АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

А) Антихолинэстеразные средства обратимого действия

Прочитайте:
  1. A) действия медиаторов воспаления
  2. A) снижением бактерицидного действия соляной кислоты
  3. B. Медленно действующие противоревматоидные средства
  4. I). Средства, блокирующие адренорецепторы (адреноблокаторы).
  5. II). Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему.
  6. II. Острые нарушения памяти и сознания, обусловленные алкоголем и лекарственными средствами
  7. III). Сосудорасширяющие препараты прямого миотропного действия (миотропные средства).
  8. III. Психосоциальные воздействия
  9. VI. ОСНОВНЫЕ ПРИНЯТЫЕ СРЕДСТВА ЛЕЧЕНИЯ РАКОВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ. ИОНИЗИРУЮЩИЕ ИЗЛУЧЕНИЯ И ГИПЕРБАРИЧЕСКАЯ ОКСИГЕНАЦИЯ ПРОТИВ РАКА — ОШИБКИ ОНКОЛОГИИ
  10. VII. НОВЫЕ СРЕДСТВА ЛЕЧЕНИЯ РАКОВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Физостигмина салицилат (Эзерина салицилат), неостигмина метилсульфат (Прозерин), пиридостигмина бромид (Калимин), дистигмина бромид (Убретид), ривастигмин (Экселон), галанта-мина гидробромид (Нивалин), донепезила гидрохлорид, эдро-фоний (Тензилон).

Ацетилхолинэстераза имеет два активных центра — анионный и эстеразный. Положительно заряженный четвертичный атом азота в молекуле ацетилхолина связывается с анионным центром, а углерод карбонильной группы - с эстераз-ным центром. В результате происходит гидролиз ацетилхолина с образованием холина и ацетилированного фермента (ковалентно связанного с ацетильной груп­пой). Отщепление ацетильной группы и восстановление активности ацетилхо-линэстеразы происходит очень быстро (весь процесс гидролиза ацетилхолина занимает порядка 100-150 мксек).

Многие антихолинэстеразные вещества (физостигмин, неостигмин, пиридос-тигмин, дистигмин, ривастигмин и некоторые другие) являются эфирами карба-миновой кислоты (карбаматами). Эти вещества подобно ацетилхолину связыва­ются как с анионным, так и с эстеразным центрами ацетилхолинэстеразы и подвергаются гидролизу, при этом ацетилхолинэстераза оказывается ковалентно связанной с карбамоильной группой. Гидролиз этой более прочной связи проис­ходит медленнее - от 30 мин до нескольких часов. В основном препараты этой группы ингибируют ацетилхолинэстеразу в течение 3-6 ч. Другие обратимые ин­гибиторы ацетилхолинэстеразы (эдрофоний, галантамин, донепезил) связываются посредством нековалентных связей только с одним центром фермента и таким образом препятствуют его взаимодействию с ацетилхолином. Так, эдрофоний свя­зывается с анионным центром ацетилхолинэстеразы при участии непрочных элек­тростатических и водородных связей. Этот комплекс существует 5—10 мин, по­этому эдрофоний оказывает кратковременное антихолинэстеразное действие. Донепезил и галантамин обладают большим сродством к ферменту и действуют намного продолжительнее. Кроме того, донепезил и галантамин в отличие от эд-рофония являются третичными аминами и проникают через гематоэнцефаличес­кий барьер в ткани мозга.

Неостигмин является синтетическим соединением, содержащим четвер­тичный атом азота, и поэтому плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Обладает выраженной антихолинэстеразной активностью, усиливая и уд­линяя действие ацетилхолина преимущественно в периферических холинерги-ческих синапсах. При применении неостигмина преобладают эффекты, связан­ные с возбуждением парасимпатической иннервации. Неостигмин вызывает сужение зрачков (вследствие сокращения круговой мышцы радужки), что приво­дит к понижению внутриглазного давления (открывается угол передней камеры



глаза и облегчается отток внутриглазной жидкости через фонтановы простран­ства в шлеммов канал). Неостигмин вызывает спазм аккомодации (вследствие со­кращения цилиарной мышцы расслабляется циннова связка — хрусталик стано­вится более выпуклым и глаз устанавливается на ближнюю точку видения). Неостигмин вызывает брадикардию и замедление атриовентрикулярной прово­димости, повышает тонус бронхов, тонус и моторику ЖКТ, тонус и сократитель­ную активность мочевого пузыря, матки, секрецию экзокринных желез. Кроме того, из эффектов, связанных со стимуляцией Н-холинорецепторов, отмечается облегчение нервно-мышечной передачи.

В клинической практике в основном используют стимулирующее действие неостигмина на тонус скелетных мышц и тонус гладких мышц ЖКТ и мочевого пузыря.

Основными показаниями к применению неостигмина являются:

• миастения (аутоиммунное заболевание, при котором образуются антитела к Н-холинорецепторам скелетных мышц, вследствие чего уменьшается их количе­ство; проявляется мышечной слабостью и повышенной утомляемостью скелет­ных мышц, в тяжелых случаях возможно нарушение дыхания из-за ослабления сократимости дыхательных мышц); препарат назначают внутрь, под кожу и внут­римышечно, при миастеническом кризе — внутривенно;



• послеоперационная атония кишечника и мочевого пузыря, вводят внутрь, под кожу или внутримышечно;


• в качестве антагониста курареподобных средств антидеполяризующего кон­курентного типа действия для снятия остаточного нервно-мышечного блока вво­дят внутривенно;

• при глаукоме (применяют редко).

После приема внутрь неостигмин плохо всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет 1-2%. Метаболизируется в печени с образованием неактивных мета­болитов. Выводится в основном почками. Продолжительность действия состав­ляет 2-4 ч. Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, гиперсаливация, бради-кардия, снижение артериального давления, повышение тонуса бронхов, подергивание скелетных мышц. Препарат противопоказан при эпилепсии, брон­хиальной астме, брадикардии, выраженном атеросклерозе, стенокардии, язвен­ной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Неостигмин включен в пе­речень жизненно необходимых и важных лекарственных средств.

Пиридостигмин действует подобно неостигмину, но более продолжитель­но (около 6 ч). Применяется при лечении миастении, а также при атонии кишеч­ника и мочевого пузыря, препарат назначают внутрь и парентерально. Другой дли­тельно действующий препарат, применяемый при миастении — амбенония хлорид (оксазил), оказывает эффект продолжительностью до 10 ч, назначают внутрь. Не проникает через гематоэнцефалический барьер.

,Д ист и гмин также является четвертичным аммониевым основанием и не проникает через гематоэнцефалический барьер. Применяется для профилактики и лечения послеоперационной атонии кишечника, мочевого пузыря, реже — при лечении миастении. Действует более продолжительно, чем неостигмин (до 20 ч). Препарат включен в перечень жизненно необходимых и важных лекарствен­ных средств.

Эдрофоний - короткодействующий препарат (продолжительность дей­ствия 5-15 мин), является четвертичным амином и оказывает в основном пери­ферическое действие. Применяют для диагностики миастении, вводят внутри­венно. Повышение тонуса скелетных мышц после введения препарата является пдазнаком заболевания. Эдрофоний также используют для диагностики холинер-гического криза, вызванного передозировкой антихолинэстеразных средств при лечении миастении. При передозировке антихолинэстеразных средств вместо ожидаемого улучшения состояния отмечается мышечная слабость, связанная с чрезмерной деполяризацией постсинаптической мембраны, что препятствует пе­редаче возбуждения в нервно-мышечных синапсах (деполяризационный блок). В такой ситуации введение эдрофония не вызывает повышения тонуса скелетных мышц и может даже усилить мышечную слабость. Эдрофоний применяют так­же в качестве антагониста курареподобных средств антидеполяризующего ти­па действия.

Физостигмин - алкалоид калабарских бобов, произрастающих в Запад­ной Африке, был первым антихолинэстеразным веществом, который стали при­менять в медицинской практике. Поскольку физостигмин по структуре является третичным амином, он хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер и может использоваться как антидот при отравлении центрально действующими холиноблокаторами (например, атропином). Растворы физостигмина иногда ис­пользуют в глазной практике при глаукоме как миотическое средство, облегчаю­щее отток внутриглазной жидкости.

Кроме того, физостигмин послужил прототипом для создания средств, исполь­зуемых при лечении болезни Альцгеймера. Это заболевание характеризуется про­грессирующей потерей памяти и развитием слабоумия, что связывают с атрофи-


ей нейронов коры и подкорковых структур мозга, в том числе подкорковых холи-нергических нейронов. При этом отмечается снижение концентрации ацетилхо-лина в тканях мозга, что послужило основанием для использования антихолинэ-стеразных средств.

Сам физостигмин в настоящее время при болезни Альцгеймера не применяет­ся по причине непродолжительного действия и выраженных побочных эффек­тов, связанных со стимуляцией периферических холинорецепторов. Препарат т а к р и н, ранее рекомендованный к применению при болезни Альцгеймера, в настоящее время имеет ограниченное использование, так как обладает многими побочными эффектами, наиболее серьезным из которых является нарушение функции печени.

Донепезил, галантамин и новый препарат ривастигмин имеют определенные преимущества. Эти вещества в меньшей степени ингибируют аце-тилхолинэстеразу периферических тканей (скелетных мышц, внутренних орга­нов), чем ацетилхолинэстеразу мозга, и поэтому вызывают менее выраженные по­бочные эффекты, связанные со стимуляцией периферических холинорецепторов;. Кроме того, они не обладают характерной для такрина гепатотоксичностью. Пре­параты оказывают продолжительное антихолинэстеразное действие (донепезил назначают 1 раз, а галантамин и ривастигмин - 2 раза в сутки). Курсовое приме­нение этих препаратов способствует улучшению памяти (когнитивных функций) и частично снижает другие проявления болезни Альцгеймера. Среди побочнШх эффектов отмечается тошнота, рвота, диарея, бессонница.

Галантамин, кроме того, назначают при параличах скелетных мышц, связай-ных с нарушениями ЦНС, например, при остаточных явлениях после перенесен­ного полиомиелита, при спастических формах церебрального паралича. KpoKle того, препарат используют при атонии кишечника и мочевого пузыря, при миас­тении, вводят подкожно. Препарат также применяют как антагонист курареШ-добных средств антидеполяризующего конкурентного типа действия, вводят внут­ривенно.

При передозировке антихолинэстеразных средств обратимого действия при­меняют М-холиноблокаторы (например, атропин).

б) Аитихолииэстеразные средства необратимого действия, К этой группе от­носятся фосфорорганические соединения (ФОС), которые ингибируют ацетил­холинэстеразу за счет образования ковалентных связей с эстеразным центром фер­мента. Эти связи очень прочные и гидролизуются очень медленно (в течение сотен часов). Поэтому ФОС ингибируют ацетилхолинэстеразу практически необратимо.

В медицинской практике ФОС применяют только местно, что связано с их высокой токсичностью. Препараты армии и экотиопат могут быть ис­пользованы в качестве миотических средств для снижения внутриглазного дав­ления при глаукоме. Экотиопат - гидрофильное полярное соединение — плохо проникает через конъюнктиву и поэтому при его применении меньше опасность возникновения системных побочных эффектов. Продолжительность действия — около 4 сут. В отличие от других ФОС устойчив в водном растворе.

В основном ФОС используются с немедицинскими целями: для уничтожения насекомых в качестве инсектицидов (карбофос, тиофос) и в сельском хозяйстве в качестве фунгицидов, гербицидов, дефолиантов. Некоторые ФОС являются бое­выми отравляющими веществами (зоман). Поскольку ФОС обладают высокой липофильностью, они легко всасываются через неповрежденную кожу и слизис­тые оболочки, с поверхности легких и поэтому нередко являются причиной от­равлений.


При острых отравлениях ФОС наблюдаются миоз (сужение зрачков), потли­вость, повышенная саливация, спазм бронхов и повышение секреции бронхи­альных желез, что проявляется ощущением удушья, брадикардия, которая сме­няется тахикардией, снижение артериального давления, рвота, спастические боли в животе, диарея, психомоторное возбуждение. В более тяжелых случаях — по­дергивания мышц и судороги, резкое падение артериального давления, коматоз­ное состояние. Смерть наступает от паралича дыхательного центра.

При попадании ФОС на кожу и слизистые оболочки следует быстро промыть их 5-6% раствором натрия гидрокарбоната, а при введении внутрь - промыть желудок и дать адсорбирующие и слабительные средства. Если вещество всоса­лось в кровь, для ускорения его выведения применяют форсированный диурез. Используют также гемодиализ, гемосорбцию, перитонеальный диализ.

Поскольку основные симптомы острого отравления ФОС вызваны стимуля­цией М-холинорецепторов, для их устранения применяют М-холиноблокаторы, чаще всего атропин, который вводят внутривенно в больших дозах (2—4 мл 0,1% раствора). Применяют также реактиваторы холинэстеразы - вещества, восста­навливающие активность фермента.

Реактиваторы холинэстеразысодержат в молекуле оксимную группу (-NOH), которая обладает высоким сродством к атому фосфора. Они взаимодействуют с остатками ФОС, связанными с ацетилхолинэстеразой, дефосфорилируют фермент и таким образом восстанавливают его активность. Реактиваторы холинэстеразы эффективны только в течение нескольких часов после отравления. Это связано с изменением химических связей между ацетилхолинэстеразой и остатками ФОС («старением» комплекса), в результате чего этот комплекс становится более ус­тойчивым к действию реактиваторов.

В качестве реактиваторов холинэстеразы применяют тримедоксим бро­мид (дипироксим), аллоксим и из о нитрозин. Тримедоксим и ал-локсим относятся к четвертичным аммониевым соединениям и поэтому плохо проникают через гематоэнцефалический барьер. Изонитрозин — третичный амин, хорошо проникает в ЦНС и устраняет не только периферические, но и централь­ные эффекты ФОС. Препараты используют в неотложной помощи в условиях стационара, вводят парентерально. Реактиваторы холинэстеразы не применяют при отравлениях антихолинэстеразными средствами обратимого действия.

Взаимодействие холиномиметиков и антихолинэстеразных средств с другими лекар­ственными средствами

 


Дата добавления: 2014-11-24 | Просмотры: 1009 | Нарушение авторских прав



1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 | 83 | 84 | 85 | 86 | 87 | 88 | 89 | 90 | 91 | 92 | 93 | 94 | 95 | 96 | 97 | 98 | 99 | 100 | 101 | 102 | 103 | 104 | 105 | 106 | 107 | 108 | 109 | 110 | 111 | 112 | 113 | 114 | 115 | 116 | 117 | 118 | 119 | 120 | 121 | 122 | 123 | 124 | 125 | 126 | 127 | 128 | 129 | 130 | 131 | 132 | 133 | 134 | 135 | 136 | 137 | 138 | 139 | 140 | 141 | 142 | 143 | 144 | 145 | 146 | 147 | 148 | 149 | 150 | 151 | 152 | 153 | 154 | 155 | 156 | 157 | 158 | 159 | 160 | 161 | 162 | 163 | 164 | 165 | 166 | 167 | 168 | 169 | 170 | 171 | 172 | 173 | 174 | 175 | 176 | 177 | 178 | 179 | 180 | 181 | 182 | 183 | 184 | 185 | 186 | 187 | 188 | 189 | 190 | 191 | 192 | 193 | 194 | 195 | 196 | 197 | 198 | 199 | 200 | 201 | 202 | 203 | 204 | 205 | 206 | 207 | 208 | 209 | 210 | 211 | 212 | 213 | 214 | 215 | 216 | 217 | 218 | 219 | 220 | 221 | 222 | 223 | 224 | 225 | 226 | 227 | 228 | 229 | 230 | 231 | 232 | 233 | 234 | 235 | 236 | 237 | 238 | 239 | 240 | 241 | 242 | 243 | 244 | 245 | 246 | 247 | 248 | 249 | 250 | 251 | 252 | 253 | 254 | 255 | 256 | 257 | 258 | 259 | 260 | 261 | 262 | 263 | 264 | 265 | 266 | 267 | 268 | 269 | 270 | 271 | 272 | 273 | 274 | 275 | 276 | 277 | 278 | 279 | 280 | 281 | 282 | 283 | 284 | 285 | 286 | 287 | 288 | 289 | 290 | 291 | 292 | 293 | 294 | 295 | 296 | 297 | 298 | 299 | 300 | 301 | 302 | 303 | 304 | 305 | 306 | 307 | 308 | 309 | 310 | 311 | 312 | 313 | 314 | 315 | 316 | 317 | 318 | 319 | 320 | 321 | 322 | 323 |



При использовании материала ссылка на сайт medlec.org обязательна! (0.043 сек.)