Фармакокинетика. При применении менадиона натрия бисульфита внутрь его эффект развивается через 12-24 ч, а при внутримышечном введении - через 2-3 ч
При применении менадиона натрия бисульфита внутрь его эффект развивается через 12-24 ч, а при внутримышечном введении - через 2-3 ч. При внутривенном введении менадиона натрия бисульфита в дозе 15 мг ПИ увеличивается на 10-30% уже через 30 мин. Длительность латентного периода зависит от активности синтеза факторов свёртывания в печени. Увеличение доз витамина К не сокращает латентного периода действия, но часто приводит к возникновению резистентности к антикоагулянтам непрямого действия. У больных с повышенной чувствительностью к непрямым антикоагулянтам повышена также чувствительность к витамину К,.
Витамин К, хорошо всасывается при приёме внутрь, витамин К3 - несколько хуже. Всасывание витамина К, происходит только с участием жёлчи. Витамин К, хорошо растворим в жирах, плохо - в воде. Менадиона натрия бисульфит хорошо растворим в воде. Выводится частично с жёлчью, частично через почки.
Показания
Менадиона натрия бисульфит и другие препараты витаминов К применяют при чрезмерном снижении ПИ, в случае развития тяжёлых или опасных кровотечений на фоне применения антикоагулянтов непрямого действия, нарушениях протромбинсинтетической функции печени.
Побочные эффекты и противопоказания
При применении данной группы препаратов возможны повышенная свёртываемость крови, тромбоэмболия.
Препараты противопоказаны при повышенной к ним чувствительности, повышенной свёртываемости крови, тромбозах, эмболиях, гемолитической болезни новорождённых.
Фибринолитики - активаторы плазминогена
Основные тромболитические препараты - стрептокиназа, стрептодеказа и алтеплаза.
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Стрептокиназа - фермент, продуцируемый Р-гемолитическим стрептококком группы С. Стрептокиназа - непрямой активатор плазминогена, образующий с ним комплекс, активирующий переход плазминогена в плазмин. Плазмин обладает способностью расщеплять фибрин тромба и фибриноген, циркулирующий в крови. Антигенные свойства стрептокиназы могут быть причиной аллергических реакций, однако частота развития их развития ьевысока (0, 1%). Стрептокиназу нельзя вводить повторно в течение 1 года.
Алтеплаза - тканевой активатор плазминогена, фермент, синтезируемый клетками млекопитающих и способный превращать плаз- миноген в плазмин в присутствии фибрина. Активе ция плазминогена алтеплазой происходит на поверхности фибрина; образующийся плазмин защищён от действия ингибитора а2-антиплазмина.
Стрептодеказа - препарат стрептокиназы из груг пы иммобилизи- рованных ферментов; получен путём нанесения стрептокиназы (её иммобилизации) на водорастворимую полисахаридн>ю матрицу. В связи с этим стрептодеказа длительно циркулирует в крови, оказывая пролонгированное фибринолитическое действие. Активность препарата оценивают в фибринолитических единицах (ФЕ). Разовое введение одной средней терапевтической дозы стрептодеказь вызывает повышение фибринолитической активности крови в течение 48-72 ч. В терапевтических дозах стрептодеказа вызывает значительное увеличение в крови активатора плазминогена и выраженное тромболитическое действие, незначительно влияя на показатели свёртываемости крови.
Фармакокинетика
Стрептокиназа имеет белковую структуру, при приёме внутрь она разрушается в ЖКТ. При внутривенном введении T препарата составляет около 30 мин, Т|/2 комплекса стрептокиназа-плазминоген - 80-90 мин. Стрептокиназа распределяется в системном кровотоке, наибольшее её количество определяют в органах и тканях, содержащих отложения фибрина в мелких тромбах. Часть её связывается с антистрептокиназами (AT, образовавшимися в результате предшествующей сенсибилизации стрептококками) с образованием комплексов, частично выводимых с мочой, а частично разрушающихся в печени и селезёнке до аминокислот и пептидов, также элиминируемых почками.
Стрептокиназа проникает во внесосудистые пространства (интерстициальную жидкость и лимфу). Достаточно хорошо проникает через плаценту в I триместре беременности, а во II и III триместрах через интактную плаценту проходит лишь небольшое количество введённого препарата, что незначительно активирует оибринолитичес- кую систему плода. Применение стрептокиназы приводит к увеличению содержания антистрептокиназ в крови беременной и плода. В молоко матери переходит в незначительном количестве.
Показания и режим дозирования
Основные показания к применению тромболитических препаратов - острый распространённый тромбоз глубоких вен таза и нижних конечностей, острая массивная тромбоэмболия лёгочной артерии или менее выраженная тромбоэмболия на фоне нарушений функций дыхательной системы и ССС, острая периферическая эмболия или артериальный тромбоз при невозможности хирургического вмешательства, хронические стенозы крупных артериальных сосудов длительностью несколько недель (месяцев), нестабильная стенокардия с выраженным прогрессированием симптоматики и высоким риском возникновения инфаркта миокарда, острый инфаркт миокарда в первые 6-12 ч.
Установлена линейная зависимость между временем начала тром- болитической терапии и смертностью, поэтому предполагают её начинать на 1-2 ч раньше по сравнению с существующими на сегодняшний день требованиями.
Наиболее распространена схема внутривенного введения стрептокиназы в дозе 1500000 ME в 90 мл физиологического раствора. Первую половину дозы вводят в течение 20 мин, вторую - 40 мин. При развитии артериальной гипотензии скорость введения препарата можно уменьшить. Перед введением стрептокиназы целесообразно определить содержание фибриногена, тромбиновое время и активированное частичное тромбопластиновое время, а также количество тромбоцитов и гематокрит. В связи с коротким Т1/2 стрептокиназу следует назначать в виде непрерывной инфузии; прерывистое введение её с большими (часовыми) интервалами небезопасно. Как правило, препарат вводят в течение 16-18 ч. При выраженных артериальных и венозных тромбозах может потребоваться введение препарата в течение 4 дней, а при достижении частичного успеха терапия может быть продолжена до 6 дней. Более длительное лечение не проводят вследствие быстрого нарастания содержания AT к стреп- токиназе и развития резистентности к ней.
Схема внутривенного введения алтеплазы: 100 мг препарата растворяют в 100 мл апирогенной воды. В течение 1-2 мин вводят 15 мг болюсно, затем в виде инфузии (50 мг в течение 30 мин, последующие 35 мг за 60 мин). После завершения инфузии вводят гепарин (5000 ЕД болюсно, затем капельно со скоростью 1000 ЕД/ч) под контролем активированного частичного тромбопластинового времени, удлиняя его в 2-2,5 раза больше нормальных показателей (60-80 с).
По действию, показаниям, противопоказаниям стрептодеказа аналогична стрептокиназе. Вводят стрептодеказу в/в струйно в пробной дозе 300 000 ФЕ. Затем через 1 ч при отсутствии побочных явлений вводят дополнительно ещё 2 700 000 ФЕ. Скорость введения 300 000-600 000 ФЕ/мин. Для предупреждения ретромбозов вводят гепарин в терапевтической дозе не ранее чем через 4 ч после прекращения фиб- ринолитической терапии с последующим переходом на профилактические дозы или анти коагулянты непрямого действия.
Побочные эффекты и противопоказания
Геморрагический синдром при назначении стрептокиназы напоминает ДВС, а иногда и провоцирует его. В зависимости от степени нарушения свёртываемости крови и дозы препарата его частота колеблется от 10 до 20%, однако при точном соблюдении правил назначения он не носит тяжёлого характера, его частота снижается до 1%. Возможны распространённые подкожные кровоизлияния, гематомы в местах внутримышечных инъекций. Спонтанные кровоизлияния и кровотечения без наличия предрасполагающих факторов, как правило, не возникают. Вероятность развития геморрагического синдрома значительно увеличивается при сочетанном применении стрептокиназы и гепарина. При развитии геморрагических осложнений применяют аминокапроновую кислоту, антигемо- фильную плазму.
Применение стрептокиназы нередко приводит к таким нежелательным последствиям, как повышение температуры тела, озноб, головная боль, боли в суставах, спине, тошнота, рвота, потливость, тахикардия, чувство нехватки воздуха, тревога, возбуждение, крапивница, артериальная гипотензия. Они могут быть результатом массивного поступления в кровь продуктов тромболиза или следствием аллергических реакций. Титр антистрептокиназы увеличивается с 8-14-го дня от начала лечения, достигает максимума к 3-4-й неделе и снижается через 3-6 мес. Повторный курс более; опасен развитием побочных эффектов; к тому же необходимы более высокие дозы препарата в связи с большим количеством циркулирующих AT.
При применении стрептодеказы геморрагический синдром возникает значительно реже, а общие аллергические реакции аналогичны таковым при введении стрептокиназы. Геморрагические осложнения, как правило, отмечают лишь при наличии факторов риска, а также при сочетании стрептодеказы и гепарина.
Противопоказания - кровотечения (в том числе менструации), кровоизлияния или высокий риск их возникновения, беременность, ранний послеродовой период, индивидуальная непереносимость препарата.
Контроль за эффективностью
Контроль за эффективностью стрептокиназы нередко затруднителен, что обусловлено высокой активностью препарата - на высоте его действия определение времени свёртывания, оценка тромбоэла- стограммы неинформативны, так как кровь практически не сворачивается. Поэтому необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента, каждую порцию мочи исследовать на эритроциты. Критический уровень фибриногена 100-200 мг%.
Ингибиторы фибринолиза
К группе относят аминокапроновую кислоту, а также естественный ингибитор кининовой системы и протеаз - апротинин.
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Препараты этой группы угнетают фибринолиз за счёт конкурентного блокирования активаторов плазминогена и (частично) неконкурентного ингибирования плазмина, что препятствует лизирова- нию сформировавшегося фибринового сгустка. Механизм действия аминокапроновой кислоты связан с торможением физиологической секреции урокиназы или повышением уровня эндогенного плазмина. При кровотечениях, связанных с первичным повышением фибринолитической активности крови и тканей, аминокапроновая кислота не вызывает резкой гиперкоагуляции, а лишь нормализует уровень фибриногена, время свёртывания и тромбиновое время, не влияя на ПИ.
Гемостатический эффект аминокапроновой кислоты при нормальной или даже сниженной фибринолитической активности крови и тканей связан с умеренным усилением адгезии и агрегации тромбоцитов, а также с ингибированием местной фибринолитической активности. Воздействие на фибринолитическую активность при профилактическом использовании аминокапроновой кислоты сохраняется в течение 1-3 дней после её отмены, а затем постепенно уменьшается. Аминокапроновая кислота ингибирует также высвобождение кининов, подавляет химотрипсин и а-химотрипсин, что определяет её умеренную десенсибилизирующую и противовоспалительную активность, а также способность повышать АД у больных с эссен- циальной артериальной гипотензией. Аминокапроновая кислота обладает также умеренной иммуносупрессивной активностью, блокируя реакцию Аг-АТ и снижая титр AT. Снижение цитотоксической активности лейкоцитов возникает после 2-4 введений препарата и длится нередко в течение 2-3 нед после его отмены. Даже при достаточно длительном назначении толерантность к постоянной дозе возникает редко.
Фармакокинетика
Аминокапроновая кислота быстро всасывается из ЖКТ (на 60% и более). Стах в крови наблюдают через 1-2 ч после однократного перорального приёма. Т, /2 составляет 2 ч. Препарат практически не связывается с белками плазмы. Через 2 ч после приёма аминокапроновой кислоты внутрь 40-60% выделяется почками в неизменённом виде, в последующие 12 ч - только 2-4%. При внутривенном введении Стах отмечают через 10-15 мин, Т составляет 1 ч. Торможение системного фибринолиза наиболее выражено при концентрации аминокапроновой кислоты в крови 130 мг/мл и более. При нормальных функциях почек за 4 ч выводится почти весь препарат.
Аминокапроновая кислота хорошо проникает через плацентарный барьер. Её поступление в молоко матери достоверно не доказано.
Показания и режим дозирования
Препараты применяют при кровотечениях, сопровождающихся первичным повышением фибринолитической активности крови и тканей, а также для профилактики геморрагий при хирургических вмешательствах, в первую очередь на органах, богатых тканевыми активаторами фибринолиза.
Суточная доза аминокапроновой кислоты составляет обычно 10-15 г. Для достижения быстрого эффекта (при острой гипо- фибриногенемии) в/в капельно вводят до 100 мл 5% раствора. При необходимости введение можно повторять каждые 4 ч под контролем коагулограммы. При приёме внутрь назначают одномоментно 4-5 г, а затем 1 г каждые 4 ч, растворяя или запивая вещество сладкой водой. В отдельных случаях доза препарата может достигать 20-30 г/сут.
При внутривенном введении аминокапроновой кислоты её содержание в растворе должно быть не более 250 мг/мл. Курс лечения составляет обычно 6-8 дней, но при необходимости его можно продлить до 3-4 нед.
Побочные эффекты и противопоказания
Аминокапроновая кислота малотоксична, и выраженность побочных эффектов уменьшается или они полностью исчезают при снижении дозы. Риск передозировки увеличивается при назначении обычных доз больным с нарушениями выделительной функции почек. Описаны аллергические реакции в виде слабо выраженного катарального воспаления верхних дыхательных путей, кожной сыпи, покраснения глаз, заложенности носа. Иногда наблюдают звон в ушах, клинические признаки миопатии. Пероральный приём может вызвать тошноту, боль в эпигастральной области, диарею, а при быстром внутривенном введении возможны снижение и ортостатичес- кие колебания АД, головокружение, брадикардия, аритмия. Не рекомендовано одновременное применение аминокапроновой кислоты и ингибиторов протеаз (апротинина), так как это может привести к массивному тромбообразованию.
Противопоказания — склонность к тромбозам и эмболиям, заболевания почек с нарушением их выделительной функции, беременность. С осторожностью применяют при нарушениях мозгового кровообращения, инфаркте миокарда и тромбоэмболических осложнениях. Не рекомендуют использовать аминокапроновую кислоту при синдроме ДВС в тех случаях, когда повышение фибринолитической активности носит вторичный характер.
Контроль за эффективностью
Контроль за эффективностью проводят путём анализа коагулограммы (содержание фибриногена в плазме крови, фибринолитичес- кая активность). Возможно использование времени вторичного лизиса сгустка.
Антиагреганты
Антиагреганты представлены следующими группами JIC.
• Ингибиторы фосфодиэстеразы (например, пентоксифиллин).
• Ингибиторы циклооксигеназы (ацетилсалициловая кислота).
• Ингибиторы аденозиндезаминазы (дипиридамол).
• Блокаторы рецепторов АДФ (тиклопидин, клопидогрел).
• Ингибиторы рецепторов гликопротеинов Ilb/IIIa (абциксимаб, тирофибан, эптифибатид).
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Пентоксифиллин блокирует фосфодиэстеразу и увеличивает содержание цАМФ и цГМФ в ГМК сосудов, различных органах и тканях, форменных элементах крови. Препарат тормозит агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, увеличивает их деформируемость, улучшает условия микроциркуляции крови, снижает её вязкость. Усиливает фибринолиз и снижает уровень фибриногена плазмы (даже при пероральном приёме в дозе 600 мг/сут). Пентоксифиллин обладает слабым сосудорасширяющим и положительным инотропным действиями, незначительно увеличивает ударный объём сердца, несколько уменьшает ОПСС, существенно не меняя ЧСС и АД. Препарат слабо влияет на коллатеральное кровообращение. Благоприятный эффект пентоксифиллина при нарушении периферического кровообращения, обусловленном стенозом, в большей степени связан с улучшением микроциркуляции. Пентоксифиллин умеренно увеличивает диурез, натрийурез и кровоток в почках. В большей степени кровообращение улучшается в конечностях и ЦНС. Препарат также незначительно расширяет коронарные сосуды.
Ксантинола никотинат сочетает в себе свойства JIC группы теофиллина и никотиновой кислоты. Присоединение никотиновой кислоты к теофиллину смягчает его действие на сосуды и нивелирует неблагоприятное влияние на липидный обмен, ослабляет диуретический и бронхорасширяющий эффекты. Ксантинола никотинат подавляет гликогенолиз, активирует фибринолиз, высвобождает гистамин, расширяет мелкие сосуды. Препарат обладает несколько более выраженным сосудорасширяющим действием, чем пентоксифиллин, сильнее влияет на коллатеральное кровообращение. Ксантинола никотинат снижает уровень ХС и ТГ плазмы крови. На фибринолиз клинически значимо действует лишь при парентеральном введении в средних и высоких дозах.
Ацетилсалициловая кислота стойко ингибирует циклооксигеназу за счёт ацетилирования её активного центра, приводя к подавлению синтеза тромбоксана А2 - эндогенного соединения, способствующего агрегации тромбоцитов и образованию тромбов. Этот эффект необратим и сохраняется в течение всей жизни тромбоцита. Кратковременно угнетает синтез простациклина (обладающего антиагрегантной активностью) в сосудистой стенке. Таким образом, препарат выраженно ингибирует агрегацию тромбоцитов, уменьшает их адгезию. На продолжительность жизни тромбоцитов он практически не влияет. По мере увеличения концентрации препарата в плазме крови последовательно развиваются антиагрегантный эффект, затем жаропонижающий и аналгезирую- щий, а далее урикозурический и противовоспалительный эффекты.
Дипиридамол - конкурентный ингибитор фосфодиэстеразы и аденозиндезаминазы; повышает концентрацию аденозина и цАМФ в тканях, умеренно потенцирует активность простациклина. Препарат увеличивает срок жизни тромбоцитов (при их ускоренном разрушении), незначительно уменьшает их агрегацию. Обладает умеренным сосудорасширяющим действием, несколько снижает АД. Незначительно увеличивает ЧСС, не влияя на сердечный выброс и сократительную способность миокарда. Оказывает влияние на скорость выхода из костного мозга и продолжительность жизни тромбоцитов при приёме в дозах не менее 400 мг/сут. Не изменяет венозный кровоток и ПИ.
Фармакокинетика
Пентоксифиллйн быстро и полно всасывается из ЖКТ. Т1/2 составляет около 1 ч. Независимо от пути введения препарат практически полностью выделяется в виде метаболитов через почки.
Дипиридамол быстро всасывается при приёме внутрь: после приёма 100 мг Стах в крови наблюдают через 1, 5-2 ч; через 6 ч возникает резкое снижение концентрации. Метаболизируется в печени до моноглюкуронида и выделяется с калом.
Показания и режим дозирования
Антиагреганты применяют при функциональных и органических ишемических нарушениях кровообращения в конечностях (болезнь Рейно, Бюргера, облитерирующий эндартериит, атеросклероз, диабетическая ангиопатия, эритремия). Препараты эффективны при трофических язвах, на поздних стадиях периферического атеросклероза, посттромбофлебитическом синдроме, лечении и профилактике некоторых форм тромбозов и эмболий (в сочетании с другими JIC). Пентоксифиллин можно использовать при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения ишемического типа, диабетической нефропатии.
Начальное сосудорасширяющее действие пентоксифиллина выявляют непосредственно после внутривенного введения, а через 45-60 мин отмечают стойкое усиление кровотока и улучшение микроциркуляции, связанное с улучшением реологических свойств крови. При среднетяжёлых состояниях пентоксифиллин сначала вводят в вену 1-2 раза в сутки по 100 мг в 15-20 мл изотонического раствора натрия хлорида в течение 5-10 мин. После курса лечения (2-3 нед) назначают внутрь ещё в течение месяца или дольше. При тяжёлых нарушениях целесообразна инфузионная терапия. Вводят в/в 100 мг препарата, растворённого в 250-500 мл 5% раствора глюкозы или изотонического раствора натрия хлорида, в течение 90-180 мин (в зависимости от переносимости скорость введения от 30 до 60 капель в мин). В дальнейшем при необходимости и отсутствии признаков непереносимости суточная доза препарата при инфузионной терапии может быть увеличена до 600 мг, а иногда и более. В этих случаях пентоксифиллин вводят 2 раза в сутки. Возможно дополнительное его назначение внутрь до максимальной дневной дозы 1400 мг (при отсутствии эффекта от лечения и удовлетворительной переносимости). Инфузионную терапию продолжают обычно в течение 3-7 дней, а курсовое лечение с учётом индивидуальных особенностей пациента - от 2-3 нед до нескольких месяцев. Одновременно в/в и внутрь обычно назначают на срок не более 2 нед. Пентоксифиллин можно вводить внутриартериально по 100 мг в 20 мл изотонического раствора натрия хлорида, а при необходимости по 200-300 мг в 50 мл изотонического раствора со скоростью 100 мг в течение 10 мин. Эффективность пентоксифиллина оценивают по динамике клинической картины с учётом локализации патологического процесса (выраженность болевого синдрома, окраска и температура кожных покровов, пульсация сосудов). При необходимости определяют содержание фибриногена в плазме крови, оценивают тромбоэласто грамму.
Ксантинола никотинат эффективнее пентоксифиллина при лёгкой и средней степенях нарушения кровоснабжения тканей, достаточном коллатеральном кровообращении. Препарат применяют при острых нарушениях мозгового кровообращения (при отсутствии противопоказаний к усилению мозгового кровотока). Он эффективен при нарушениях липидного обмена в начальной стадии ИБС. Для оценки действия препарата при инфузионной терапии необходим контроль АД и диуреза, а у больных ИБС - фазы реполяризации на ЭКГ. При парентеральном введении ксантинола никотината клинический эффект обычно развивается не ранее чем на 2-3-и сутки, а при приёме внутрь - не раньше 10-14-го дня.
Ацетилсалициловая кислота в дозе 300-400 мг блокирует агрегацию в течение 96 ч, необратимое действие на циклооксигеназу может возникнуть уже при дозе 180 мг/сут. В дозе 1000-1500 мг/сут значительно ингибирует функции тромбоцитов, усиливает венозный кровоток через 1-3 ч на 3-7 дней, что соответствует продолжительности жизни тромбоцита. В суточной дозе 2-3 г ацетилсалициловая кислота незначительно усиливает фибринолитическую активность и снижает синтез фибриногена. В больших дозах ацетилсалициловая кислота уменьшает синтез витамин К-зависимых факторов свёртывания в печени, снижает уровень липидов плазмы, в малых дозах уменьшает содержание глюкокортикоидов и увеличивает уровень инсулина плазмы. В качестве антиагрегантного средства ацетилсалициловую кислоту применяют следующим образом: в первые сутки по 0, 5 г 2 раза, в последующем по 0,25 г ежедневно. Приём ацетилсалициловой кислоты в качестве профилактического антиагрегантного средства продолжают несколько месяцев, а иногда и лет.
Средние дозы антиагрегантов вызывают задержку в организме мочевой кислоты, большие дозы снижают уровень глюкозы у больных сахарным диабетом, обусловливают урикозурический эффект, угнетая связывание уратов с альбуминами плазмы. В лёгких случаях достаточно принимать пентоксифиллин внутрь (3 раза в день после еды, не разжёвывая) в суточной дозе 600 мг. При необходимости дозу увеличивают до 900-1200 мг/сут с последующим переходом на поддерживающую дозу 300 мг/сут.
Дипиридамол эффективен в качестве средства, предотвращающего тромбообразование, у больных с протезами клапанов сердца, при гемодиализе и (частично) при тромбозах мелких сосудов. Эффективность препарата для первичной и вторичной профилактики ИБС сомнительна. Комбинация дипиридамола и ацетилсалициловой кислоты потенцирует антиагрегантный эффект. Препарат неэффективен для профилактики венозных тромбозов, а также при тромбоцитозе.
Побочные эффекты и противопоказания
Пентоксифиллин хорошо переносится даже при длительном применении. Лишь у 1% больных наблюдают нежелательные эффекты. Увеличивая желудочную секрецию, препарат может вызывать диспеп- тические расстройства. Большие его дозы способствуют возникновению или усилению кровотечений у больных с предрасположенностью к ним. Введение пентоксифиллина пожилым и больным с сердечной недостаточностью без предшествующей адекватной диги- тализации может способствовать усилению признаков декомпенсации. При внутривенном введении могут возникнуть общая слабость, головокружение, чувство давления и прилива в голове, потливость, ощущение дурноты, тошнота, рвота, чувство жара в конечностях. Кратковременная, нерезко выраженная гиперемия кожных покровов лица, туловища иногда с кожным зудом обычно не связана с гиперчувствительностью и бывает проявлением действия пентоксифиллина на сосуды кожи.
После внутривенного введения ксантинола никотината возникают ощущение тепла, лёгкого жжения и кожного зуда, дрожи или озноба, покраснение кожных покровов, повышение температуры тела на 0,5-1°С. Эта реакция, длящаяся от нескольких минут до получаса, обусловлена расширением кожных сосудов, её выраженность зависит от реактивности сосудов. У больных с тяжёлыми органическими поражениями периферических коронарных артерий применение ксантинола никотината может привести к синдрому обкрадывания. Другие побочные эффекты при приёме возникают редко и, как правило, при использовании доз выше 200 мг/сут. Возможны аллергические кожные высыпания. Внутривенное введение ксантинола никотината нежелательно при артериальной гипотензии.
Даже невысокие дозы ацетилсалициловой кислоты приводят к увеличению риска возникновения кровотечений в послеоперационном периоде, а также увеличивают объём кровопотери при небольших операциях (экстракция зуба, тонзиллэктомия). Это особенно опасно при наличии скрытых дефектов тромбоцитарного гемостаза. Ацетилсалициловая кислота приводит к снижению продукции слизи, синтеза гликопротеидов, что считают основой механизма её повреждающего действия на слизистую оболочку желудка {диспептические расстройства и желудочно-кишечные кровотечения). Повреждения последней и кровотечения возникают чаще при дефиците витамина С, высокой кислотности, забросе жёлчи в желудок, хронических поражениях ЖКТ, нарушениях режима питания и дозирования ацетилсалициловой кислоты, приёме алкоголя. Длительный приём ацетилсалициловой кислоты в дозе 2-3 г/сут вызывает потерю через ЖКТ до 10 мл/сут крови у 10% пациентов, а в дозе до 3-6 г/сут - у 70%. Всё это может привести к железодефицитной анемии (чаще у женщин). Препарат может вызвать острый внутрисосудистый гемолиз у больных с дефицитом глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы в эритроцитах, а длительный приём больших его доз способствует развитию дефицита фолиевой кислоты и может привести к макроцитарной анемии. При приёме ацетилсалициловой кислоты возможно возникновение тром- боцитопении, агранулоцитоза, апластических анемий, ДВС.
Ацетилсалициловая кислота может вызвать различные аллергические реакции и обусловить аспириновую бронхиальную астму. Возможен тератогенный эффект ацетилсалициловой кислоты.
На фоне приёма средних терапевтических доз дипиридамола иногда может развиться потеря слуха, обычно проходящая после отмены препарата и связанная с его влиянием на слуховой нерв.
Пентоксифиллин и ксантинола никотинат не следует применять при остром инфаркте миокарда, стенокардии напряжения IV функционального класса, массивных кровотечениях, декомпенсирован- ных пороках сердца, выраженной застойной сердечной недостаточности без предварительной адекватной дигитализации.
Лекарственное взаимодействие
Ксантинола никотинат усиливает антикоагулирующий эффект гепарина, стрептокиназы, фибринолизина, поэтому его можно применять в комбинации с ними. Пентоксифиллин потенцирует гипотензивный эффект ганглиоблокаторов и симпатолитиков, гипогликемизирующее действие инсулина и пероральных противодиабетических ЛC (при парентеральном применении в достаточно высоких дозах). Он может усиливать диуретический, противовоспалительный и антибактериальный эффекты различных ЛC, облегчая доставку лекарственного вещества и улучшая микроциркуляцию (особенно при патологии почек).
Контроль безопасности
В начале применения антиагрегантов следует провести клинический анализ крови с подсчётом тромбоцитов и других элементов крови, затем повторять его каждые 2 нед в течение первых 3 мес терапии и через 15 дней после её прекращения, если лечение прекращено в первые 3 мес. При развитии нейтропении (менее 1500 в мм3) или тромбоцитопении (менее 100000 в мм3) препарат отменяют и контролируют показатели крови до их нормализации.
Ингибиторы рецепторов гликопротеинов llb/llla
Тромбоз коронарных артерий, опосредованный тромбоцитами, патофизиологический механизм острого коронарного синдрома и острых ишемических осложнений чрескожных вмешательств. Конечный общий путь агрегации тромбоцитов, приводящий к тромботи- ческой окклюзии коронарных артерий, включает перекрёстное связывание гликопротеиновых рецепторов смежных тромбоцитов с помощью адгезивных протеинов плазмы, а именно фибриногена. Различные ингибиторы гликопротеинов Ila/IIIb имеют равную антитромботическую активность у больных с острым коронарным синдромом и во время коронарной ангиопластики.
Абциксимаб применяют для поддерживающей терапии во время чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) или за 24 ч до ней для профилактики ишемических осложнений. Действие препарата связано с неконкурентным блокированием гликопротеиновых рецепторов Ilb/IIIa. Скорость диссоциации препарата на тромбоцитарных рецепторах низкая. Несвязанный препарат разрушается путём протеолиза. Т, /2 составляет около 10 мин. Влияние на свёртывание крови проявляется в увеличении времени кровотечения более чем в 6 раз (до 30 мин).
Тирофибан - дозозависимый обратимый ингибитор ГП Ilb/IIIa рецепторов; эффективен при лечении острого коронарного синдрома в комбинации с гепарином, а также у больных, подвергающихся ЧТКА. Препарат выводится почками (40%). Т равен 2,2 ч (увеличивается при почечной недостаточности). Применение тирофибана приводит к угнетению АТФ-индуцированной агрегации тромбоцитов на 90% и в 2,9 раза удлиняет время кровотечения. После прекращения введения препарата в течение 4-8 ч агрегация тромбоцитов восстанавливается на 90% (через 1,5 ч - на 50% исходной). При клиническом использовании увеличивается вероятность массивного или малого кровотечения.
Эптифибатид - обратимый ингибитор гликопротеиновых рецепторов Ilb/IIIa - также показан для лечения острого коронарного синдрома, а в комбинации с гепарином - больным, подвергающимся
ЧТКА. Имеет короткий латентный период действия. 50% дозы выводится почками, Т, равен 2,5 ч (удлиняется при почечной недостаточности). При достижении терапевтической концентрации в плазме препарат на 50-90% угнетает агрегацию тромбоцитов. После прекращения введения препарата агрегация тромбоцитов в течение ч восстанавливается на 70%. Угнетение функций тромбоцитов увеличивает риск кровотечения при использовании аппарата искусственного кровообращения.
Активаторы образования тромбопластина
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Этамзилат оказывает действие на капилляры и тромбоциты без выраженного прямого влияния на коагуляцию. Обладая антигиалуронидазной активностью и стабилизируя аскорбиновую кислоту, этамзилат препятствует расщеплению мукополисахаридов сосудистой стенки, повышает резистентность капилляров, уменьшая их проницаемость. Он стимулирует ферментные реакции тромбоцитов, образование новых тромбоцитов из мегакариоцитов и выход их из депо; умеренно ускоряет образование тканевого тромбопластина; способствует увеличению скорости образования первичного тромба в поражённом сосуде и усилению его ретракции. Введение этамзилата почти не влияет на уровень фибриногена и ПИ. Препарат кратковременно и незначительно увеличивает свёртываемость крови, причём степень влияния зависит от первоначального состояния свёртывающей системы: чем меньше время свёртывания до начала лечения, тем больше выражено влияние этамзилата.
Фармакокинетика
Этамзилат хорошо абсорбируется как при внутримышечном, так и при пероральном назначении. Его эффективная концентрация в крови 0,05-0,02 мг/мл. Препарат равномерно распределяется в различных органах и тканях в зависимости от степени их васкуляризации, слабо связывается с белками и форменными элементами крови, быстро выводится из организма, в основном в неизменённом виде. Через 4 мин после внутривенного введения почками выделяется 20-30% поступившей дозы, а полностью из организма он выводится через 4 ч.
Показания и режим дозирования
Этамзилат наиболее эффективен при паренхиматозных и капиллярных кровотечениях, в основе которых лежат ангио- и капилляропатии; при вторичных кровотечениях, связанных с нарушением функций и уменьшением количества тромбоцитов. Назначают этамзилат для снижения объёма кровопотери во время операции и профилактики послеоперационных кровотечений, особенно при хирургических вмешательствах на сосудах и сильно васкуляризованных тканях, также показан при некоторых микрохирургических операциях, диабетических микроангиопатиях, некоторых геморрагических диатезах, носовых кровотечениях при артериальной гипертензии, кровохарканье. Препарат эффективен для профилактики и лечения геморрагического синдрома, связанного с приёмом аскорбиновой кислоты, антикоагулянтов непрямого действия.
Наиболее эффективны дозы от 2 до 10 мг/кг - в этом диапазоне действие препарата пропорционально дозе. Дальнейшее её увеличение незначительно изменяет терапевтический эффект. При повторных введениях эффект усиливается. После курсового применения этамзилата его влияние на показатели гемостаза сохраняется в течение 5-8 сут, затем постепенно ослабляется. Молодые люди более чувствительны к действию препарата, чем пожилые. При внутривенном введении гемостатический эффект появляется через 5-15 мин, достигая максимума через 1-2 ч, сохраняясь на достаточном терапевтическом уровне 4-6 ч, постепенно ослабевая и прекращаясь к 24 ч.
При внутримышечном назначении действие начинается несколько позже. При применении внутрь максимальный эффект отмечают через 3 ч.
С целью профилактики этамзилат вводят по 250-500 мг в/м или в/в или назначают по 500-750 мг внутрь. При необходимости во время операции вводят ещё 250-500 мг в/в. Для уменьшения выраженности послеоперационного кровотечения в течение первых суток послеоперационного периода вводят 500-1000 мг парентерально или назначают 500-2000 мг внутрь. С лечебной целью сразу же вводят 250-500 мг в/м или в/в, а затем каждые 4-6 ч по 250 мг в/м или по 500 мг внутрь. При диабетических микроангиопатиях с очагами ге- моррагий этамзилат назначают в течение 2-3 мес внутрь по 250 мг 3 раза в сутки или по 250 мг в/м 2 раза в сутки в течение 10-14 дней.
При длительном лечении наиболее эффективен внутримышечный путь введения. Пероральный и парентеральный пути введения дают примерно одинаковые результаты; отличия заключаются только в быстроте развития эффекта. Для достижения максимального антигеморрагического эффекта этамзилат вводят не реже чем каждые 6 ч в средней суточной дозе 10-20 мг/кг. Если при этом режиме дозирования к концу 2-х суток выраженность кровотечения не уменьшается, дальнейшее применение препарата нецелесообразно. По мере уменьшения геморрагических проявлений дозу препарата можно постепенно снижать и назначать пероральный приём.
Побочные эффекты
Этамзилат, как правило, хорошо переносится. Препарат не вызывает выраженной гиперкоагуляции и не способствует развитию флебитов, тромбозов и эмболий, не обладает тератогенным действием. Иногда при суточной дозе более 1000 мг наблюдают небольшое головокружение и головную боль, исчезающие после уменьшения дозы.
Лекарственное взаимодействие
Этамзилат нельзя смешивать с другими препаратами в одном шприце. Введение этамзилата в дозе 10 мг/кг за час до вливания рео- полиглюкина полностью ингибирует эффекты последнего, а после него не оказывает действия. При лечении геморрагического синдрома по показаниям можно комбинировать этамзилат с аминокапро- новой кислотой, антикоагулянтами, менадиона натрия бисульфитом, хлоридом кальция. Препарат оказывает выраженное профилактическое действие путём ослабления даже в малых дозах венозного кровотока и выраженности геморрагического синдрома, вызванного приёмом ацетилсалициловой кислоты. При одновременном приёме антикоагулянтов непрямого действия и этамзилата уменьшается выраженность гематурии и других геморрагических проявлений без существенного изменения ПИ.
Препараты, применяемые при гемофилии и недостатке факторов свёртывания
К препаратам этой группы относят факторы свёртывания крови VIII и IX. В процессе свёртывания крови фактор IX активируется фактором Х1а, их комплекс в свою очередь активирует фактор X, способствующий переходу протромбина в тромбин и образованию тромбинового сгустка. Таким образом, применение этих факторов компенсирует их недостаточность и восстанавливает нормальные процессы свёртывания крови.
Показания и режим дозирования
Фактор свёртывания крови VIII применяют при гемофилии А (особенно при кровотечениях и хирургических вмешательствах), синдроме фон Виллебранда-Юргенса. Фактор свёртывания крови IX применяют для профилактики и лечения гемофилии В (болезнь Кри- стмаса).
Фактор свёртывания крови VIII вводят в/в, доза зависит от степени его недостаточности у больного и характера кровотечения. Установлено, что введение I МЕ/кг повышает его активность на 1% нормы.
Фактор свёртывания крови IX вводят в/в в дозе 20-30 МЕ/кг при небольших спонтанных кровотечениях и до 75 МЕ/кг при обширных травмах и хирургических вмешательствах. Необходимо контролировать степень повышения его содержания - рекомендованное увеличение должно составлять 25-50%. С осторожностью применяют препарат у больных с заболеванием печени, в раннем послеоперационном периоде, у новорождённых и в других случаях повышенного риска развития тромбозов и ДВС.
Побочное действие и противопоказания
При применении препаратов могут возникнуть аллергические реакции, лихорадка. Противопоказание - повышенная чувствительность к препарату.
ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕСРЕДСТВА
Гиперлипидемия - одна из основных причин развития атеросклероза. Поражения ССС атеросклеротического генеза считают основной причиной смерти и инвалидизации населения развитых и развивающихся государств. Путь к решению этой проблемы - устранение факторов риска развития атеросклероза, главный из которых - коррекция гиперлипидемий.
Основные классы липидов - триглицериды (ТГ), фосфолипиды и ХС, находящиеся в связанной с белками форме [липопротеины (ЛП)], и не связанные с белками свободные жирные кислоты. Все ЛП подразделяют на 4 класса: хиломикроны (ХМ), ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП), ЛП низкой плотности (ЛПНП) и ЛП высокой плотности (ЛПВП). Основные характеристики ЛП сыворотки крови представлены в табл. 22-1. Атерогенностью обладают ЛПОНП и ЛПНП, антиатерогенными признаны ЛПВП.
В зависимости от увеличения и соотношения концентраций в крови различных классов ЛП выделяют следующие типы гиперлипо- протеинемий (табл. 22-2).
Недостаток представленной классификации - она не учитывает содержание антиатерогенных ЛПВП и не отражает этиологических факторов гиперлипопротеинемий.
Таблица 22-1. Основные характеристики липопротеинов сыворотки крови
Класс ЛП
| Липиды
| Аполипопротеины
| Плотность, г/мл
| Диаметр, нм
| ХМ
| ТГ >> ХС
| AI, All, A1V, В48, CI, СП, CIII, Е
| <0, 98
| 75-1200
| ЛПОНП
| ТГ»ХС
| В100, CI, СП, CIII, Е
| 0, 98-1, 006
| 40-70
| ЛППП
| ТГ = ХС
| В100, Е
| 1, 006-1, 019
| 25-35
| ЛПНП
| ХС > ТГ
| В100
| 1, 019-1, 063
| 22-28
| ЛПВП
| ХС» ТГ
| AI, АН, AIV, CI, СП, CIII, Е
| 1, 063-1, 210
| 5-12
| Таблица 22-2. Характеристика гиперлипопротеинемий
Тип гиперлипопротеинемии
| Повышено содержание
| Содержание
хс
| Содержание ТГ
| Атероген- ность
| Распространённость
| I
| ХМ
| Норма
| ТТТТ
| Не доказана
| < 1%
| ПА
| ЛПНП
| ТТ
| Норма
| +++
| 10%
| ПБ
| ЛПНП
илпонп
| ТТ
| ТТ
| +++
| 40%
| III
| лппп
| ТТ
| ТТ
| ++ +
| <1%
| IV
| лпонп
| Норма или Т
| ТТ
| +
| 45%
| V
| ЛПОНП и хм
| ТТ
| ТТТТ
| +
| 5%
| |
Примечание. (ТТ) - умеренно повышено; (ТТТТ) - резко повышено; (+) - невысокая; (+++) - очень высокая.
Клиническая классификация гиперлипопротеинемий (табл. 22-3) предполагает выделение первичных и вторичных её форм. Первичные гиперлипопротеинемии подразделяют на моногенные и полигенные, вторичные осложняют течение ряда заболеваний и синдромов, а также могут возникнуть при применении некоторых 1С.
Таблица 22-3. Клиническая классификация гиперлипопротеинемий
Первичные гиперлипопротеинемии
| Вторичные гиперлипопротеинемии
| Полигенные гиперлипопротеинемии Моногенные гиперлипопротеинемии Семейная гиперхолестеринемия Семейная комбинированная
гиперлипидемия Дисбеталипопротеинемия Семейная эндогенная
гипертриглицеридемия Семейная хиломикронемия
| Сахарный диабет Хронический алкоголизм Гипотиреоз
Обструктивные заболевания печени Нефротический синдром Применение р-адреноблокаторов, диуретиков
| |
• Первичные полигенные гиперлипопротеинемии включают в себя подавляющее большинство всех гиперлипопротеинемий (распространённые гиперхолестеринемии и/или гипертриглицеридемии). Термин моногенные гиперлипопротеинемии подразумевает роль наследственной предрасположенности в их развитии. В происхождении первичных полигенных гиперлипопротеинемий большое значение имеют, например, характер питания, малоподвижный образ жизни, ожирение.
• Основное значение при коррекции вторичных гиперлипопротеинемий имеет диагностика и лечение основного заболевания, эффективность терапии определяется нормализацией липидного состава крови. При необратимых органических поражениях (например, билиарном циррозе печени, хронических заболеваниях почек) необходимо проведение гиполипидемической терапии.
Классификация
Гиполипидемические препараты можно подразделить на следующие группы.
• Статины: ловастатин, правастатин, симвастатин, флувастатин, аторвастатин.
• Секвестранты жёлчных кислот (анионообменные смолы): холестирамин, колестипол. Оба препарата в России не зарегистрированы.
• Фибраты: гемфиброзил, безафибрат, фенофибрат, ципрофибрат.
• Никотиновая кислота.
• Разные (пробукол, ненасыщенные жирные кислоты, жирорастворимые витамины).
Из гиполипидемическихсредств предпочтительнее препараты, снижающие уровень ТГ, ХС, ЛПОНП и повышающие содержание ЛПВП.
Представители перечисленных выше групп гиполипидемических препаратов по характеру и степени влияния на липидный спектр крови различаются (табл. 22-4).
Таблица 22-4. Спектр действия гиполипидемических препаратов
мнн
| ХМ
| ЛПОНП
| ЛПНП
| ЛПВП
| ХС
| ТГ
| Безафибрат
| -
| +
| +
| +
| +
| ++
| Пробукол
| -
| -
| +
| +
| +++
| +
| Гемфиброзил
| + -
| +++
| +
| ++
| +
| ++
| Никотиновая кислота
| -
| +++
| ++
| +
| +
| ++
| Ловастатин
| -
| + +
| ++
| ++
| +++
| ++
| Симвастатин
| -
| ++
| ++
| +
| +++
| ++
| Флувастатин
| -
| ++
| ++
| +
| +++
| ++
| | Примечание: (+) - слабое действие; (++) - умеренное действие; (+++) - сильное действие; (+-) непостоянный эффект; (-) - не влияет.
|
При первичных моногенных гиперлипидемиях монотерапия малоэффективна, поэтому обычно назначают комбинированную гипо- липидемическую терапию.
Гиполипидемическая терапия показана больным с гиперлипопро- теинемией при концентрации ХС в крови выше 6, 5 ммоль/л и ТГ выше 2, 3 ммоль/л. Лечение гиполипидемическими средствами проводят длительно (как правило, в течение нескольких лет).
Статины (ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы)
Статины - наиболее эффективная и изученная группа гиполи- пидемических препаратов.
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Гиполипидемический эффект статинов основан на конкурентном ингибировании ключевого фермента синтеза ХС - З-гидрокси-З- метилглутарил-коэнзим А редуктазы (ГМГ-КоА редуктазы). При угнетении синтеза ХС и снижении его содержания в печени повышается активность ЛПНП-рецепторов гепатоцитов, осуществляющих захват из крови циркулирующих ЛПНП и, в меньшей степени, ЛПОНП и ЛПП. Это приводит к уменьшению в крови концентрации ЛПНП и ХС, а также к умеренному снижению уровня ЛПОНП и ТГ. При применении статинов отмечают также улучшение кровоснабжения миокарда и уменьшение постнагрузки на сердце, что предположительно связано с улучшением структурно-функциональных свойств мембран тромбоцитов на фоне уменьшения процессов ПОЛ. Они также вызывают регресс атеросклеротического процесса в сосудистой стенке.
При терапии ловастатином в дозе 20 мг/сут происходит снижение общего ХС на 8-10% и повышение ХС ЛПВП на 7%. Ловастатин также активирует фибринолитическую систему крови, угнетая активность одного из ингибиторов плазминогена. Препарат как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими гиполипидемическими препаратами существенно замедляет прогрессирование атеросклероза коронарных сосудов, а иногда приводит к его регресии.
Симвастатин по активности и переносимости аналогичен ловас- татину. При его приёме выявлено снижение смертности от коронарной недостаточности на 42% и общей смертности на 30%. При применении его в дозе 40 мгдля первичной профилактики ИБС выявлено снижение ХС на 20%, ХС ЛГТНП на 26% и уменьшение относительного риска развития ИБС на 31%.
Флувастатин по гиполипидемическому эффекту несколько уступает другим статинам.
Аторвастатин оказывает более выраженный гиполипидемический эффект, чем другие статины, кроме того, он значительнее снижает уровень ТГ.
Фармакокинетика
Ловастатин - липофильное трициклиновое лактоновое соединение, является пролекарством, преобретающим биологическую активность в результате частичного гидролиза в печени. Липофильные свойства ловастатина имеют важное значение в обеспечении селективного воздействия на синтез ХС в печени. Максимальная концентрация в крови ловастатина достигается через 2-4 ч после приёма, Т,/2 равен 3 ч, выводится преимущественно с жёлчью.
Симвастатин также является пролекарством.
Правастатин и флувастатин в исходном состоянии фармакологически активны.
Основные фармакокинетические параметры статинов представлены в табл. 22-5.
Таблица 22-5. Показатели фармакокинетики статинов
мнн
| Показатели фармакокинетики
| метаболизм с участием CYP3A4
| липофильность
| связывание с белками крови, %
| Т1/2, ч
| Ловастатин
| +
| +
| Более 95
|
| Симвастатин
| +
| +
| 95-98
|
| Правастатин
| -
| -
|
|
| Флувастатин
| +
| +
| Более 98
|
| Аторвастатин
| +
| +
| Более 98
|
| | Примечание. (+) — наличие; (—) — отсутствие.
|
Показания и режим дозирования
Статины назначают при первичных и вторичных гиперлипидеми- ях, они неэффективны при гиперлипидемиях с нормальным содержанием ХС ЛПНП (например, V типа).
Препараты назначают 1 раз в день во время ужина (угнетается синтез ХС в ночное время, когда этот процесс наиболее активен). Начальная доза ловастатина 20 мг, затем её при необходимости постепенно повышают до 80 мг или снижают до 10 мг. Симвастатин назначают в дозе 5-40 мг, правастатин - 10-20 мг, флувастатин - 20-40 мг, аторвастатин - 10-40 мг.
Побочные эффекты и противопоказания
Ловастатин относительно хорошо переносится пациентами. Иногда он может вызвать диспептические расстройства, при применении в высших дозах - повышение активности трансаминаз. Токсическое воздействие препарата на мышечную ткань (миалгии, увеличение содержания креатинин фосфокиназы) выявлено менее чем у 0,2% больных.
Побочные эффекты гиполипидемических препаратов представлены в табл. 22-6.
Таблица 22-6. Побочные эффекты гиполипидемических
| препаратов
| МНН
| Побочные эффекты
|
| Пробукол
| Диарея, боли в животе
|
| Гемфиброзил
| Боли в животе, диарея, анемия, лейкопеь
| ия, эозинофилия
| Никотиновая кислота
| Покраснение лица, головокружение, диспептические расстройства, боли в животе тивности печёночных трансаминаз, повы билирубина, сухость кожи, зуд
| ижение аппетита, повышение ак- ление содержания
| Ловастатин
| Тошнота, диарея, запор, метеоризм, аноре головокружение, судороги, парестезии, крапивница, отёк Квинке
| ксия, бессонница, иалгии, миопатии,
| Симвастатин
| Повышение активности печёночных тран рвота, мышечные боли, миопатия, отёк К
| саминаз, тошнота, винке
| Флувастатин
| Повышение активности печёночных транс воте, тошнота, расстройства сна, синусит
| аминаз, боли вжи- ы, гиперестезии
|
Никотиновая кислота
Никотиновая кислота - традиционное гиполипикемическое средство; гиполипидемический эффект проявляется в дозах, превышающих потребность в ней как в витамине.
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Никотиновая кислота угнетает синтез ЛПОНП в печени, что в свою очередь снижает образование ЛПНП. Приём препарата приводит к снижению уровня ТГ (на 20-50%) и в меньшей степени ХС (на 10-25%) При приёме никотиновой кислоты повышается содержание ХС ЛПВП (на 15-30%), что предположительно связано с уменьшением катаболизма ЛПВП, особенно апопротеида AI, входящего в их состав. Препарат назначают при гиперлипопротеинемиях ПА, ПБ и IV типов.
Фармакокинетика
Никотиновая кислота быстро абсорбируется из ЖКТ, приём пищи не влияет на её всасывание. В печени она превращается в фармакологически активный метаболит никотинамид, а затем - в неактивный метилникотинамид. Более 88% дозы никотиновой кислоты экскретируется почками. Т|/2 равен 45 мин. В плазме крови никотиновая кислота менее чем на 20% связана с белками. В дозах, применяемых в качестве гиполипидемического средства, никотиновая кислота в незначительной степени подвергается биотрасформации и почками выводится в основном в неизменённом виде. Клиренс никотиновой кислоты нарушается при почечной недостаточности. У лиц пожилого возраста отмечают кумуляцию препарата, что может сопровождаться развитием артериальной гипертензии.
Показания и режим дозирования
Обычно никотиновую кислоту назначают в дозах 1,5-3 г/сут, реже - до 6 г/сут. Для предупреждения побочных эффектов, связанных с сосудорасширяющим действием, к которому развивается толерантность, рекомендовано начинать лечение с 0,25г 3 раза в сутки, затем в течение 3-4 нед повышать дозу до терапевтической. При перерыве в приёме препарата на 1-2 дня чувствительность к нему восстанавливается, и процесс постепенного наращивания доз начинают заново. Сосудорасширяющее действие никотиновой кислоты слабее при её приёме после еды, а также при сочетании с небольшими дозами ацетилсалициловой кислоты.
Препараты никотиновой кислоты пролонгированного действия (например, эндурацин) легче дозировать, они оказывают более слабое сосудорасширяющее действие. Однако безопасность пролонгированных форм изучена недостаточно.
Побочное эффекты и противопоказания
Кроме побочных эффектов, представленных в табл. 22-6, никотиновая кислота может также вызвать повышение содержания мочевой кислоты в крови (и обострение подагры), а также гинекомастию.
Противопоказания - язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, подагра (или бессимптомная гиперурикемия), заболевания печени, сахарный диабет, беременность и кормление грудью.
Лекарственное взаимодействие
Никотиновая кислота может потенцировать действие гипотензивных препаратов, что может приводить к внезапному резкому снижению АД.
Производные фиброевой кислоты (фибраты)
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Фибраты повышают активность липопротеин липазы, способствующей катаболизму ЛПОНП, уменьшают синтез в печени ЛПНП и усиливают выделение ХС с жёлчью. В результате преимущественного влияния на метаболизм ЛПОНП фибраты снижаот содержание ТГ в плазме крови (на 20-50%); содержание ХС и ХС ЛПНП уменьшается на 10-15%, а ЛПВП - несколько увеличивается. Кроме того, при лечении фибратами увеличивается фибринолитическая активность крови, уменьшаются содержание фибриногена и агрегация тромбоцитов. Сведения об увеличении выживаемости Зольных с ИБС на фоне длительного применения фибратов отсутствуют, что ограничивает их широкое применение при первичной и вторичной профилактике ИБС.
Гемфиброзил хорошо абсорбируется из ЖКТ; биодоступность составляет 97% и не зависит от приёма пищи. Препарат образует четыре метаболита. Т1/2 равен 1,5 ч при регулярном применении. В плазме крови гемфиброзил не связывается с белками, выводится почками (70%) в виде конъюгатов и метаболитов, а также в неизменённом виде (2%). Кишечником выводится 6% дозы. При почечной недостаточности и у пожилых лиц гемфиброзил может кумулироваться. При нарушений функций печени биотрансформация гемфиброзила ограничена.
Фенофибрат представляет собой пролекарство, превращающееся в тканях в финофиброевую кислоту.
Ципрофибрат имеет самый большой Т1/2 (по разным данным 48-80-120 ч). Стационарная концентрация в крови достигается после 1 мес регулярного приёма. Выводится в основном почками в виде глюкуронида. Отмечена корреляция между концентрацией ципрофибрата в крови и гиполипидемическим эффектом. При почечной недостаточности и у пожилых Т1/2 увеличивается.
Показания и режим дозирования
Фибраты - препараты выбора при гиполипопротеинемии III типа, а также IV типа с высоким содержанием ТГ; при гиполипопротеинемии IIA и IIB типов фибраты считают резервными. Гемфиброзил назначают по 600 мг 2 раза в сутки, безафибрат - по 200 мг 3 раза в сутки, фенофибрат - по 200 мг 1 раз в сутки, ципрофибрат - по 100 мг 1 раз в сутки.
Побочные эффекты и противопоказания
Фибраты обычно хорошо переносятся (см. табл. 22-6).
Противопоказания - почечная и печёночная недостаточность, кормление грудью.
Лекарственное взаимодействие
Фибраты иногда потенцируют действие непрямых антикоагулянтов, поэтому дозы последних рекомендовано уменьшить вдвое.
Пробукол
Пробукол по химической структуре близок к гидрокситолуолу - соединению, обладающему мощными антиоксидантными свойствами.
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Пробукол оказывает гиполипидемическое действие, активируя нерецепторные пути экстракции из крови ЛПНП. Он снижает содержание общего ХС (на 10%). В отличие от других гиполипи- демических препаратов, пробукол снижает содержание ЛПВП (на 5-15%).
Фармакокинетика
Пробукол незначительно всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет лишь 2-8% и зависит от приёма пищи. 95% дозы препарата связывается с белками крови. Т]/2 варьирует от 12 до 500 ч. Выделяется в основном с жёлчью (кишечником) и частично (2%) почками. При нарушении функций печени препарат кумулируется.
Показания и режим дозирования
Пробукол показан при гиперлипидемии НА и ИБ типов. Препарат назначают внутрь по 0,5 г 2 раза в сутки во время или после приёма пищи, содержащей растительные масла. Через 1-1,5 мес приёма дозу уменьшают на 50%, а при более длительном применении - на 80%.
Побочное действие и противопоказания
Пробукол обычно хорошо переносится. Побочные эффекты см. табл. 22-6. Кроме того, пробукол может увеличивать интервал Q-T, что приводит к тяжёлыми желудочковым аритмиям, поэтому при его применении необходим тщательный контроль ЭКГ.
Противопоказания -острый период инфаркта миокарда, желудочковые нарушения ритма, а также увеличение Q-T на ЭКГ на 15% верхней границы нормы.
Комбинированное применение гиполипидемических препаратов
Комбинированную терапию гиперлипопротеинемий проводят для усиления холестеринпонижающего эффекта при выраженной гиперхолестеринемии, а также для нормализации сопутствующих нарушений (повышения содержания ТГ и понижения ХС ЛПВП).
Обычно сочетание относительно небольших доз двух препаратов с различными механизмами действия не только более эффективно, но и лучше переносится, чем приём высоких доз одного препарата.
Различные комбинации гиполипидемических препаратов представлены в табл. 22-7.
Таблица 22-7. Комбинации гиполипидемических препаратов
Изменение содержания ЛП
| Рекомендованные сочетания
| ХСТ, ТГ <2, 3 ммоль/л
| Статины + никотиновая кислота
| ХСТ, ТГ 2, 3-4, 5 ммоль/л
| Статины + никотиновая кислота
| Статины + фибраты
| Никотиновая кислота + фибраты
| |
При недостаточной эффективности сочетания двух гиполипидемических препаратов в наиболее тяжёлых, рефрактерных случаях (например, при гетерозиготной гиперхолестеринемии) назначают сочетание трёх препаратов. Однако при применении нескольких гиполипидемических препаратов значительно возрастает и риск побочных реакций. Например, при сочетании статинов и фибратов повышен риск развития миопатии, а статинов и никотиновой кислоты - миопатии и поражения печени.
Дата добавления: 2015-02-06 | Просмотры: 1647 | Нарушение авторских прав
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 |
|