорезистентность организма, то также характерно для последствий старения. Таким образом, эпифизарная недостаточность может играть важную роль в происхождении старческих психонейроэндокринных иммунологических изменений. С возрастом уменьшается секреция эпифизарного мелатонина и гипофизарного гормона роста. Отчетливо снижается пульсовая частота эпизодов секреции соматотропина. Среди современных авторов концепции нейроэндокринной природы старения поддерживает К. Э. Финч, обнаруживший, что гипоталамо-гипофизарная система и управляемые ею гонады своими гормональными сигналами взаимно усиливают обоюдное старение. Существует возрастная тенденция повышения порога чувствительности гипоталамуса к половым гормонам, способствующая возникновению гормонозависимых опухолей, в частности, рака молочной железы. Пептидные экстракты эпифиза способны восстанавливать ингибирующее действие эстрогенов на гипоталамус. Гормоны эпифиза оказывают положительный эффект при раке молочной железы. Наконец, эпифизектомия укорачивает, а мелатонин и пептидные гормоны эпифиза удлиняют среднюю и максимальную продолжительность жизни грызунов.

Лимфоидная гипотеза. Новый вариант иммунной теории старения основывается на представлении о старении как воз­растном снижении интенсивности самообновления организма и утрате его сопротивляемости, на несомненной связи иммун­ной системы со старением и длительностью предстоящей жизни (Подколзин, Донцов, 1996). Предполагается, что причиной рано наступающего снижения иммунных функций является необходимость ограничения роста, причем, лимфоцитам при­писывается контроль над процессами деления самых различ­ных типов клеток, а следовательно, участие в ключевых ме­ханизмах реализации программы роста. Ослабление этой фун­кции лимфоцитов может предопределить и снижение потен­циальной способности клеток к делению в старости. Морфо­логическим субстратом старения, по мнению авторов гипоте­зы, является гипоталамус, оказывающий первичное регули­рующее влияние на иммунную систему. В качестве аргумента приводятся, в частности, некоторые результаты пересадки регуляторных ядер гипоталамуса ста­рым животным, что позволило восстановить у них ряд частных функций (половую, иммунную и другие) и достичь неко­торых показателей общего омоложения.

КЛЕТОЧНЫЕ ПРОГРАММНЫЕ ТЕОРИИ СТАРЕНИЯ.

В соответствии с идеей о запрограммированности старения после­днее может быть следствием исчерпывания возможного для данного вида числа клеточных делений, что обозначается как лимит Хайфлика. Для постмитотических клеток лимит Хайфлика иногда заменяют исчерпыванием функциональных резервов клетки. Данное положение мало чем отличает­ся от теории износа и не имеет экспериментальных подтверждений. Онто­генетические механизмы старения осуществляются главным образом за счет изменений, происходящих в нейронах зрелого мозга, которые вооб­ще утрачивают способность к делению, и их существование, следовательно, не ограничено лимитом Хайфлика. Одним из вариантов программных кле­точных теорий является представление о запрограммированности посте­пенной гибели клеток или запрограммированности конечной дифференцировки, ведущей к старению, вслед за которой возможна или гибель клетки, или ее иммортализация за счет злокачественной трансформации, причем часто допускается, что гибель клетки связана с исчерпыванием ге­нетической программы, которая на уровне организма распространяет свое влияние лишь на репродуктивный период жизни.

СИСТЕМНЫЕ ЗАПРОГРАММИРОВАННЫЕ ТЕОРИИ СТАРЕНИЯ. Чаще всего в качестве примера теории данного подкласса называют механизм гибели горбуши после нереста, хотя в действительности в этом случае речь идет о проявлении побочного эффекта реализации генетичес­кой программы размножения (развития). Данные феномены являются приобретенными в ходе эволюции приспособлениями.

СИСТЕМНЫЕ РЕГУЛЯТОРНЫЕ ТЕОРИИ СТАРЕНИЯ. Примером такого рода теорий являются иммунологические и аутоиммунологические теории, в соответствии с которыми старение связано с нарушением в механизмах различения организмом «своего» и «чужого», что приводит к образованию антитканевых антител, вызывающих в конеч­ном итоге повреждение тканей. К системным регуляторным теориям могут быть отнесены представления, в соответствии с которыми накопление по­вреждений происходит и в аппарате управления, в частности, в гипоталаму­се, что вызывает необратимые нарушения гомеостаза.

В соответствии с другой точкой зрения системные регуляторные на­рушения являются следствием принципа плейотропности в действии ге­нов, в соответствии с которым в процессе эволюции естественный отбор накапливает даже такие гены, которые в пострепродуктивном периоде обус­ловливают старение, если в репродуктивном периоде эти гены создают преимущества для процесса воспроизведения вида.

Центральной проблемой в познании старения является вопрос: что такое старение? В связи с этим попытаемся рассмотреть старение как интегральный процесс, создаваемый онтогенетическими и аккумуляцион­ными механизмами, на которые, в свою очередь, влияют генетические и экологические факторы.

ОНТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ СТАРЕНИЯ. В процессе нормального старения нарушается гомеостаз в репро­дуктивной, адаптационной и энергетической системах: повышается секре­ция гонадотропинов и неклассических фенолстероидов и снижается сек­реция классических эстрогенов; снижается продукция андрогеноподобных кортикостероидов (этиохоланола, дегидроэпиандростерона и других ней­тральных 17-кетостероидов), что создает относительную избыточность дей­ствия глюкокортикоидов, особенно в сочетании с нарушением ритма их спонтанной и стимулированной секреции (гиперадаптоз); снижается чув­ствительность к действию инсулина, толерантность к глюкозе, увеличивает­ся реактивная (постпищевая) гиперинсулинемия, увеличивается масса жира, концентрация в крови триглицеридов и холестерина; повышается артери­альное давление; снижается концентрация в гипоталамусе биогенных ами­нов. По признаку нарушения гомеостаза старение является болезнью или, точнее, суммой болезней гомеостаза. Происхождение этого компонента старения описывается в онтогенетической модели развития старения и сцеп­ленных с ним болезней. В соответствии с этой моделью генетическая про­грамма охватывает лишь период развития организма, но механизмы, уча­ствующие в реализации этой программы, продолжают действовать и после ее выполнения, что, создавая обязательное (регулярное) нарушение го­меостаза, формирует онтогенетический компонент явления, в целом обо­значаемого как старение.

АККУМУЛЯЦИОННЫЕ МЕХАНИЗМЫ СТАРЕНИЯ. Старение – необычная болезнь гомеостаза: признаки, ее характери­зующие, зависят не только от онтогенетических механизмов, но и от стахостически накапливающихся повреждений, число и характер которых уве­личиваются и изменяются по мере увеличения возраста. Уже почти 100 лет известно, что по мере старения происходит накопление в клетках липофус­цина (старческого пигмента) – продукта перекисного окисления белков и жира. Высокая энергетическая эффективность аэробных процессов обес­печивается высокой реакционной способностью кислорода, легко вступа­ющего не только в катализируемые ферментами взаимодействия, но и во многие другие, в частности, с восстановленными компонентами митохондриальной дыхательной цепи. Образующийся в ходе происходящего при этом одноэлектронного восстановления кислорода супероксидный ради­кал является одним из основных инициаторов цепных свободно-радикаль­ных процессов, рассматриваемых в качестве первичной причины старения в теории Н. М. Эмануэля (1974). Если прямые продукты этих реакций вовлекаются в дальнейшие метаболистические превращения, то побочные – накапливаются. Примером такого рода может быть накопление липофус­цина в клетках наиболее аэробных тканей – сердца и головного мозга. Одним из следствий повреждений генетического аппарата являются сома­тические мутации, которые различным образом изменяют и ухудшают функ­ционирование клеток. К аккумулятивным теориям старения относится гипотеза, связывающая старение с облучением, исходящим из космичес­ких источников, – стохастическая гипотеза; иммунологическая теория, ча­стично теория «катастрофы накопления ошибок в синтезе белка».

Таким образом, во всех клетках, но особенно в постмитотических, про­исходит прогрессивное накопление повреждений и дефектов, причем имеет место и повреждение генетического аппарата, что, в частности, проявляется в уменьшении количества рибосомальной РНК, накоплении неактивных форм ферментов, депрессии синтеза некоторых белков, не свойственных в зре­лом дифференцированном состоянии соответствующему типу клеток.

ЭКОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ СТАРЕНИЯ. Предположим, что организм находится в идеальных условиях внешней среды, которая не только не повреждает, а даже защищает его от небла­гоприятных влияний. Но нет никаких оснований предполагать, что в такой идеальной ситуации не будут происходить возрастные нарушения в дея­тельности организма, например, не будет в определенном возрасте проис­ходить выключение репродуктивной функции. Хотя внешние факторы могут ускорить наступление климакса, но отсутствие стресса не может его отме­нить. Способ действия внешних повреждающих агентов во многом совпада­ет с механизмом повреждений, наносимых внутренними повреждающими факторами. Химические канцерогены снижают в гипоталамусе концент­рацию биогенных аминов, повышают порог чувствительности гипоталамо-гипофизарного комплекса к регулирующим сигналам, снижают толеран­тность к углеводам, повышают в крови уровень инсулина, жирных кислот, триглицеридов и холестерина, вызывают метаболическую иммунодепрессию. Эти данные послужили основанием к обобщению всех этих измене­ний в понятие «канцерогенное старение».

Существует понятие «лучевое старение». Еще в большей степени, чем канцерогены, ионизирующее излучение вызывает повреждение кле­ток. Фактор повреждения, несомненно, во многих отношениях ответствен за аккумуляционный механизм лучевого старения. Радиация может выз­вать повышение порога чувстви-тельности гипоталамуса к гомеостатическим сигналам и формировать нарушения метаболизма, которые приводят к гиперхолестеринемии.

Значительное влияние на скорость старения оказывает величина кало­рийности диеты и ее качественный состав. Избыточное потребление пищи способствует развитию возрастной патологии, включая возникновение рака. Избыточная калорийность пищевого рациона является одним из факторов акселерации развития организма, а следовательно, и акселерации возник­новения возрастной патологии. Все те внешние воздействия, которые об­ладают способностью повышать порог чувствительности гипоталамуса к регулирующим гомеостатическим сигналам (стресс, избыточное осве­щение, химические канцерогены, ионизирующая радиация и избыточное питание) или повышать использование жирных кислот как энергетического материала (избыточное питание, стресс, химические канцерогены), уско­ряют процесс старения. Напротив, факторы, которые улучшают чувстви­тельность гипоталамуса к регулирующим сигналам или снижают использо­вание энергетических субстратов (ограничение калорийности диеты), или улучшают утилизацию глюкозы (например, фенформин), замедляют ско­рость старения. Все это показывает, что факторы, интенсифицирующие процесс старения, действуют, главным образом, через онтогенетические механизмы и в ряде случаев в зависимости от специфических свойств по­вреждающих факторов влияют ускоряющим образом на формирование старения через аккумуляционные механизмы.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ СТАРЕНИЯ. В настоящее время нет никаких оснований утверждать, что существу­ют гены старения, или гены смерти. Необходимость в их существовании отпадает не только из общих эволюционных соображений, но в еще боль­шей степени потому, что в процессе старения изменяется состояние столь большого числа различных функций и эти изменения вносят столь значи­тельный вклад в формирование картины старения, что все генетически контролируемые изменения функций, например, репродуктивной систе­мы, могут быть отнесены к системе генов старения. Но в этом случае речь скорее может идти о плейотропном действии генов, а не об их специаль­ном свойстве индуцированного старения. Изучение генетических синдро­мов, при которых наблюдается ускоренное старение, показывает, что не менее 7000 генов может быть ответственно за это явление. Из этой груп­пы автор цитируемого расчета выделяет около 70 главных генетических локусов старения, и, вероятно, 7 локусов имеют особо важное значение. О. Магип (1978) классифицирует соответствующие синдромы как «сег­ментированные прогероидные синдромы». Их изучение помогает вы­делять наиболее ответственные гены (или их комбинации), принимающие участие в формировании общей картины старения. В группу главных «сег­ментированных прогероидных синдромов» входят: синдром Вернера, прогерия, синдром Кокэйна, атаксия-телеангиэктазия, болезнь Дауна, синдром Клайнфелтера, синдром Шерешевского-Тернера, миотопическая дистро­фия. Хотя ни один генетический синдром, характеризующийся признаками ускоренного старения, не воспроизводит картину этого явления полностью, не идентичен физиологическому старению, изучение такого рода синдро­мов помогает понять механизмы формирования специфической возраст­ной патологии и механизмы, ускоряющие процесс старения.

Молекулярные события, определяющие транскрипцию, имеют решающий интерес для геронтологов, поскольку регуляция экспрессии генов коренным образом влияет на старение и старческие изменения. Факторы, влияющие на экспрессию гена, но не прямо вызывающие изменения в генетическом коде, могут играть роль в старении. Одним из них является метилирование ДНК. До 5% всех остатков цитозина в ДНК млекопитающих метилировано по 5’ позиции с образованием 5-метилцитозина (5мЦ). Это единственное постоянно модифицированное основание в ДНК высших эукариот. Метилирование происходит в обеих нитях ДНК симметрично, и остатки 5мЦ всегда фланкируются остатками гуанина со стороны 3’-конца. Метилированные остатки цитозина выполняют различные функции, но что еще более важно, метилирование ДНК вовлечено в регуляцию активности генов. Изменения в метилировании, в частности деметилирование динуклеотидов у позвоночных, связано с изменением уровня транскрипции. Возрастное деметилирование ДНК было впервые описано в 1973 г. Б. Ф. Ванюшиным. При этом была обнаружена разница в степени деметилирования в тканях крыс – в ткани мозга оно преобладало над тканью печени. В дальнейшем было обнаружено возрастное снижение 5мЦ в легких и культурах фибробластов кожи, для последних была показана связь деметилирования со снижением возможности к росту в культуре. Было высказано предположение, что возрастное деметилирование предрасполагает клетки к опухолевой трансформации. Аберрантные участки метилирования ДНК размером от 0,5 до нескольких тысяч пар оснований являются существенным механизмом инактивации активности генов и часто наблюдается при раке. Эти участки располагаются вблизи генов, часто они обнаруживаются около промоторных областей широко экспрессирующих генов. Возрастное гиперметилирование наблюдали в нормальной слизистой оболочке толстой кишки и в ряде других органов, причем хронические воспалительные процессы, например хронический язвенный колит или инфицирование Helicobacter pylori, ассоциированы с избыточным метилированием. Отмечают, что возрастное метилирование увеличивается с возрастом линейно, хотя степень его нарастания может варьировать. Метилирование таких генов репарации ДНК, как h MLH1, MGMT, приводя к их инактивации, может способствовать возрастному накоплению мутаций и, возможно, к ускоренному старению и увеличению риска развития рака.

2. ДИНАМИКА ВОЗРАСТНОГО БИОМОРФОЗА

На каждом этапе онтогенеза человека изменяются его структура и функции, взаимоотношение его функциональных систем – наблюдается динамика его возрастного биоморфоза.

Уже с 30-35 лет постепенно нарастают изменения резервных возмож­ностей ряда систем и органов, снижаются функциональные возможности организма. Структурные и функциональные изменения в органах и систе­мах стареющего организма делают их более ранимыми, создают условия для развития процессов, клинические проявления которых воспринимаются как болезнь, как хроническое поражение организма.

Часто наблюдаются цепные реакции, когда недостаточность одной системы вызывает функциональные нарушения другой (особенно для сердечно-сосудистых заболеваний). Действительно, старение – общебиоло­гический процесс, выражающий одну из сторон движения высокооргани­зованной материи – организма – его развитие во времени (но почему они присущи человеку?).

В настоящее время хорошо известно, что в ходе онтогенеза изменя­ются биологические свойства организма. Так, в процессе старения умень­шается объем активно функционирующей массы тела, уменьшается на­пряженность метаболических процессов, в связи с чем снижается функциональная активность ряда ведущих систем организма, изменяется реактивность, формируется новый, менее эффективный уровень регуля­ции метаболизма и функций организма ­– снижается роль нервных и по­вышается значимость гуморальных механизмов регуляции.

Рис. 1. Факторы риска болезней в старости

Старение – внутренне противоречивый процесс: на фоне регрес­сивных процессов перестройки – атрофии, деградации – развиваются прогрессивные тенденции формирования новых компенсаторно-приспособительных механизмов, направленных на поддержание гомеостаза ста­реющего организма – механизма витаукта. Однако возникновение важных приспособительных механизмов полностью не компенсирует нарас­тающих явлений деградации, возрастных изменений регуляции. В резуль­тате, при старении ограничиваются адаптационные возможности организ­ма, снижается эффективность системы саморегуляции функций, сокращаются резервы мобилизации метаболизма и функций, сужается диапазон его безаварийной активности, в результате чего понижается то­лерантность к действию вредностей. Поэтому неизбежные возрастные изменения организма формируют основу для развития ряда заболеваний. Согласно современным представлениям, решающие возрастные изменения разыгрываются на молекулярном и субклеточном уровнях орга­низма: в клеточных ядрах, хромосомах и других органеллах клетки. Осо­бо значимы возрастные сдвиги в генетическом аппарате клетки, ответ­ственном за построение индивидуально специфических белков, прежде всего энзимов. Установлено, что в процессе старения возможны потеря хромосом, мутации, образование новых клеточных штаммов, ошибочная информация и др. Поэтому есть основания указать прежде всего на две группы болезней, которые по своей сущности могут быть отнесены на счет ошибок в функциях ядра и органелл в цитоплазме, – это рак и аутоим­мунные заболевания. Так, вследствие мутации при известных условиях под влиянием вируса возникает атипичная клетка – родоначальница кле­точного штамма, непрерывное деление клеток которого может привести к развитию опухоли. В результате ошибки в хромосомной матрице могут возникнуть в процессе старения измененные белки, которые иммунной системой организма признаются чужеродными. В ответ на это система иммунного контроля продуцирует антитела. Развитие этого иммунного процесса способствует развитию аутоиммунных болезней.

Известно, что при формировании общего адаптационного синдрома вследствие мобилизации функций в фазе устойчивости, по Селье, живот­ные молодого возраста становятся более выносливыми к патогенным воз­действиям. Возрастные изменения систем, участвующих в формировании приспособительных механизмов при этом синдроме, в частности, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, снижают защитное значение фазы устойчивости в старости. Так, в отличие от молодых крыс, у старых токсическое действие кордиамина гексенала в этот период не только не ослабляется, но нередко нарастает.

ВОЗРАСТНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ СИСТЕМЫ КРОВООБРАЩЕНИЯ.

В последнее десятилетие повысился уровень заболеваемости и смерт­ности от болезней системы кровообращения. Смертность в 1939 году – 11%, в 2000 году более – 55%. Действительно, при детальном рассмотрении законо­мерностей старения сердечно-сосудистой системы у человека выявляет­ся ряд формирующихся в процессе возрастной перестройки системы предпосылок к ее поражению патологией. Возрастные изменения сосу­дов способствуют атерогенезу. Так, при формировании физиосклероза во внутренней оболочке артерий эластического и эластически-мышечного типов развивается гипертрофия – эндотемиальные клетки увеличиваются, нагромождаются, межклеточные пространства расширяются. Наряду с гиперпластическими наблюдаются деструктивные процессы – возника­ют разрывы, скручивание, гранулярный распад структурных элементов со­судистой стенки, что нарушает связи между ними. Это облегчает диффу­зию микопротеидов, холестерина, фибрина в сосудистую стенку, подавляет ее миколитическую и фибринолитическую активность, что обусловливает развитие атероматозного процесса. Возрастное увеличение содержания основного вещества соединительной ткани в оболочках сосудов, накопле­ние в них сульфатированных гликозаминогликанов, сдвиг активной реак­ции в кислую сторону способствует выпадению атерогенных липидов и образованию атероматозных бляшек. С возрастом нарастает инертность метаболизма артериальной стенки: уменьшается потребление кислорода, образование АТФ, синтез белка и гликозаминогликанов, активность многих ферментных систем и др. Развивающиеся в сосудистой стенке дистрофические процессы создают благоприятную почву для инфильтрации ее атерогенными липидами.

Таким образом, закономерные возрастные изменения структуры и биохимического состава артериальных стенок сегодня рассматриваются как важный фактор риска атеросклероза. Особо интенсивной возрастной перестройке подвергаются венечные сосуды. Установлено, что в процес­се старения изменяется адренергическая и холинергическая регуляция сердца. На фоне ослабления симпатических и парасимпатических нервных влияний на сердечно-сосудистую систему повышается ее чувствительность, в частности, венечных сосудов, к катехоламинам и холинергическому ме­диатору ацетилхолину. Большая роль отводится вазопрессину, с возрастом его концентрация увеличивается, чувствительность к нему сердца и сосу­дов повышается. Растет чувствительность сердечно-сосудистой системы и к ангиотензину, гистамину. Развивается коронарная недостаточность. Снижается энергетическое обеспечение синусного узла – уменьшается его функциональная подвижность. Градиент автоматизма сглаживается (аритмии, экстрасистолии, тахикардии, развитие блокад и т. д.) Наряду с морфологическими в процессе старения возникают и функциональные возрастные факторы, благоприятствующие срыву компенсации кровооб­ращения, такие как физиологический склероз сосудов, повышающий об­щее эластическое и периферическое сосудистое сопротивление, что уве­личивает нагрузку на старческое сердце, снижает коэффициент его полезного действия. При старении сокращается минутный объем кровообращения, уменьшается при нагрузках функциональный резерв сердечного выброса сверх базального уровня.

Метаболические сдвиги: нарушается биосинтез белка и, следователь­но, обновление его структур, ферментных систем. Из-за уменьшения ин­тенсивности тканевого дыхания миокарда снижается потребление серд­цем кислорода, изменяется сопряжение окисления и фосфорилирования, активируется гликолиз – неэффективный путь генерации энергии.

С возрастом уменьшается содержание в миокарде АТФ, креатинфосфата, гликогена, активность митохондриальной и постмитохондриальной фракций креатинфосфокиназы, нарушается электролитный баланс серд­ца ­– потеря во внутриклеточном пространстве калия и, наоборот, повыше­ние концентрации натрия, снижается содержание в сердечной мышце воды.

Важную роль в возрастной перестройке системы крово-обращения играет изменение форм ее регуляции. Экспериментальные исследования показали, что ослабевают симпатические нервные влияния на сердечно­сосудистую систему. Общеизвестно, что адренергические влияния оказы­вают непосредственное стимулирующее действие на сократительную функцию сердца, способствуя входу ионов кальция в цитоплазму кардиомиоцитов и их синхронному сокращению. Поэтому возрастное ограниче­ние симпатических нервных влияний на миокард является одной из причин снижения сократительной способности сердца в старости. Наряду с ос­лаблением симпатических нервных влияний на сердечно-сосудистую сис­тему с возрастом возрастает ее чувствительность к катехоламинам, в ре­зультате чего повышается роль этих гуморальных агентов в регуляции деятельности системы кровообращения. А обеспеченность старческого сердца катехоламинами, в частности НА, снижается. Все это свидетель­ствует о том, что в процессе старения эффективность регуляции снижается, что уже само по себе ограничивает возможности системы кровообраще­ния изменять уровень своей функциональной активности в соответствии с запросами организма, адекватно адаптироваться к складывающейся в орга­низме и вне его ситуации. Следовательно, ряд структурных, метаболичес­ких, функциональных, регуляторных изменений в своей совокупности су­щественно ограничивает диапазон функциональных возможностей системы кровообращения, создавая серьезные предпосылки к ее дисфункции в старости при стрессовых ситуациях.

ОСОБЕННОСТИ СТАРЕНИЯ ДЫХАТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ.

Дыхательный аппарат в процессе старения подвергается существен­ным морфологическим и функциональным изменениям. Реберные хрящи теряют эластичность, развивается кальциноз, уменьшается подвижность реберно-позвоночных суставов. Возрастные изменения позвоночника в сочетании с атрофией и атонией длинных мышц спины приводят к разви­тию кифоза. Изменяется и форма грудной клетки: переднезадний диа­метр ее больше или равен поперечному диаметру, ее нижняя апертура расширена. Деформация грудной клетки приводит к росту отрицательно­го внутриплеврального давления и перерастяжению альвеол, что отрица­тельно сказывается на легочной вентиляции.

Дата добавления: 2014-12-12 | Просмотры: 922 | Нарушение авторских прав