АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Средства, стимулирующие дофаминергическую передачу

Прочитайте:
  1. I). Средства, блокирующие адренорецепторы (адреноблокаторы).
  2. II). Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему.
  3. АНТИАНЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ПРИ ГИПОХРОМНЫХ АНЕМИЯХ
  4. Антимикробные средства, эффективные против отдельных микроорганизмов
  5. Б. Средства, выписываемые врачом
  6. ВИТАМИНЫ. СРЕДСТВА, АКТИВИРУЮЩИЕ И КОРРИГИРУЮЩИЕ МЕТАБОЛИЗМ. ПРЕПАРАТЫ ЖЕЛЕЗА
  7. ВОПРОС Физиологические и фармакологические средства, повышающие спортивную работоспособность.
  8. Вспомогательные средства, применяемые для определения длины инструментов при обработке корневого канала, их хранение
  9. Вторая группа сердечных растений - средства, улучшающие ритм сердца.
  10. ГИГИЕНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА, ПОВЫШАЮШИЕ СПОРТИВНУЮ РАБОТОСПОСОБНОСТЬ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОЦЕССОВ ВОССТАНОВЛЕНИЯ ВОССТАНОВЛЕНИЕ.(МНОГО ЛИШНЕГО, ОТРЕДАКТИРОВАТЬ)

Леводопа - левовращающий изомер диоксифенилаланина (L-ДОФА), не­посредственный предшественник дофамина. Дофамин не проникает через гема-тоэнцефалический барьер. Леводопа проникает через гематоэнцефалический ба­рьер путем активного транспорта (с помощью транспортной системы, которая переносит через мембраны ароматические аминокислоты). В неповрежденных до­фаминергических нейронах леводопа под влиянием ДОФА-декарбоксилазы пре­вращается в дофамин, который выделяется из окончаний дофаминергических волокон и стимулирует 02-рецепторы на холинергических нейронах неостриату-ма (см. рис. 13.1). В результате активность этих нейронов снижается, что приво­дит к устранению симптомов паркинсонизма. Леводопа относится к наиболее эффективным противопаркинсоническим средствам: уменьшает брадикинезию, мышечную ригидность и в меньшей степени тремор.

Леводопа всасывается из кишечника путем активного транспорта, используя систему трансмембранного транспорта для ароматических аминокислот. Вслед­ствие этого пища, богатая белками, способна снижать всасывание леводопы. В стенке кишечника и в печени леводопа подвергается интенсивному метаболизму под действием ДОФА-декарбоксилазы, что приводит к превращению в дофамин более 90% введенного препарата. Образовавшийся в периферических тканях до­фамин не проникает в мозг и вызывает ряд побочных эффектов. Часть леводопы метаболизируется также МАО и КОМТ, в результате только 1—3% леводопы по­ступает в ЦНС.

Для предотвращения декарбоксилирования леводопы в периферических тка­нях используют ингибиторы ДОФА-декарбоксилазы, не проникающие через гематоэнцефалический барьер карбидопу и бенсеразид. При этом боль­шее количество леводопы (около 10%) поступает в ткани мозга и достигает места своего действия. Это позволяет снизить назначаемую дозу леводопы. Кроме того, вследствие уменьшения образования дофамина в периферических тканях умень­шаются периферические побочные эффекты леводопы.

В настоящее время леводопа выпускается в комбинации с блокаторами пе­риферической ДОФА-декарбоксилазы и входит в состав комбинированных


препаратов Наком, Синемет, Дуэллин (леводопа и карбидопа) и Мадопар (ле­во допа и бенсеразид).

Показаниями к назначению препаратов, содержащих леводопу, являются болезнь Паркинсона и паркинсонизм (за исключением лекарственного пар­кинсонизма). Принимают препараты внутрь только после еды. Леводопа хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Действие развивается медленно (через 1 нед) и достигает максимума через 1 мес. Лечение леводопой проводят длительно.

При применении леводопы возникают ортостатическая гипотензия, тахикар­дия, сердечные аритмии, которые связаны с образованием дофамина в перифе­рических тканях и действием дофамина на сосуды и сердце. Кроме того, частыми побочными эффектами являются тошнота и рвота, которые возникают вследствие стимуляции дофамином D2-peuenTopoB пусковой зоны рвотного центра. Эти эф­фекты уменьшаются при одновременном применении с леводопой ингибиторов периферической ДОФА-декарбоксилазы. Кроме того, для предупреждения тош­ноты и рвоты назначают блокатор дофаминовых рецепторов домперидон, кото­рый не проникает через гематоэнцефалический барьер, но действует на пусковую зону рвотного центра (пусковая зона рвотного центра не защищена гематоэнце-фалическим барьером). При этом домперидон не блокирует дофаминовые рецеп­торы в неостриатуме и поэтому не снижает эффективность леводопы.

Такие побочные эффекты, как психозы, галлюцинации, бессонница, тревож­ность, депрессия, нарушение координации движений связаны с действием дофа­мина в ЦНС. Для устранения психозов применяют блокатор дофаминовых ре­цепторов центрального действия клозапин (атипичный нейролептик), который в большей степени блокирует D4-, чем 02-рецепторы в ЦНС и поэтому в меньшей степени, чем типичные нейролептики влияет на эффективность леводопы.

У некоторых больных при длительном применении леводопы возникают дис-кинезии (непроизвольные хореиформные движения лица, шеи, конечностей). При длительном применении наблюдается синдром «включения/выключения», про­являющийся внезапным резким усилением симптомов болезни. Для уменьшения этого явления используют комбинированные препараты леводопы (леводопа+-бенсеразид и леводопа+карбидопа) с замедленным высвобождением действую­щих веществ (Мадопар ГСС, Синимет-СР).

К противопоказаниям относят закрытоугольную глаукому, сахарный диабет, психозы, нарушения сердечного ритма, функции печени и почек, беременность, лактацию, возраст до 25 лет.

При длительном (более 5 лет) приеме леводопы эффективность снижается, что связано с прогрессирующей дегенерацией дофаминергических нейронов.

Для повышения эффективности леводопы, кроме ингибиторов ДОФА-декар­боксилазы, одновременно с леводопой назначают ингибиторы КОМТ. Одним из таких препаратов является энтакапон (Комтан). Препарат не проникает че­рез гематоэнцефалический барьер и задерживает метаболизм леводопы в пери­ферических тканях, при этом повышается количество леводопы, поступающей в ЦНС, что позволяет снизить дозу леводопы. Считается, что применение ингиби­торов КОМТ уменьшает выраженность синдрома «включения/выключения».

Кроме того, для повышения эффективности проводимого лечения леводопу обычно сочетают с другими противопаркинсоническими средствами, которые улучшают дофаминергическую передачу. К ним относятся селегилин (ингибитор МАО-В), амантадин (препарат, высвобождающий дофамин из пресинаптических окончаний) и агонисты дофаминовых рецепторов.


Селегилин - селективный ингибитор МАО-В, фермента, который преиму­щественно инактивирует дофамин. Селегилин, угнетая МАО-В, уменьшает раз­рушение дофамина в нейронах черной субстанции (см. рис. 13.1) и потенцирует действие леводопы, что позволяет уменьшить дозу леводопы в среднем на 30%. Селегилин назначают в сочетании с леводопой. В качестве монотерапии препа­рат используют только на ранних стадиях болезни. Полагают, что селегилин об­ладает нейропротекторным действием, задерживая разрушение дофаминергичес-ких нейронов мозга. Этот эффект объясняют тем, что, угнетая окислительный метаболизм дофамина, селегелин уменьшает образование свободных кислород­ных радикалов, вызывающих гибель дофаминергических нейронов.

Побочные эффекты: тошнота, рвота, артериальная гипотензия, нарушение концентрации внимания и спутанность сознания.

Амантадин усиливает высвобождение дофамина из неповрежденных ней­ронов в синаптическую щель и нарушает обратный нейрональный захват до­фамина (см. рис. 13.1). Повышение концентрации дофамина в ЦНС приводит к ослаблению симптомов болезни Паркинсона. Кроме того, не исключено взаимо­действие амантадина с NMDA-рецепторами на холинергических нейронах базаль-ных ядер. Полагают, что амантадин, блокируя эти рецепторы, препятствует сти­мулирующему действию глутамата на холинергические нейроны, что приводит к угнетению холинергической передачи в неостриатуме. Полагают также, что аман­тадин обладает некоторой антихолинергической активностью. Обсуждают ней-ропротекторный эффект амантадина в отношении дофаминергических нейронов черной субстанции, что связывают с блокадой NMDA-рецепторов, локализован­ных на этих нейронах. В результате уменьшается поступление в нервные клетки ионов кальция, что препятствует их разрушению.

Амантадин оказывает умеренный противопаркинсонический эффект. Приме­няют его при болезни Паркинсона и паркинсонизме (за исключением лекарствен­ного паркинсонизма), в особенности при противопоказаниях к леводопе. Аман­тадин назначают также в сочетании с леводопой. К препарату быстро развивается привыкание.

К побочным эффектам относят возбуждение, раздражительность, бессонни­цу, головокружение, ортостатическую гипотензйю, судороги.

Агонисты дофаминовых рецепторов. В отличие от леводопы пре­параты этой группы непосредственно возбуждают дофаминовые рецепторы в нео­стриатуме (см. рис. 13.1). Неселективными агонистами D,- и Б2-рецепторов яв­ляется перголид. Бромокриптин, прамипексол и ропинирол проявляют большую активность в отношении дофаминовых рецепторов Б2-класса (прамипексол и ропинирол стимулируют D2- и Б3-рецепторы этого класса). Перголид и бромок­риптин относятся к производным алкалоидов спорыньи.

Бромокриптин является полусинтетическим производным алкалоида спо­рыньи эргокриптина. Противопаркинсоническая активность бромокриптина свя­зана со стимуляцией Б2-рецепторов неостриатума. Кроме того, бромокриптин, стимулируя Б2-рецепторы, уменьшает высвобождение пролактина из передней доли гипофиза (см. раздел 31.1.1. «Препараты гормонов гипоталамуса и гипофиза»).

Бромокриптин и перголид в основном применяют в сочетании с леводопой, когда не удается получить удовлетворительных результатов, а также в случае воз­никновения синдрома «включения/выключения». Прамипексол и ропинирол по эффективности превосходят бромокриптин и назначаются как в виде монотера­пии, так и в сочетании с леводопой. По продолжительности действия агонисты дофаминовых рецепторов превосходят леводопу.


В начале лечения агонистами дофаминовых рецепторов возникает ортостати-ческая гипотензия, тошнота, рвота (вследствие стимуляции 02-рецепторов пус­ковой зоны рвотного центра), которые можно предупредить, назначая перифе­рический блокатор дофаминовых рецепторов домперидон. При длительном применении возможны галлюцинации, психозы, развитие дискинезии. Для пра-мипексола и ропинирола, кроме того, характерны повышенная сонливость и вне­запное засыпание.


Дата добавления: 2014-11-24 | Просмотры: 860 | Нарушение авторских прав



1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 | 83 | 84 | 85 | 86 | 87 | 88 | 89 | 90 | 91 | 92 | 93 | 94 | 95 | 96 | 97 | 98 | 99 | 100 | 101 | 102 | 103 | 104 | 105 | 106 | 107 | 108 | 109 | 110 | 111 | 112 | 113 | 114 | 115 | 116 | 117 | 118 | 119 | 120 | 121 | 122 | 123 | 124 | 125 | 126 | 127 | 128 | 129 | 130 | 131 | 132 | 133 | 134 | 135 | 136 | 137 | 138 | 139 | 140 | 141 | 142 | 143 | 144 | 145 | 146 | 147 | 148 | 149 | 150 | 151 | 152 | 153 | 154 | 155 | 156 | 157 | 158 | 159 | 160 | 161 | 162 | 163 | 164 | 165 | 166 | 167 | 168 | 169 | 170 | 171 | 172 | 173 | 174 | 175 | 176 | 177 | 178 | 179 | 180 | 181 | 182 | 183 | 184 | 185 | 186 | 187 | 188 | 189 | 190 | 191 | 192 | 193 | 194 | 195 | 196 | 197 | 198 | 199 | 200 | 201 | 202 | 203 | 204 | 205 | 206 | 207 | 208 | 209 | 210 | 211 | 212 | 213 | 214 | 215 | 216 | 217 | 218 | 219 | 220 | 221 | 222 | 223 | 224 | 225 | 226 | 227 | 228 | 229 | 230 | 231 | 232 | 233 | 234 | 235 | 236 | 237 | 238 | 239 | 240 | 241 | 242 | 243 | 244 | 245 | 246 | 247 | 248 | 249 | 250 | 251 | 252 | 253 | 254 | 255 | 256 | 257 | 258 | 259 | 260 | 261 | 262 | 263 | 264 | 265 | 266 | 267 | 268 | 269 | 270 | 271 | 272 | 273 | 274 | 275 | 276 | 277 | 278 | 279 | 280 | 281 | 282 | 283 | 284 | 285 | 286 | 287 | 288 | 289 | 290 | 291 | 292 | 293 | 294 | 295 | 296 | 297 | 298 | 299 | 300 | 301 | 302 | 303 | 304 | 305 | 306 | 307 | 308 | 309 | 310 | 311 | 312 | 313 | 314 | 315 | 316 | 317 | 318 | 319 | 320 | 321 | 322 | 323 |



При использовании материала ссылка на сайт medlec.org обязательна! (0.003 сек.)