 |
|
АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология |
ВИТАМИНЫ. СРЕДСТВА, АКТИВИРУЮЩИЕ И КОРРИГИРУЮЩИЕ МЕТАБОЛИЗМ. ПРЕПАРАТЫ ЖЕЛЕЗАвитаминные и коферментные препараты Как известно, витамины - низкомолекулярные органические вещества, необходимые для обеспечения нормальной жизнедеятельности организма. Витаминные препараты подразделяют на следующие группы. 1. Монокомпонентные. • Водорастворимые. • Жирорастворимые. 2. Поликомпонентные. • Комплексы водорастворимых витаминов. • Комплексы жирорастворимых витаминов. • Комплексы водо- и жирорастворимых витаминов. • Витаминные препараты, содержащие макро- и/или микроэлементы. — Комплексы витаминов с макроэлементами. — Комплексы витаминов с микроэлементами. — Комплексы витаминов с макро- и микроэлементами. • Витаминные препараты с компонентами растительного происхождения. 3. Комплекс водо- и жирорастворимых витаминов с компонентами растительного происхождения. 4. Комплекс водо- и жирорастворимых витаминов с микроэлементами и компонентами растительного происхождения. 5. Фитопрепараты с высоким содержанием витаминов. Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Витамины не служат пластическим материалов или источником энергии, так как они представляют собой готовые коферменты или превращаются в них и участвуют в разнообразных биохимических процессах (табл. 23-1).
Преимущественное влияние на белковый обмен оказывают витамины В2, Вс, В6, А, Е, К, В5; на углеводный бмен — витамины В,, В2, С, В5, А и липоевая кислота; на липидный обмен - витамины В6, В12, РР, В5, холин, карнитин и липоевая кислота. Витамины необходимы организму человека в относительно небольшом количестве. Они поступают в организм в основном с пищей; эндогенный синтез некоторых витаминов кишечной микрофлорой не покрывает потребности организма в них (табл. 23-2).
Показания и режим дозирования При недостаточном обеспечении организма витаминами развиваются специфические патологические состояния - гипо- и авитаминозы (табл. 23-3). Таблица 23-3. Причины развития гипо- и авитаминозов Недостаточное поступление витаминов с пищей Низкий уровень жизни населения Искусственное вскармливание с первых дней жизни (у грудных детей) Сниженное содержание витаминов в молоке матери (у грудных детей); несбалансированная диета с преобладанием углеводов, дефицитом или избытком белков (у детей младшего возраста) Длительное недостаточное питание (например, при анорексии, тошноте, рвоте или болях, связанных с приёмом пищи; ограничение диеты с лечебными целями) Нарушение всасывания витаминов Заболевания ЖКТ, поджелудочной железы, желчевыводящих путей, сопровождающиеся стеатореей (нарушение всасывания жирорастворимых витаминов), длительной диареей (нарушение всасывания водорастворимых витаминов); глистные инвазии Приём ЛС, нарушающих всасывание витаминов (например, слабительных средств, пероральных контрацептивов, противосудорожных средств) Нарушение транспорта витаминов (при снижении количества белка) Нарушения метаболизма витаминов из-за генетических нарушений ферментных систем, их возрастной неполноценности, дефектов вследствие тяжёлой патологии печени, почек Взаимодействие с другими ЛC, нарушающими метаболизм витаминов (например, пероральные контрацептивы нарушают метаболизм пиридоксина; метотрексат, алкоголь, триметоприм - фолатов; противосудорожные средства - витамина D) Потребность в витаминах существенно повышается при многих заболеваниях, особенно инфекционных, а также при применении химиотерапевтических средств. Кроме того, даже у практически здоровых людей суточная потребность в них значительно варьирует в зависимости от климатических и других внешних условий, а также интенсивности физической и умственной деятельности, нервно-психического напряжения. Дефицит витаминов возникает вследствие многих причин, главные из которых - недостаточное содержание витаминов в пище и повышение потребности организма в них. Недостаток того или иного витамина организм сначала компенсирует благодаря имеющимся резервам, а после их истощения начинают проявляться признаки витаминной недостаточности (см. табл. 23-4). Таблица 23-4. Стадии витаминной недостаточности Субклиническая недостаточность Снижение концентрации витамина в плазме крови и моче Снижение концентрации витамина в тканях и клетках Снижение активности ферментов Функциональные дефекты, проявляющиеся при стрессах Клинические проявления Признаки нарушения функций органов и систем Морфологические изменения в тканях и органах Полный специфический симптомокомплекс Клинические признаки различных гипо- и авитаминозов и дефицита минералов представлены в табл. 23-5 и 23-6. Учитывая механизм действия витаминов, их сбалансированное применение оказывает благоприятное действие при многих заболеваниях (табл. 23-7, 23-8, 23-9). Потребность в витаминах в большой степени зависит от калорийности суточного рациона и соотношения его отдельных компонентов.
Она возрастает с повышением калорийности и увеличением потребления белков. Преобладание в пище углеводов повышает потребность в витамине В,, а увеличение содержания в рационе белков растительного происхождения - в витамине PP. Важное показание к применению витаминных препаратов - активация восстановительных анаболических процессов в период peaбилитации после тяжёлых заболеваний. В таких случаях, кроме поливитаминов, назначают дополнительно один или несколько витаминных препаратов, выбор которых зависит от преимущественного влияния на определённый вид обмена веществ. Длительность курса лечения зависит от скорости достижения клинического эффекта. Профилактические и лечебные дозы витаминов представлены в табл. 23-10. Беременным безопасно назначение витаминов группы В, С и небольших доз витамина К,.
Побочные эффекты и противопоказания Водорастворимые витамины редко вызывают побочные эффекты, могут вызвать аллергические реакции. При приёме витамина В12 возможно возникновение акне. Побочные реакции на витамины А и D обычно связаны с их передозировкой. Симптомы передозировки витамина D обусловлены повышением концентрации ионов кальция в плазме крови. Характерны тошнота, сонливость, недомогание, потеря аппетита, запоры, жажда и (реже) боли в животе. Симптомы передозировки витамина А - снижение аппетита вплоть до анорексии, недомогание, поражения кожи, гепатоспленомегалия, припухлость суставов, повышение концентрации липидов в крови, выпадение волос. У детей возможны повышение температуры тела и давления спинномозговой жидкости (вследствие её гиперпродукции) и развитие гидроцефалии. Необходимо отметить, что у детей не только передозировка витамина А, но и дисбаланс витаминов А и D могут вызвать кожные поражения, нарушения зрения, функций ЖКТ, увеличение образования спинномозговой жидкости. Витамины противопоказаны при их индивидуальной непереносимости, витамин D - при идиопатической гиперкальциемии, саркоидозе. При беременности витамины А и D в больших дозах могут оказать тератогенное действие, а витамин К может вызвать функциональные нарушения у плода. Лекарственное взаимодействие Для витаминных препаратов клинически значимо фармацевтическое взаимодействие не только в растворах, но и в твёрдых лекарственных формах. • Тиамина хлорид окисляется в присутствии рибофлавина с образованием тиохрома и хлорофлавина, выпадающих в осадок. Аскорбиновая кислота в определённой степени предотвращает осаждение тиохрома, что может привести к увеличению образования хлорофлавина. Взаимодействие тиамина и рибофлавина усиливает никотинамид. • Фолиевая кислота разрушается под влиянием тиамина и рибофлавина (скорость реакции замедляется при рН=5,0). • Цианокобаламин разрушается в присутствии де гидроаскорбиновой кислоты (продукта оксисления аскорбиновой кислоты). • Рибофлавин усиливает аэробный распад аскорбиновой кислоты (для предупреждения этого процесса необходимо искпючить воздействие света и кислорода воздуха). • Аскорбиновая кислота уменьшает стабильность сухих порошков бетакаротена в твёрдых лекарственных формах. • Эргокальциферол подвергается изомеризации под воздействием аскорбиновой и фолиевой кислот, тиамина и пиридоксина. Фармацевтическое взаимодействие витаминов более выражено в жидких лекарственных формах, чем в твёрдых. В последних легче избежать взаимодействия, если использовать витамин не в виде чистой субстанции, а в желатине или в виде многослойных или ламинированных таблеток, или заключать отдельные витамины в покрытия или капсульную оболочку. Уменьшение содержания воды также способствует снижению вероятности фармацевтического взаимодействия. Существует несколько методов предотвращения фармацевтического взаимодействия между витаминами в жидких лекарственных формах: использование двухкамерных ампул, лиофилизация, а для препаратов для перорального приёма - изготовление пероральных порошков или растворимых гранул. Включение микроэлементов в витаминные продукты может также уменьшить их стабильность, так как отдельные микроэлементы способны катализировать окислительное разрушение некоторых витаминов. Для повышения стабильности лекарственной формы изготовливают отдельные гранулы витаминов и микроэлементов, а затем их объединяют в обычную, двуслойную или ламинированную таблетку. Наиболее трудоёмко, но и эффективно производство капсул, содержащих витамины и микроэлементы отдельно, с последующим объединением их в единой упаковке. Тяжёлые металлы (свинец, кадмий, железо, кобальт, медь, магний, никель) могут снижать стабильность многих витаминов (тиамина, рибофлавина, кальция пантотената, пиридоксина, аскорбиновой и фолиевой кислот, витамина D, рутина), поэтому в лекарственные формы включают хелатный компонент, образующий комплексы с ионами металлов. Одна из сложнейших проблем фармации - разработка мультивитаминного продукта, стабильного и содержащего микроэлементы. Наиболее стабильными мультивитаминными лекарственными формами считают мягкие желатиновые капсулы и таблетки, покрытые сахарной оболочкой, однако и в этом случае не исключена возможность взаимодействия их компонентов в организме пациента. Фармакокинетическое взаимодействие витаминов заключается прежде всего в их влиянии на процессы метаболизма. Недостаточность или дополнительное введение некоторых витаминов (например, тиамина, рибофлавина) приводит к изменению активности микросомальных ферментов (деметилазы, гидроксилазы, НАДН редуктазы, эстеразы). Так, приём пиридоксина в больших дозах (0,2 г/сут) может привести к сниженению концентрации в крови фенитоина и ослаблению его противосудорожного действия, что связано со способностью витамина В6 вызывать индукцию изоферментов цитохрома Р450, участвующих в биотрансформации фенитоина. Некоторые ЛC влияют на фармакокинетику и фармакодинамику витаминов. Анаболические гормоны увеличивают всасывание аскорбиновой кислоты, уменьшают содержание в крови её восстановленной формы и повышают - окисленной. Ацетилсалициловая кислота увеличивает экскрецию аскорбиновой кислоты почками и может обусловить развитие гиповитаминоза С. В то же время применение аскорбиновой кислоты в дозах, превышающих 2 г/сут, повышает кислотность мочи и уменьшает почечную экскрецию салицилатов. Хлорпромазин снижает активность флавинокиназы и поэтому тормозит превращение рибофлавина во флавинмононуклеогид. Аналогичное действие оказывает также мепакрин. Метаболизм рибофлавина (особенно в миокарде) замедляют имипрамин и амитриптилин. Дефицит витамина В6 может развиться при длительном приёме комбинированных пероральных контрацептивов, антибиотиков, сульфаниламидов, изониазида, циклосерина. Эстрогены, содержащиеся в контрацептивных препаратах, могут повышать в крови содержание витамина А. При длительном сочетании тетрациклиюв с препаратами витамина А возможно развитие внутричерепной гипертензии. Дефицит цинка в организме нарушает превращение витамина А в активную форму. Витамин А обладает свойствами антагониста адреналина и кортизона, кортизон в больших дозах уменьшает содержание витамина А в организме. Антагонисты витаминов представлены в табл. 23-11. В организме человека существуют и межвитаминные взаимодействия, например антагонизм тиамина и пиридоксина. Витамин В6 повышает экскрецию тиамина, снижает содержание тиаминдисуль- фида в крови, а также общего тиамина в тканях. Прл введении тиамина резко снижается содержание в крови коферментной формы пиридоксина и увеличивается экскреция 4-пиридоксовой кислоты. Наличие конкурентных взаимоотношений между витаминами В, и В6 обусловливает необходимость введения пиридоксина во время лечения тиамином. В связи с тем, что эти витамины вступают в конкурентные отношения за процессы фосфорилированил, следует чередовать их приём (через день), также целесообразно применять вместо тиамина его коферментную форму (кокарбоксилазу). Ежедневный
приём витамина С в больших дозах ухудшает усвоение витамина В)2 из пищи или пищевых добавок. Недостаток в рационе витамина Е способствует развитию гиповитаминоза А. Препараты, активирующие и корригирующие метаболизм Фармакологические свойства и терапевтическая эффективность ЛC этой группы определяются в основном их биологической ролью в обмене веществ. Одни из них обладают выраженным антиоксидант- ным действием, другие нормализуют или активируют метаболические и энергетические процессы в тканях, стимулируют процессы регенерации, оказывают противогипоксическое действие (табл. 23-12). Эффективность препаратов данной группы при различных заболеваниях, и в частности ИБС, установлена лишь в исследованиях, не отвечающих требованиям доказательной медицины. Поэтому применение этих препаратов часто относят к лечебным мероприятиям «с недоказанной эффективностью». К метаболическим препаратам для системного применения можно также отнес ти биогенные стимуляторы (например, женьшень, пантокрин, элеутерококк, экстракт алоэ жидкий, гумизоль, апилак). Аденозина фосфат. Биологическая роль АМФ заключается в участии в регуляции углеводного обмена, активации в анаэробных условиях ряда ферментов цикла Кребса, усилении ресинтеза АТФ при одновременном торможении гликолиза. АМФ также входит в состав дыхательных коферментов НАД, НАДФ и ФАД, является предшественником АДФ и АТФ, в качестве пуринового нуклеотида непосредственно участвует в синтезе нуклеиновых кислот и белка, а также осуществляет энергетическое обеспечение (образование макроэрги- ческих соединений) и биологическую катализацию (в составе многих ферментов) этого процесса. Аденозина фосфат в организме мета- болизируется до аденозина, вызывающего, в частности, расширение капилляров, улучшение микроциркуляции, ослабление гипоксичес ких нарушений и увеличение синтеза АТФ. Однако при достаточном количестве внутриклеточного АТФ в клетке аденозина фосфат метаболизируется не до аденозина, а до инозинмонофосфата (см. Инозин). По совокупности свойств аденозина фосфат можно отнести к анаболическим веществам. В кардиологии препарат применяют для улучшения периферического кровообращения и микроциркуляции, нормализации метаболических процессов в миокарде. Назначают внутрь по 25-50 мг на приём (до 300 мг/сут) в течение 15-30 дней. Курсы лечения можно повторять через каждые 5-7 дней. Инозин - нуклеотид, содержащий в качестве пуринового основания гипоксантин. В организме препарат расщепляется на рибозу и гипоксантин, реагирующий с пирофосфорилированной рибозой с образованием инозинмонофосфата. Не исключена возможность и прямого образования последнего из инозина путём его фосфорили- рования. Инозинмонофосфат занимает особое место в процессе биосинтеза пуриновых нуклеотидов. Он служит предшественником адениловых и гуаниловых нуклеотидов. В крови образовавшийся из инозина гипоксантин проникает в эритроциты, повышает в них содержание 2,3-дифосфоглицерата, тем самым улучшая высвобождение кислорода из оксигемоглобина, что способствует оксигенации тканей. Метаболизируясь в печени до гипоксантина, инозин включается в энергетический пул как его субстрат, улучшая функцию ге- патоцитов. Инозин, подобно аденозина фосфату, применяют в качестве корректора анаболических процессов при острых и хронических заболеваниях миокарда. Препарат назначают внутрь по 0,2-0,4 г 3 раза в сутки (часто в сочетании с калия оротатом), при необходимости вводят по 0,2-0,4 г в виде 2% раствора в/в медленно или капельно 1 раз в сутки. Трифосаденин - сложный эфир аденозина и пирофосфорной кислоты. В организме препарат подвергается воздействию АТФазы. Образовавшиеся метаболиты далее биотрансформируются с образованием (в зависимости от активности соответствующих ферментных систем) аденозина (см. Аденозина фосфат) или инозинмонофосфата (см. Инозин). Более низкую эффективность трифосаденина по сравнению с аденозина фосфатом или инозином объясняют тем, что активных метаболитов при его введении образуется меньше в связи с более низкой дозой (20 мг). Повышение дозы увеличивает частоту побочных реакций. Трифосаденин (как и другие нуклеотиды) наиболее эффективен при сочетании с витаминными и коферментными препаратами. Его применяют при ИБС, астенических состояниях, вегето-сосудистой дистонии по 1-2 мл 1% раствора в/м в течение 2-4 недель. Триметазидин поддерживает клеточный метаболизм в условиях ишемии, корригирует нарушения транспорта ионов, предупреждает действие свободных радикалов. Препарат уменьшает выраженность внутриклеточного ацидоза, вызванного гипоксией, нормализует содержание ионов кальция в клетках, значительно ослабляет процессы ПОЛ в клеточных мембранах. Триметазидин оказывает влияние лишь на клетки, вовлечённые в патологический процесс. В терапевтической концентрации препарат увеличивает компенсаторные возможности ишемизированного миокарда и уменьшает выход креатин фосфокиназы, уменьшает размеры некротизированной области и структурные изменения тканей, вызванные гипоксией. В отличие от других ЛС этой группы, в ряде многоцентровых контролируемых исследований установлена антиангинальная эффективность триметазидина при стабильной стенокардии напряжения. В начале лечения препарат назначают по 20 мг 2-3 раза в сутки. Побочные эффекты возникают очень редко и слабо выражены. Отсутствуют данные о несовместимости триметазидина с другими ЛС. Триметазидин не влияет на эффекты антикоагулянтов, сердечных гликозидов, диуретиков. Противопоказания - гиперчувствительность, беременность, период лактации. Антиоксиданты Наиболее интенсивно процессы свободнорадикального окисления происходят в фосфолипидах мембран клеток. Процессы ПОЛ в здоровом организме сбалансированы. Количество образующихся свободных радикалов увеличивается при любом патологическом процессе прямо пропорционально тяжести состояния. Под влиянием различных повреждающих факторов происходит разобщение процессов окислительного фосфорилирования и тканевого дыхания. Атомарный кислород утрачивает роль акцептора электронов в дыхательной цепи, снижается интенсивность образования АТФ и креатинфосфата в тканях. В результате нарушаются процессы энергообеспечения клеток, трансмембранного ионного тока, повышается проницаемость цито- плазматических и лизосомальных мембран, что, в частности, приводит к выходу ионов калия, лизосомальных ферментов в межклеточную жидкость, снижению порога деполяризации. Это способствует активации потенциалозависимых кальциевых каналов и поступлению ионов кальция внутрь клетки. Из-за недостатка АТФ нарушается работа кальциевого насоса. Повышение внутриклеточной концентрации ионов кальция приводит к увеличению активности протеаз, липаз (в частности фосфолипазы А2, при участии которой из фосфолипидов мембраны высвобождаются свободные жирные кислоты, особенно арахидоновая). Интенсивность процессов ПОЛ оценивают, например, определением концентрации малонового диальдегида в плазме крови и мембранах клеток. В организме существует мощная антиоксидантная система, например ферменты (каталазы, пероксидазы, супероксиддисмутазы) и «ловушки радикалов» (витамины А, С, Е, глутатион, серосодержащие соединения, биогенные амины, незаменимые микроэлементы). Состояние клетки зависит от соотношения интенсивности процессов свободнорадикального окисления и активности антиоксидантной системы (в здоровом организме эти процессы взаимно уравновешены). Антиоксиданты — вещества различной химической природы, тормозящие или блокирующие процессы свободнорадикального окисления в организме человека. Механизмы действия антиоксидантов следующие. • Прямое взаимодействие со свободными радикалами кислорода. • Связывание ионов железа и меди, катализирующих свободноради- кальные реакции. • Изменение структуры клеточной мембраны (препятствие взаимодействию окислителей с субстратами). • Повышение активности эндогенных антиоксидантных систем (глутатион редуктазы, каталазы). В медицинской практике в качестве антиоксидантов наиболее часто используют витамины А, С и Е, а также препараты, содержащие фосфолипиды и микроэлементы (селен, цинк). • Витамин А препятствует окислению цистеина, чрезмерному ороговению эпителия, ингибирует фотохимические свободнорадикаль- ные реакции, препятствует канцерогенному действию бензопирена за счёт торможения его микросомального окисления. • Витамин С - ведущий компонент антиоксидантной системы организма, взаимодействующий с токоферолом и глутатионом. Эффект витамина С как антиоксиданта особенно выражен при поражениях лёгких (например, пневмониях, бронхиальной астме), протекающих с активацией свободнорадикального окисления. • Витамин Е взаимодействует с перокоидными радикалами липидов, восстанавливает их до гидропероксидов, превращаясь в токоферол- хинон, экскретируемый почками. Таким образом, он ингибирует процесс образования перекисей липидов в клеточных мембранах, сохраняя тем самым их целостность и функциональную активность. Витамин Е включается в биологические мембраны и образует в них комплекс с селеном и полиненасыщенными жирными кислотами, преимущественно арахидоновой. Сохраняя жирные кислоты в мембранах тромбоцитов, витамин Е препятствует образованию эндоперекисей (предшественников Пг) и поэтому оказывает антиагрегантное действие. Антиоксидантной активностью обладают следующие микроэлементы: молибден, никель, вольфрам, цинк. • Селен (табл. 23-13) - компонент глутатион пероксидазы, разрушающей образовавшиеся при ПОЛ энлоперекиси. Витамин Е и селен действуют на различные звенья этого процесса, поэтому при их сочетании дозу каждого можно снизить. Наиболее эффективны препараты, содержащие селен в виде комплекса с биологическими ли- гандами (природными носителями микроэлементов): селен на
дрожжах (например, триовит, виталюкс, витамакс) или гуминовых кислотах (гумет-Р) (табл. 23-14).
Антиоксидантными свойствами обладают также карнитин, таурин, карнозин, силибинин, эссенциале, аллопуринол, димефосфон, унитиол, церебролизин, биофлавоноиды. • Карнитин нормализует жировой обмен, ограничивает окисление липидов, тормозит образование гидроперекисей жирных кислот и способствует тем самым сохранению целостности клеточных мембран. • Таурин относят к (3-аминокислотам. Механизм действия связан с вмешательством в активность ряда катионов. Таурин защищает лёгочную ткань от повреждения раздражающими веществами. • Димефосфон повышает активность антиоксидантной системы крови, увеличивает активность окислительно-восстановительной системы глутатиона, препятствуя окислению его тиоловой группы. • Унитиол. Сульфгидрильные группы, входящие в состав препарата, вступают в реакции окисления, тем самым предохраняя сульфгидрильные группы различных эндогенных веществ, например глутатиона. Препарат нашёл широкое применение в акушерстве и гинекологии, а также при лечении отравлений. • Церебролизин снижает содержание лактата в тканях головного мозга, замедляет процесс образования высокореактивных форм свободных радикалов кислорода и снижает концентрацию продуктов ПОЛ клеточных мембран. Препарат обладает свойствами мембранного стабилизатора, способствует поддержанию гомеостаза кальция и уменьшает нейротоксическое действие повышенных концентраций возбуждающих аминокислот (например, глутамата). Режим дозирования вышеперечисленных антиоксидантов представлен в табл. 23-15.
Препараты железа Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Железо - незаменимый компонент гемоглобина, миоглобина, цитохромов, пероксидаз и каталаз. Комплекс железа и трансферрина связывается со специфическими рецепторами на мембранах пролифе- рирующих эритроидных клеток, и железо поступает внутрь клетки. При дефиците железа в организме образуются эритроциты с недостаточным содержанием гемоглобина, поэтому основное проявление недостатка железа - гипохромная анемия. Лечение препаратами железа приводит к постепенной регрессии клинических (например, слабости, быстрой утомляемости, головокружения, тахикардии, болезненности и сухости кожных покровов) и лабораторных симптомов. Фармакокинетика препаратов железа для приёма внутрь Всасывание железа в ЖКТ регулируется двумя механизмами. Физиологический механизм - быстро насыщаемый ферритиновый активный транспорт, обеспечивающий поступление небольшого количества железа, содержащегося в пище (до 3-4 мг/сут). Двухвалентный ион железа всасывается значительно лучше трёхвалентного. Физиологическое всасывание железа происходит главным образом в двенадцатиперстной кишке и проксимальной части тощей кишки. Содержащийся в слизистой оболочке ЖКТ белок апоферритин связывает часть абсорбированного железа с образованием с ним комплеса - ферритина. После прохождения кишечного барьера железо в сыворотке крови связывается с трансферрином и поступает к различным тканям, где вновь высвобождается. В тканевых депо железо также находится в связанном состоянии (в виде ферритина или гемосидерина). Пассивная абсорбция за счёт простой диффузии по градиенту концентрации наблюдается при приёме железа в дозах, существенно превышающих его содержание в обычной пище. Она происходит на протяжении всего кишечника, однако интенсивность всасывания уменьшается по направлению к толстой кишке. Соляная кислота увеличивает всасывание молекулярного железа (переводит в ионизированную форму), существенно не влияет на абсорбцию лекарственного Fe2+. Трёхвалентное железо под влиянием восстановителей (аминокислот, пептидов, фруктозы, аскорбиновой, янтарной кислот и др.) переходит в двухвалентное. а-Аминокислота серин способствует более эффективному всасыванию железа и его поступлению в системный кровоток. Абсорбция Fe2+ зависит от дозы: по мере увеличения разовой дозы от 40 до 400 мг степень его всасывания снижается с 30-35% до 5-7%. Таким образом, приём Fe2+ в разовой дозе, превышающей 130-150 мг, и суточной более 400-450 мг не приводит к увеличению его поступления в организм. Максимальное количество Fe2+, способное поступить в организм за сутки, составляет около 100 мг. Всасывание железа зависит также от степени его дефицита в организме: при ги- похромной анемии всасывается 25-30% принятой внутрь дозы, при дефиците железа без анемии - 15-17%, при отсутствии дефицита железа – 3-7%. При назначении препаратов железа следует учитывать, что его всасывание снижено в течение 4-6 ч после приёма предшествующей дозы пропорционально её величине. Препараты железа лучше всасываются при приёме натощак. Фармакокинетика препаратов железа для парентерального введения Фармакокинетика препаратов железа для парентерального введения представлена в табл. 23-16.
Для внутривенного введения применяют стабильный комплекс гидроксида железа (Fe3+) и высокомолекулярного декстрана. Связь железа с декстраном отличается большой устойчивостью, поэтому ионизированное железо в плазму крови почти не поступает, и трансферрин практически не насыщается. Для внутримышечного введения применяют комплекс железа гидроксида (Fe3+) и частично ионизированного низкомолекулярного декстрана. Препарат медленно всасывается из мышечной ткани (в течение 72 ч всасывается около 50%, до 25% его остаётся в месте инъекции до 3 нед). После внутримышечного введения желе^о-сорбитолового комплекса (фербитол) за 12 ч всасывается до 85% препарата. 20-30% препарата выводится почками в неизменённом виде. Полностью препарат выводится за 20 дней. Для внутривенного введения используют сахарат железа (феррум лек, ферковен). Организмом усваивается 90% железа. Около 10% введённого препарата выводится из организма почкамм. После парентерального введения препаратов жел гза уже через 12-24 ч первые порции введённого Fe2+ обнаруживают в эритроцитах. Однако более значительная часть железа для синтеза гемоглобина поступает из ферритина, находящегося в депо в макрофагах печени, селёзенки и костного мозга.
Показания и режим дозирования Показания - лечение и профилактика железодефицитных анемий (в том числе при кровопотерях, повышенной потребности в железе, например, в период беременности, лактации, на определённых стадиях лечения В, 2-дефицитных анемий). Относительные показания для парентерального введения препаратов железа - непереносимость препаратов железа для перорального приёма (например, тяжёлое течение энтерита, язвенного колита, обострение язвенной болезни), нарушения всасывания препаратов железа для приёма внутрь (например, при длительной частой диарее, синдроме мальабсорбции), тяжёлые хронические кровотечения, истощение запасов железа в организме; анемия в III триместре беременности. Минимальная суточная доза железа должна обеспечивать оптимальный суточный рост гемоглобина, учитывая неполное всасывание железа. См. также табл. 23-17.
В зависимости от массы тела, пола, конституции больного обычно в организм должно поступать не менее 20-30 мг Fe2+ в сутки, что может быть обеспечено суточной дозой Fe2+ 100 мг. При хорошей переносимости суточную дозу железа постепенно увеличивают, что особенно благоприятно при скорости эритропоэза выше средней (например, 3-3,5 г/л в сутки). В этом случае необходимо поступление в организм 75-100 мг Fe2+ в сутки (т. е. больному необходимо принимать 300-400 мг Fe2+ при условии его хорошей переносимости). Если не всё всосавшееся Fe2+ идёт на эритропоэз, оставшаяся часть уже на начальных этапах откладывается в депо, что приводит к общему уменьшению длительности лечения. Увеличение дозы Fe2+ более 300-400 мг в сутки не имеет смысла, поскольку не приводит к дальнейшему увеличению абсорбции. Следовательно, минимально эффективная суточная доза Fe2+ для взрослого 100 мг Fe2+ (реже 60-80 мг), а максимальная 300-400 мг Fe2+. В этом диапазоне суточных доз выбор режима дозирования определяет только индивидуальная переносимость. Суточную дозу делят на 3-4 приёма с интервалом между ними не менее 4 ч, а при разовой дозе 50 мг - не менее 6- 8 ч. При невысокой переносимости препаратов железа большие суточные дозы делят на 6-8 приёмов. Иногда более частые приёмы меньших доз могут улучшить переносимость препаратов железа. Препараты железа назначают за 1 ч до еды или не ранее чем через 2 ч после еды. Общая продолжительность лечения препаратами железами для приёма внутрь составляет не менее 2—3 мес, а нередко и до 4-6 мес. После достижения содержания гемоглобина 120 г/л приём препаратов железа продолжают ещё не менее 1,5-2 мес. После нормализации содержания гемоглобина, особенно при плохой переносимости препаратов железа, дозу можно снизить до профилактической (30-60 мг Fe2+ в сутки). При продолжающихся потерях железа (например, обильные менструации) профилактический приём проводят в течение 6 мес и более после нормализации содержания гемоглобина. Детям в возрасте до 6 лет предпочтительно назначать препарат в виде сиропа или капель для приёма внутрь. Перед парентеральным введением препарата железа следует не менее чем за 2-3 дня прекратить приём пероральных препаратов железа. Не следует вводить более 100 мг железа в сутки (при превышении этого количества вследствие полного насыщения трансферрина не связанное с белком железо может оказать токсическое действие) и чаще 3 раз в неделю. Лучше (особенно при аллергии в анамнезе) повышать разовую дозу с 25 до 100 мг (ежедневно или через каждые несколько дней) до достижения суммарной расчётной дозы. В/в препарат вводят со скоростью, не превышающей 20-50 мг/мин (т. е. в течение 3-5, а лучше 8-10 мин), и только в условиях стационара. Категорически запрещено внутривенное введение препаратов, предназначенных для внутримышечных инъекций. Общую дозу парентеральных препаратов железа, необходимую для данного пациента, рассчитывают по специальным номограммам и формулам, учитывающим массу тела и содержание гемоглобина в крови. Побочные эффекты Побочные эффекты препаратов железа для приёма внутрь Недостаток препаратов железа, быстро всасывающихся из ЖКТ, - всасывание большого количества Fe2+ на участке ЖКТ небольшого протяжения. Железо пролонгированных препаратов даже при более высокой его суточной дозе оказывает меньше побочных эффектов. При средней суточной дозе железа 180-200 мг примерно у 10% больных возникают побочные эффекты, в связи с чем больные прекращают дальнейший приём. Наиболее часто возникают гиперемия кожи, тошнота, снижение аппетита вплоть до анорексии, запор (связывание Fe2+ с сероводородом - физиологическим стимулятором моторики кишечника), реже диарея, боли в эпигастральной области, кишечные колики, отрыжка. При увеличении дозы до 300 мг в сутки эти эффекты появляются у 25% пациентов; возможно также обострение язвенной болезни, энтерита, язвенного колита. Суточную дозу 400 мг хорошо переносят лишь отдельные пациенты. Настолько высокие дозы у детей могут привести к летальному исходу. При появлении побочных эффектов тактику врача определяет их выраженность. При невыраженных побочных эффектах (диспептические расстройства) целесообразно снижение дозы или назначение препарата во время или сразу после еды; возможна также замена его на препарат, содержащий другую соль железа, или препарат пролонгированного действия. При побочных эффектах средней выраженности решают вопрос о целесообразности назначения препаратов железа парентерально. При выраженных побочных эффектах (когда присоединяются симптомы резорбтивного действия) лечение препаратами железа прекращают. Следует отметить, что такие побочные эффекты, как запор, диарея, покраснение лица, тошнота, рвота, окрашивание мочи в тёмный цвет (образование сульфида железа при приёме больших доз препарата), учитывают только в случае их тяжести и большой продолжительности. Боли в животе, груди и горле (особенно при глотании), наличие в каловых массах крови могут быть связаны с наличием язвы или эрозии. Диарея, тошнота, боли в эпигастральной области, кишечные колики, повторная рвота, иногда с кровью, - ранние признаки отравления железом. При применении препаратов железа внутрь возможны окрашивание каловых масс и (реже) мочи в чёрный цвет (образование сульфида железа), ложноположительная реакция на скрытую кровь (гваяковая проба, при этом бензидиновая проба не меняется), ложноположительный ортотолуидиновый тест, почернение зубов (образование сульфида железа в полости рта, особенно при наличии кариеса). Длительное применение препаратов железа, особенно в больших дозах, влияет на ассимиляцию фосфора, что может вызвать у детей тяжёлый рахит. При назначении некоторых пролонгированных препаратов (ферро-градумет) в каловых массах возможно обнаружение пористого пластика. Длительный приём препаратов железа (при отсутствии показаний) может привести к развитию гемосидероза (организм не способен выводить избыток железа более 6 мес). Побочные эффекты препаратов железа для парентерального введения Различают общие (резорбтивные) и местные побочные эффекты. Скорость высвобождения ионизированного железа зависит от прочности его связи с носителем. Железо менее прочно связывается с сорбитолом, чем с декстраном, что и определяет меньшую вероятность развития побочных эффектов при внутривенном введении препаратов, содержащих декстран. Однако при внутримышечном применении более прочная связь способствует более медленному всасыванию железа из места инъекции. При внутримышечном введении возникают местная болезненность, инфильтраты, пигментация тканей в месте инъекции (сохраняется от нескольких месяцев до 2 лет). Побочные действия по тяжести подразделяют на лёгкие (умеренная слабость, прилив крови к лицу, невыраженное головокружение, недомогание, лёгкая головная боль, умеренная тахикардия), среднетя- жёлые (неприятные ощущения в мышцах, сильная боль в пояснице, тошнота, рвота, диарея, сильные слабость и головная боль, головокружение, озноб, лихорадка, слезотечение, повышенное потоотделение, крапивница, ангинозные боли) и тяжёлые (одышка, кашель, выраженные сжимающие боли в грудной клетке, тахикардия и потливость, анафилактический шок, острая сосудистая недостаточность; возможна энцефалопатия с судорожным синдромом). Различают часто (у 5% и выше) и редко встречающиеся побочные действия. Частые: прилив крови к лицу, тошнота, головокружение, незначительная головная боль, вялость, разбитость, неинтенсивные сдавливающие боли за грудиной, болезненность и инфильтраты в месте инъекции. Вероятность развития побочных эффектов существенно повышается при внутривенном введении препарата, особенно методом «тотальной дозы» (т. е. при введении всей лечебной дозы одной инфузией). По времени возникновения различают ранние (в первые 10-30 мин после инъекции) и поздние (через 1-24 ч) побочные эффекты. К поздним побочным эффектам относят лихорадку, сыпь, болевые синдромы, артралгию, генерализованные лимфаденопатии, лейкоцитоз (вплоть до лейкемоидной реакции), гемолиз. Анафилактический шок и летальный исход встречают 1 раз на 4 млн инъекций. Высокие концентрации ионизированного железа в крови способствуют преципитации белка, снижению тонуса и увеличению проницаемости мелких сосудов, разрушению эритроцитов. Выделение сорбитола железа со слюной может вызвать появление металлического привкуса во рту или утрату вкусовых ощущений на 2-3 ч. Препараты железа могут оказать нефротоксическое действие. Иногда развиваются лейкоцитурия, обострение инфекций мочевыводящих путей. Возможно снижение иммунного статуса (чаще у детей) с увеличением частоты бактериальных инфекций. Большие дозы декстрана железа могут обусловить ложное повышение содержания билирубина в сыворотке. При нарушении режима дозирования риск развития гемохроматоза выше при парентеральном назначении препаратов железа. Симптомы передозировки препаратов железа Ранние симптомы - боли в животе, диарея, рвота (в том числе с кровью), головокружение, слабость, затем развитие цианоза, нарушения сознания, симптомов гипервентиляции. При незначительной передозировке препаратов железа необходимо сразу назначить диету, обогащённую молочными продуктами. Специфическая терапия при тяжёлых отравлениях заключается в применении дефероксамина. При остром отравлении для связывания невсосавшегося железа в ЖКТ дефероксамин назначают перорально по 5-10 г (10-20 ампул), предварительно растворённых в воде. Для связывания всосавшегося железа дефероксамин вводят по 1-2 г каждые 3-12 ч в/м. При развитии шока препарат вводят в дозе 1 г в виде внутривенной инфузии. Дополнительно проводят симптоматическую терапию.
Противопоказания Противопоказания - гипохромная анемия при нормальном или избыточном содержании железа в организме, нарушение утилизации уже находящегося в организме железа при нормальной или повышенной концентрации его в плазме крови. Парентеральное применение препаратов железа, кроме того, противопоказано при тяжёлой коронарной недостаточности, артериальной гипертензии, аллергических заболеваниях кожи, лёгких, а также при выраженной предрасположенности к ним; остром гломерулонефрите, активном пиелонефрите и гепатите; выраженных нарушениях функций печени и почек. Лекарственное взаимодействие После приёма ферментов поджелудочной железы всасывание железа угнетается в течение 1-2 ч, а после приёма антацидов, содержащих кальций, магний, алюминий, - в течение 3 ч. Железо образует с тетрациклинами плохо всасывающиеся хелатные соединения. При необходимости одновременного назначения препарат железа принимают после антибиотика тетрациклинового ряда (или ципрофлоксацина, ломефлоксацина) через интервал времени, необходимый для достижения Стах антибиотика в плазме крови. Так же поступают при употреблении продуктов питания с высоким содержанием ионов кальция. Лекарственное взаимодействие слабее у препаратов железа с кишечнорастворимым покрытием. Аскорбиновая, янтарная кислоты и их соли, лактоза, фруктоза, глюкоза, серосодержащие аминокислоты (цистеин, метионин), инозин при одновременном приёме с препаратами, содержащими Fe2+, препятствуют его окислению в Fe3+ и увеличивают всасывание. Оптимальная доза аскорбиновой кислоты, обеспечивающая наибольшее всасывание, составляет 200 мг на каждые 30 мг Fe2+. Алкоголь, особенно в высоких дозах и при длительном применении, увеличивает всасывание и накопление ионов железа в печени. Хлорамфеникол ослабляет терапевтическое действие препаратов железа. Препараты железа для приёма внутрь не рекомендуют запивать чаем в связи с взаимодействием с танином и образованием плохо всасывающегося соединения. Хлеб, сырые зёрна злаковых растений, молоко и молочные продукты, мороженое, яйца, овощи, богатые оксалатами, снижают всасывание препаратов железа.
Сравнительная характеристика и выбор препаратов железа для приёма внутрь Препараты железа можно разделить на монокомпонентные (содержат только соль железа) и комбинированные (в их состав входят соль железа и аскорбиновая или фолиевая кислота) препараты железа (табл. 23-18, 23-19, 23-20). 1. Монокомпонентные препараты железа. • Содержащие Fe3+: Fe3+ (III) гидроксид полимальтозат (мальтофер). • Содержащие Fe2+: железа глюконат (ферронал), железа сульфат (гемофер пролангатум, актиферрин, ферро-градумет), железа фумарат (хеферол), железа хлорид (гемофер). 2. Препараты железа, содержащие железа сульфат и аскорбиновую кислоту: сорбифер дурулес, ферроплекс, тардиферон. Аскорбиновая кислота переводит трёхвалентное железо в двухвалентное, что способствует улучшению его всасывания. 3. Препараты железа, содержащие железо и фолиевую кислоту: железа (III) гидроксид полимальтозат + фолиевая кислота (мальтофер фол), железа сульфат + фолиевая кислота (гинотардиферон), железа фумарат + фолиевая кислота (ферретаб комп). В детском возрасте (особенно до 6 лет) предпочтительнее применение препаратов железа в виде сиропа (актиферрин), капель для приёма внутрь (гемофер).
Оценка эффективности лечения Дата добавления: 2015-02-06 | Просмотры: 1559 | Нарушение авторских прав |