АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Зависимость физико-химических свойств и фармакологического действия от строения молекулы

Для примера приведем лишь некоторые положения о связи между химической структурой органических веществ и их фармакологическим действием.

Влияние непредельных связей. Ненасыщенные соединения значительно активнее насыщенных. Это относится в одинаковой мере к соединениям как жирного, так и ароматического ряда. Например, трихлорэтилен более сильное снотворное средство, чем хлорэтан.

Введение непредельной связи в молекулу усиливает наркотический эффект. Наряду с усилением наркотического действия, непредельная связь в молекуле способствует повышению токсичности вещества.

Влияние разветвлений углеродной цепи.

Разветвление углеродной цепи усиливает физиологическое действие препарата. Например, в группе барбитуратов (препаратов снотворного действия) барбамил более эффективен как снотворный препарат, чем барбитал.

Длина цепи. В пределах до С₅ обычно происходит нарастание физиологического эффекта, а далее, начиная с С₆ и выше, физиологический эффект уменьшается и, наконец, пропадает. Это объясняется тем, что при увеличении количества углеродных атомов в цепи растворимость веществ понижается, вследствие чего они не поступают в кровь и не достигают соответствующих центров, а поэтому и не вызывают необходимого эффекта.

Оптическая изометрия. Установлено, что левовращающие изомеры часто активнее правовращающих. Установлено также, что изомеры действуют различно на вкусовые нервные окончания и имеют различную силу действия. Например, правовращающие аспарагиновая и глютаминовая кислоты сладкого вкуса, а их левовращающие изомеры - безвкусны.

Введение галогенов. Галогенопроизводные как жирного, так и ароматического ряда обладают более активным действием, чем соответствующие им углеводороды. Например, метан не является наркотическим веществом, хлористый метил СНзСl уже обладает легким наркотическим действием, хлористый этил СНзСН₂Cl и хлороформ СНСlз обладают соответственно более выраженным наркотическим действием. Как видно и количество введенных галогенов в молекулу небезразлично. То же самое относится. и к соединениям ароматического ряда.

При увеличении числа галогенов в молекуле бензола его токсичность снижается, но вместе с тем уменьшается и его физиологическая активность, что вызвано, вероятно, уменьшением растворимости. Например, дихлорбензол более токсичен, чем трихлорбензол. Введение хлора или брома в боковую цепь приводит к образованию слезоточивых веществ, как это имеет место, например, у бромистого бензила

Введение гидроксильных групп. Замена в молекуле вещества водорода на гидроксил приводит к усилению физиологического действия препарата. Так, например, наркотическое действие спиртов сильнее, чем действие соответствующих углеводородов. Вторичные спирты действуют сильнее первичных, третичные - сильнее вторичных.

Введение гидроксила в бензол приводит к постепенному снижению жаропонижающего действия; фенол еще обладает слабым антипиритическим эффектом, но проявляет и новое свойство - антисептическое, а у двухатомных фенолов это свойство усиливается еще в большей степени. Например, антисептическое действие резорцина сильнее, чем фенола.

Трибромфенол является еще лучшим антисептиком, чем предшествующие, т. е. антисептическое действие усиливается введением брома в ядро.

Введение карбонильной группы (С = О). Усиливает физиологическое действие соединения. Многочисленные примеры показывают, что альдегиды и кетоны физиологически активнее соответствующих углеводородов, а если вместо атома водорода в радикал ввести галоген, активность увеличивается еще больше. Например, хлораль обладает более сильным гипнотическим действием, чем ацетальдегид.

Введение карбоксильной группы. Значительно снижает ядовитые свойства вещества. Свидетельством того, что органические кислоты как жирного, так и ароматического ряда мало токсичны, служит их широкое распространение в природе и нахождение многих из них в составе пищевых продуктов. Водород карбоксильной группы, способный отщепляться вследствие диссоциации молекулы, обусловливает прижигающее и в некоторой степени раздражающее действие кислот. Это свойство отсутствует у их солей, где водород карбоксила замещен катионом металла. Введение карбоксильной группы в молекулу приводит к изменению и некоторых физических свойств вещества. Так, если бензол совершенно нерастворим в воде, то бензойная кислота обладает слабой растворимостью. Растворимость возрастает еще более при свободной кислоты в соль, особенно щелочного металла или органического основания.(Натрия бензоат)

Введение аминогруппы. Приводит к усилению жаропонижающих свойств, например анилин обладает ясно выраженным антипиритическим свойством. Одновременно аминогруппа придает соединению токсичность, поэтому анилин, как известно, не является лекарственным препаратом.

Одновременное присутствие в ароматическом ядре аминогруппы и гидроксила придает молекуле анестезирующие свойства, которые еще более усиливаются этерификацией гидроксила.

Введение нитрогруппы (-N02) в ароматическое ядро действует на центр дыхания.

Введение нитрозогруппы (-N=O) направляет вещество к нервному центру, ответственному за расширение кровеносных сосудов (амилнитрит, натрия нитрит).

Приведенные примеры влияния химической структуры молекулы на фармакологический эффект отражают лишь основные классические закономерности этой связи, которыми пользуются химики и до настоящего времени. И каждый раз при получении новых соединений открываются все новые и новые закономерности связи химической структуры с фармакологическим действием, открывающие новые пути для целенаправленного синтеза лекарств.

Но если первоначально основное внимание обращалось; главным образом на химическую структуру вещества, то далее стало известно, что всякое изменение структуры молекулы сопровождается изменением физико-химических свойств, что оказывает существенное влияние на действие вещества на организм. Было установлено, например, что физико-химические свойства вещества влияют на его всасываемость (прохождение через мембраны), распределение в тканях, что в свою очередь не безразлично для проявления того или другого действия этого вещества на организм.

Поэтому в настоящее время при создании новых лекарственных веществ и модификации существующих, учитываются не только структурные элементы соединения, но и их влияние на физико-химические свойства молекул (основность, гидрофильность, степень ионизации, полярность и т. д.).

Но и приведенные выше закономерности влияния химической структуры вещества и его физико-химических свойств на проявление физиологической активности в настоящее время уже не могут быть единственной основой для направленного синтеза лекарства.

Дата добавления: 2014-05-29 | Просмотры: 130353 | Нарушение авторских прав