АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Средства, стимулирующие простациклиновые рецепторы

Прочитайте:
  1. FC–РЕЦЕПТОРЫ
  2. I). Средства, блокирующие адренорецепторы (адреноблокаторы).
  3. II). Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему.
  4. Адренорецепторы
  5. Адренорецепторы локализуются пре- и постсинаптически.
  6. АНТИАНЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ПРИ ГИПОХРОМНЫХ АНЕМИЯХ
  7. Антимикробные средства, эффективные против отдельных микроорганизмов
  8. Б. Средства, выписываемые врачом
  9. В. КАКОЙ ЧАСТИ ЯЗЫКА НАХОДЯТСЯ ВКУСОВЫЕ РЕЦЕПТОРЫ, ВОСПРИНИМАЮЩИЕ СЛАДКОЕ ?
  10. Взаимодействие вирусов с восприимчивой клеткой. Строгий паразитизм и цитотропизм вирусов и факторы, его обуславливающие. Клеточные и вирусспецифические рецепторы.

Эпопростенол Средства, препятствующие действию АДФ на тромбоциты

Тиклопидин, Клопидогрел Средства, ингибирующие фосфодиэстеразу тромбоцитов

Дипиридамол Средства, блокирующие гликопротеины Ilb/IIIa мембран тромбоцитов

а) моноклональные антитела
Абциксимаб

б) синтетические блокаторы гликопротеинов ПЬ/Ша
Эптифибатид, Тирофибан

Ацетилсалициловая кислота (Аспирин) - известное противовоспа­лительное, анальгетическое и жаропонижающее средство — в настоящее время


широко применяется в качестве антиагреганта. Антиагрегантное действие аце­тилсалициловой кислоты связывают с ее ингибирующим влиянием на синтез тромбоксана А2 в тромбоцитах.

Ацетилсалициловая кислота необратимо ингибирует циклооксигеназу (вызы­вает необратимое ацетилирование фермента), и таким образом нарушает образо­вание из арахидоновой кислоты циклических эндопероксидов, предшественни­ков тромбоксана А2 (см. рис. 27.2), при этом уменьшается не только синтез тромбоксана А2 в тромбоцитах, но и синтез простациклина в эндотелиальных клет­ках сосудов. Однако путем подбора соответствующих доз и режима дозирования можно добиться преимущественного действия ацетилсалициловой кислоты на синтез тромбоксана А2. Это связано с существенными различиями между тром­боцитами и эндотелиальными клетками.

Тромбоциты - безъядерные клетки - не имеют системы ресинтеза белка и, следовательно, не способны синтезировать циклооксигеназу. Поэтому при нео­братимом ингибировании циклооксигеназы нарушение синтеза тромбоксана А2 сохраняется на протяжении всей жизни тромбоцита - в течение 7-10 дней. Од­нако вследствие образования новых тромбоцитов антиагрегантное действие аце­тилсалициловой кислоты продолжается меньший период времени и для дости­жения стабильного эффекта препарата его рекомендуют назначать 1 раз в сутки.

В клетках эндотелия происходит ресинтез циклооксигеназы, вследствие чего ее активность восстанавливается уже через несколько часов после необратимого ингибирования ацетилсалициловой кислотой. Поэтому при назначении препа­рата 1 раз в сутки не происходит существенного снижения синтеза простациклина.

Кроме того, ацетилсалициловая кислота приблизительно на 30% подвергается пресистемному метаболизму в печени, вследствие чего ее концентрация в сис­темном кровотоке ниже, чем в портальной крови. В результате на тромбоциты, циркулирующие в портальном кровотоке, ацетилсалициловая кислота действует в более высоких концентрациях, чем на эндотелиальные клетки системных сосу­дов. Поэтому для подавления синтеза тромбоксана \ в тромбоцитах необходимы меньшие дозы ацетилсалициловой кислоты, чем для подавления синтеза проста­циклина в клетках эндотелия. При увеличении дозы ацетилсалициловой кислоты ее угнетающее действие на синтез простациклина становится более выраженным, что может привести к уменьшению антиагрегантного эффекта препарата. В связи с указанными особенностями ацетилсалициловую кислоту в качестве антиагре­ганта рекомендуют назначать в небольших дозах (обычно 100 мг) 1 раз в сутки.

Как антиагрегант ацетилсалициловая кислота используется для профилакти­ки инфаркта миокарда, при нестабильной стенокардии, для профилактики ише-мического инсульта и тромбозов периферических сосудов, при аортокоронарном шунтировании и коронарной ангиопластике. Ацетилсалициловую кислоту назна­чают внутрь в дозах 75—325 мг 1 раз в сутки на протяжении длительного времени. В настоящее время в распоряжении врачей имеются препараты ацетилсалици­ловой кислоты, предназначенные для профилактики тромбозов, которые содер­жат 50—325 мг действующего вещества - Аспирин кардио, Буферин, Новандол, Тромбо АСС и др.


Основные побочные эффекты ацетилсалициловой кислоты связаны с угнете­нием циклооксигеназы. При этом нарушается образование простагландинов Е2 и 12 (простациклина), которые оказывают гастропротекторное действие. В резуль­тате даже при непродолжительном применении ацетилсалициловая кислота мо­жет вызвать повреждение эпителия желудка и двенадцатиперстной кишки (уль-церогенный эффект). При применении ацетилсалициловой кислоты возможны желудочно-кишечные кровотечения и другие геморрагические осложнения. Из­бирательное ингибирование циклооксигеназы приводит к активации липоксиге-назного пути превращения арахидоновой кислоты и образованию лейкотриенов, обладающих бронхоконстрикторными свойствами. У больных бронхиальной ас­тмой ацетилсалициловая кислота может провоцировать начало приступа («аспи-риновая астма»). Возможны аллергические реакции.

Индобуфен (Ибустрин) уменьшает синтез тромбоксана А2 вследствие од­новременного ингибирования циклооксигеназы и тромбоксансинтетазы. В отли­чие от ацетилсалициловой кислоты индобуфен вызывает обратимое ингибирова­ние циклооксигеназы. При приеме этого препарата наблюдается относительное увеличение количества простациклина (увеличивается соотношение простацик-лин/тромбоксан А2). Индобуфен подавляет адгезию и агрегацию тромбоцитов. Показания к применению и побочные эффекты такие же, как у ацетилсалицило­вой кислоты.

Еще один путь уменьшения агрегации тромбоцитов - стимуляция простацик-линовых рецепторов. С этой целью используют препарат простациклина Э п о п -ростенол. Действие простациклина противоположно действию тромбоксана А2 не только на тромбциты, но и на тонус сосудов. Он вызывает вазодилатацию и снижение артериального давления. Этот эффект простациклина используется при легочной гипертензии. Так как простациклин быстро разрушается в крови (t около 2 мин) и поэтому действует непродолжительно, препарат вводят инфу-зионно. Из-за короткого действия эпопростенол не нашел широкого примене­ния в качестве антиагреганта. Возможная область использования антиагрегант-ного действия эпопростенола — профилактика агрегации тромбоцитов при экстракорпоральном кровообращении.

Тиклопидин (Тиклид) - производное тиенопиридина, ингибирует агрега­цию тромбоцитов, вызываемую АДФ. Антиагрегантный эффект тиклопидина свя­зан с образованием активного метаболита, который необратимо и селективно на­рушает взаимодействие АДФ с рецепторами в мембране тромбоцитов. Это приводит к устранению стимулирующего действия АДФ на тромбоциты и сниже­нию в них концентрации цитоплазматического Са2+ (см. рис. 27.2). В результате не изменяется конформация гликопротеинов НЬ/Ша в мембране тромбоцитов и нарушается их связывание с фибриногеном.

Максимальный эффект при постоянном приеме тиклопидина достигается через 3-7 дней (время, необходимое для действия активного метаболита) и пос­ле отмены препарата сохраняется весь период жизни тромбоцитов (7-10 дней). Тиклопидин назначают при нестабильной стенокардии, для профилактики ин­фаркта миокарда и ишемического инсульта, для предупреждения тромбоза при


аортокоронарном шунтировании, ангиопластике, атеросклерозе периферических артерий. Препарат эффективен при приеме внутрь, назначают 2 раза в сутки во время еды.

Применение тиклопидина ограничивается его побочными эффектами. Воз­можны снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея (20%), боли в животе, кож­ные высыпания (11—14%). Отмечается повышение в плазме крови уровня атеро-генных липопротеинов. Кровоточивость является общим осложнением при применении антиагрегантов. Опасным осложнением является нейтропения, ко­торая встречается по разным данным у 1—2,4% больных, получавших тиклопи-дин в течение первых трех месяцев лечения. Возможны тромбоцитопения, аг-ранулоцитоз, очень редко — апластическая анемия. В связи с этим при примене­нии тиклопидина необходим систематический контроль крови.

Клопидогрел (Плавике) сходен с тиклопидином по химической структу­ре, основным эффектам и механизму действия. Так же, как тиклопидин, является пролекарством и метаболизируется в печени с образованием активного метабо­лита. Значимое ингибирование агрегации тромбоцитов отмечается со второго дня лечения, максимальный эффект достигается через 4-7 дней. После отмены пре­парата действие его сохраняется в течение 7-10 дней. Клопидогрел превосходит тиклопидин по активности — в суточной дозе 75 мг он вызывает такое же сниже­ние агрегации тромбоцитов и удлинение времени кровотечения, что и тиклопи­дин в суточной дозе 500 мг. Применяется клопидогрел в основном по тем же по­казаниям, что тиклопидин и ацетилсалициловая кислота, принимают внутрь 1 раз в день независимо от приема пищи. По сравнению с тиклопидином побоч­ные эффекты клопидогрела выражены в меньшей степени (диарея - 4,5%, сыпь -6%). Применение клопидогрела сопряжено с меньшим риском возникновения такого серьезного осложнения, как нейтропения (0,1%).

Дипиридамол (Курантил, Персантин) вначале был предложен как коро-нарорасширяющее средство. Позже была выявлена его способность угнетать аг­регацию тромбоцитов. В настоящее время дипиридамол применяется в основном в качестве антиагреганта для профилактики тромбозов. Антиагрегантное действие

тате чего в них снижается концентрация цитоплазматического Са2+. Происходит это по нескольким причинам. В частности, дипиридамол ингибирует фосфоди-эстеразу, которая инактивирует цАМФ. Кроме того, дипиридамол угнетает захват аденозина эндотелиальными клетками и эритроцитами и его метаболизм (угне­тает фермент аденозиндезаминазу) и тем самым повышает уровень аденозина в крови (рис. 27.4). Аденозин стимулирует А2-рецепторы тромбоцитов и повышает активность связанной с этими рецепторами аденилатциклазы, в результате в тром­боцитах увеличивается образование цАМФ и снижается уровень цитоплазмати-



ческого Са2+. Дипиридамол также повышает уровень цАМФ в гладкомышечных клетках сосудов, вследствие чего вызывает вазорелаксацию.

Применяют дипиридамол для профилактики инфаркта миокарда и ишемичес-кого инсульта, а также при заболеваниях периферических артерий. Назначают внутрь 3—4 раза в день за 1 ч до приема пищи. При применении дипиридамола возможны головная боль, головокружение, артериальная гипотензия, диспепти-ческие явления, кожные сыпи. Опасность кровотечений меньше, чем при приме­нении ацетилсалициловой кислоты. Дипиридамол противопоказан при стенокар­дии напряжения (возможен «синдром обкрадывания»).

Пентоксифиллин (Агапурин, Трентал) так же, как дипиридамол, инги-бирует фосфодиэстеразу и повышает уровень цАМФ. В результате в тромбоцитах снижается уровень цитоплазматического Са2+. Это приводит к уменьшению аг­регации тромбоцитов. Пентоксифиллин обладает и другими свойствами - повы­шает деформируемость эритроцитов, снижает вязкость крови, оказывает сосудо­расширяющее действие и таким образом улучшает микроциркуляцию.

Пентоксифиллин применяют при нарушениях мозгового кровообращения, расстройствах периферического кровообращения различного генеза, со­судистой патологии глаз (см. гл. 23). В качестве побочных эффектов отмечают диспептические явления, головокружение, покраснение лица. Возможны пони­жение артериального давления, тахикардия, аллергические реакции, кровотече­ния. Так же, как дипиридамол, может провоцировать приступы при стенокардии напряжения.

Относительно недавно появилась принципиально новая группа антиагреган-тов, которые непосредственно взаимодействуют с гликопротеинами ПЬ/Ша мем­бран тромбоцитов, нарушая их связывание с фибриногеном.

Первый препарат из этой группы - абциксимаб (РеоПро) представляет собой «химерные» мышиные/человеческие моноклональные антитела (Fab-фрагмент мышиных антител к гликопротеинам ПЬ/Ша, соединенный с Fc-фраг-ментом иммуноглобулина человека). Абциксимаб неконкурентно ингибирует свя­зывание фибриногена с гликопротеинами Hb/IIIa в мембране тромбоцитов и таким образом нарушает их агрегацию (см. рис. 27.3).Агрегация тромбоцитов нор­мализуется через 48 ч после однократного введения. Препарат вводят внутривенно (в виде инфузии)


для профилактики тромбоза при ангиопластике коронар­ных артерий, в ряде случаев при нестабильной стенокардии для профилактики инфаркта. При применении препарата могут возникнуть кровотечения, в том числе внутренние (желудочно-кишечные, внутричерепные, в мочеполовых путях), тошнота, рвота, гипотензия, брадикардия, аллергические реакции вплоть до ана­филактического шока, тромбоцитопения.

Поиски препаратов с таким же механизмом действия, но с менее выраженны­ми аллергенными свойствами привели к созданию синтетических блокаторов гли-копротеинов ПЬ/Ша. На основе барборина (пептид, выделенный из яда карли­ковой гремучей змеи) был получен препарат эптифибатид (Интегрилин), который конкурентно вытесняет фибриноген из связи с рецепторами и таким образом нарушает агрегацию тромбоцитов. Препарат вводят внутривенно в виде инфузии; антиагрегантный эффект наступает в течение 5 мин и исчезает через 4-6 ч после прекращения инфузии. Препарат рекомендован для профилактики ин­фаркта миокарда, при нестабильной стенокардии, при чрескожной коронарной ангиопластике. Опасным осложнением при применении эптифибатид а являют­ся кровотечения, возможна тромбоцитопения.

Тирофибан (Аграстат) - непептидный блокатор гликопротеинов ПЬ/Ша. Как и эптифибатид, тирофибан блокирует гликопротеиновые ПЬ/Ша рецепторы конкурентно. Вводят препарат внутривенно (инфузионно). Скорость наступле­ния эффекта, продолжительность действия и показания к применению такие же, как у эптифибатида. Побочные эффекты - кровотечения, тромбоцитопения.

Чтобы расширить возможности применения препаратов этой группы, были созданы блокаторы гликопротеинов ПЬ/Ша, эффективные при введении внутрь -ксемилофибдн, сибрафибан и др. Сибрафибан представляет собой пролекарство и превращается в активное вещество в результате двух ферментативных реакций. В настоящее время эти препараты проходят клинические испытания.


Дата добавления: 2014-11-24 | Просмотры: 865 | Нарушение авторских прав



1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 | 83 | 84 | 85 | 86 | 87 | 88 | 89 | 90 | 91 | 92 | 93 | 94 | 95 | 96 | 97 | 98 | 99 | 100 | 101 | 102 | 103 | 104 | 105 | 106 | 107 | 108 | 109 | 110 | 111 | 112 | 113 | 114 | 115 | 116 | 117 | 118 | 119 | 120 | 121 | 122 | 123 | 124 | 125 | 126 | 127 | 128 | 129 | 130 | 131 | 132 | 133 | 134 | 135 | 136 | 137 | 138 | 139 | 140 | 141 | 142 | 143 | 144 | 145 | 146 | 147 | 148 | 149 | 150 | 151 | 152 | 153 | 154 | 155 | 156 | 157 | 158 | 159 | 160 | 161 | 162 | 163 | 164 | 165 | 166 | 167 | 168 | 169 | 170 | 171 | 172 | 173 | 174 | 175 | 176 | 177 | 178 | 179 | 180 | 181 | 182 | 183 | 184 | 185 | 186 | 187 | 188 | 189 | 190 | 191 | 192 | 193 | 194 | 195 | 196 | 197 | 198 | 199 | 200 | 201 | 202 | 203 | 204 | 205 | 206 | 207 | 208 | 209 | 210 | 211 | 212 | 213 | 214 | 215 | 216 | 217 | 218 | 219 | 220 | 221 | 222 | 223 | 224 | 225 | 226 | 227 | 228 | 229 | 230 | 231 | 232 | 233 | 234 | 235 | 236 | 237 | 238 | 239 | 240 | 241 | 242 | 243 | 244 | 245 | 246 | 247 | 248 | 249 | 250 | 251 | 252 | 253 | 254 | 255 | 256 | 257 | 258 | 259 | 260 | 261 | 262 | 263 | 264 | 265 | 266 | 267 | 268 | 269 | 270 | 271 | 272 | 273 | 274 | 275 | 276 | 277 | 278 | 279 | 280 | 281 | 282 | 283 | 284 | 285 | 286 | 287 | 288 | 289 | 290 | 291 | 292 | 293 | 294 | 295 | 296 | 297 | 298 | 299 | 300 | 301 | 302 | 303 | 304 | 305 | 306 | 307 | 308 | 309 | 310 | 311 | 312 | 313 | 314 | 315 | 316 | 317 | 318 | 319 | 320 | 321 | 322 | 323 |



При использовании материала ссылка на сайт medlec.org обязательна! (0.005 сек.)