АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Фармакокинетика. При применении менадиона натрия бисульфита внутрь его эффект развивается через 12-24 ч, а при внутримышечном введении - через 2-3 ч

Прочитайте:
  1. А. Фармакокинетика
  2. В. Фармакокинетика
  3. Общая фармакокинетика
  4. Фармакокинетика
  5. Фармакокинетика
  6. Фармакокинетика
  7. Фармакокинетика
  8. ФАРМАКОКИНЕТИКА
  9. Фармакокинетика
  10. Фармакокинетика

При применении менадиона натрия бисульфита внутрь его эффект развивается через 12-24 ч, а при внутримышечном введении - через 2-3 ч. При внутривенном введении менадиона натрия бисульфита в дозе 15 мг ПИ увеличивается на 10-30% уже через 30 мин. Длитель­ность латентного периода зависит от активности синтеза факторов свёртывания в печени. Увеличение доз витамина К не сокращает ла­тентного периода действия, но часто приводит к возникновению ре­зистентности к антикоагулянтам непрямого действия. У больных с повышенной чувствительностью к непрямым антикоагулянтам по­вышена также чувствительность к витамину К,.

Витамин К, хорошо всасывается при приёме внутрь, витамин К3 - несколько хуже. Всасывание витамина К, происходит только с учас­тием жёлчи. Витамин К, хорошо растворим в жирах, плохо - в воде. Менадиона натрия бисульфит хорошо растворим в воде. Выводится частично с жёлчью, частично через почки.

Показания

Менадиона натрия бисульфит и другие препараты витаминов К применяют при чрезмерном снижении ПИ, в случае развития тяжё­лых или опасных кровотечений на фоне применения антикоагулян­тов непрямого действия, нарушениях протромбинсинтетической фун­кции печени.

Побочные эффекты и противопоказания

При применении данной группы препаратов возможны повышен­ная свёртываемость крови, тромбоэмболия.

Препараты противопоказаны при повышенной к ним чувствитель­ности, повышенной свёртываемости крови, тромбозах, эмболиях, гемолитической болезни новорождённых.

Фибринолитики - активаторы плазминогена

Основные тромболитические препараты - стрептокиназа, стрептодеказа и алтеплаза.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Стрептокиназа - фермент, продуцируемый Р-гемолитическим стрептококком группы С. Стрептокиназа - непрямой активатор плазминогена, образующий с ним комплекс, активирующий переход плазминогена в плазмин. Плазмин обладает способностью расщеп­лять фибрин тромба и фибриноген, циркулирующий в крови. Анти­генные свойства стрептокиназы могут быть причиной аллергических реакций, однако частота развития их развития ьевысока (0, 1%). Стрептокиназу нельзя вводить повторно в течение 1 года.

Алтеплаза - тканевой активатор плазминогена, фермент, синте­зируемый клетками млекопитающих и способный превращать плаз- миноген в плазмин в присутствии фибрина. Активе ция плазминоге­на алтеплазой происходит на поверхности фибрина; образующийся плазмин защищён от действия ингибитора а2-антиплазмина.

Стрептодеказа - препарат стрептокиназы из груг пы иммобилизи- рованных ферментов; получен путём нанесения стрептокиназы (её иммобилизации) на водорастворимую полисахаридн>ю матрицу. В свя­зи с этим стрептодеказа длительно циркулирует в крови, оказывая про­лонгированное фибринолитическое действие. Активность препарата оценивают в фибринолитических единицах (ФЕ). Разовое введение одной средней терапевтической дозы стрептодеказь вызывает повы­шение фибринолитической активности крови в течение 48-72 ч. В те­рапевтических дозах стрептодеказа вызывает значительное увеличение в крови активатора плазминогена и выраженное тромболитическое действие, незначительно влияя на показатели свёртываемости крови.

Фармакокинетика

Стрептокиназа имеет белковую структуру, при приёме внутрь она разрушается в ЖКТ. При внутривенном введении T препарата со­ставляет около 30 мин, Т|/2 комплекса стрептокиназа-плазминоген - 80-90 мин. Стрептокиназа распределяется в системном кровотоке, наибольшее её количество определяют в органах и тканях, содержащих отложения фибрина в мелких тромбах. Часть её связывается с антистрептокиназами (AT, образовавшимися в результате предшествующей сенсибилизации стрептококками) с образованием комплексов, час­тично выводимых с мочой, а частично разрушающихся в печени и селезёнке до аминокислот и пептидов, также элиминируемых почками.

Стрептокиназа проникает во внесосудистые пространства (интерстициальную жидкость и лимфу). Достаточно хорошо проникает через плаценту в I триместре беременности, а во II и III триместрах через интактную плаценту проходит лишь небольшое количество вве­дённого препарата, что незначительно активирует оибринолитичес- кую систему плода. Применение стрептокиназы приводит к увели­чению содержания антистрептокиназ в крови беременной и плода. В молоко матери переходит в незначительном количестве.

Показания и режим дозирования

Основные показания к применению тромболитических препара­тов - острый распространённый тромбоз глубоких вен таза и ниж­них конечностей, острая массивная тромбоэмболия лёгочной арте­рии или менее выраженная тромбоэмболия на фоне нарушений функций дыхательной системы и ССС, острая периферическая эм­болия или артериальный тромбоз при невозможности хирургическо­го вмешательства, хронические стенозы крупных артериальных со­судов длительностью несколько недель (месяцев), нестабильная стенокардия с выраженным прогрессированием симптоматики и вы­соким риском возникновения инфаркта миокарда, острый инфаркт миокарда в первые 6-12 ч.

Установлена линейная зависимость между временем начала тром- болитической терапии и смертностью, поэтому предполагают её начинать на 1-2 ч раньше по сравнению с существующими на сегод­няшний день требованиями.

Наиболее распространена схема внутривенного введения стрептокиназы в дозе 1500000 ME в 90 мл физиологического раствора. Пер­вую половину дозы вводят в течение 20 мин, вторую - 40 мин. При развитии артериальной гипотензии скорость введения препарата можно уменьшить. Перед введением стрептокиназы целесообразно определить содержание фибриногена, тромбиновое время и активи­рованное частичное тромбопластиновое время, а также количество тромбоцитов и гематокрит. В связи с коротким Т1/2 стрептокиназу следует назначать в виде непрерывной инфузии; прерывистое введе­ние её с большими (часовыми) интервалами небезопасно. Как пра­вило, препарат вводят в течение 16-18 ч. При выраженных артери­альных и венозных тромбозах может потребоваться введение препарата в течение 4 дней, а при достижении частичного успеха те­рапия может быть продолжена до 6 дней. Более длительное лечение не проводят вследствие быстрого нарастания содержания AT к стреп- токиназе и развития резистентности к ней.

Схема внутривенного введения алтеплазы: 100 мг препарата ра­створяют в 100 мл апирогенной воды. В течение 1-2 мин вводят 15 мг болюсно, затем в виде инфузии (50 мг в течение 30 мин, последующие 35 мг за 60 мин). После завершения инфузии вводят гепарин (5000 ЕД болюсно, затем капельно со скоростью 1000 ЕД/ч) под контролем активированного частичного тромбопластинового времени, удлиняя его в 2-2,5 раза больше нормальных показателей (60-80 с).

По действию, показаниям, противопоказаниям стрептодеказа ана­логична стрептокиназе. Вводят стрептодеказу в/в струйно в пробной дозе 300 000 ФЕ. Затем через 1 ч при отсутствии побочных явлений вводят дополнительно ещё 2 700 000 ФЕ. Скорость введения 300 000-600 000 ФЕ/мин. Для предупреждения ретромбозов вводят гепарин в терапевтической дозе не ранее чем через 4 ч после прекращения фиб- ринолитической терапии с последующим переходом на профилакти­ческие дозы или анти коагулянты непрямого действия.

Побочные эффекты и противопоказания

Геморрагический синдром при назначении стрептокиназы на­поминает ДВС, а иногда и провоцирует его. В зависимости от степе­ни нарушения свёртываемости крови и дозы препарата его частота колеблется от 10 до 20%, однако при точном соблюдении правил назначения он не носит тяжёлого характера, его частота снижает­ся до 1%. Возможны распространённые подкожные кровоизлияния, гематомы в местах внутримышечных инъекций. Спонтанные кро­воизлияния и кровотечения без наличия предрасполагающих фак­торов, как правило, не возникают. Вероятность развития гемор­рагического синдрома значительно увеличивается при сочетанном применении стрептокиназы и гепарина. При развитии геморрагичес­ких осложнений применяют аминокапроновую кислоту, антигемо- фильную плазму.

Применение стрептокиназы нередко приводит к таким нежела­тельным последствиям, как повышение температуры тела, озноб, го­ловная боль, боли в суставах, спине, тошнота, рвота, потливость, тахикардия, чувство нехватки воздуха, тревога, возбуждение, крапив­ница, артериальная гипотензия. Они могут быть результатом массив­ного поступления в кровь продуктов тромболиза или следствием ал­лергических реакций. Титр антистрептокиназы увеличивается с 8-14-го дня от начала лечения, достигает максимума к 3-4-й неделе и снижается через 3-6 мес. Повторный курс более; опасен развитием побочных эффектов; к тому же необходимы более высокие дозы пре­парата в связи с большим количеством циркулирующих AT.

При применении стрептодеказы геморрагический синдром возни­кает значительно реже, а общие аллергические реакции аналогичны таковым при введении стрептокиназы. Геморрагические осложнения, как правило, отмечают лишь при наличии факторов риска, а также при сочетании стрептодеказы и гепарина.

Противопоказания - кровотечения (в том числе менструации), кровоизлияния или высокий риск их возникновения, беременность, ранний послеродовой период, индивидуальная непереносимость препарата.

Контроль за эффективностью

Контроль за эффективностью стрептокиназы нередко затрудни­телен, что обусловлено высокой активностью препарата - на высоте его действия определение времени свёртывания, оценка тромбоэла- стограммы неинформативны, так как кровь практически не свора­чивается. Поэтому необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента, каждую порцию мочи исследовать на эритроциты. Крити­ческий уровень фибриногена 100-200 мг%.

Ингибиторы фибринолиза

К группе относят аминокапроновую кислоту, а также естествен­ный ингибитор кининовой системы и протеаз - апротинин.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Препараты этой группы угнетают фибринолиз за счёт конкурент­ного блокирования активаторов плазминогена и (частично) некон­курентного ингибирования плазмина, что препятствует лизирова- нию сформировавшегося фибринового сгустка. Механизм действия аминокапроновой кислоты связан с торможением физиологической секреции урокиназы или повышением уровня эндогенного плаз­мина. При кровотечениях, связанных с первичным повышением фибринолитической активности крови и тканей, аминокапроновая кислота не вызывает резкой гиперкоагуляции, а лишь нормализует уровень фибриногена, время свёртывания и тромбиновое время, не влияя на ПИ.

Гемостатический эффект аминокапроновой кислоты при нормаль­ной или даже сниженной фибринолитической активности крови и тканей связан с умеренным усилением адгезии и агрегации тром­боцитов, а также с ингибированием местной фибринолитической активности. Воздействие на фибринолитическую активность при про­филактическом использовании аминокапроновой кислоты сохраня­ется в течение 1-3 дней после её отмены, а затем постепенно умень­шается. Аминокапроновая кислота ингибирует также высвобождение кининов, подавляет химотрипсин и а-химотрипсин, что определя­ет её умеренную десенсибилизирующую и противовоспалительную активность, а также способность повышать АД у больных с эссен- циальной артериальной гипотензией. Аминокапроновая кислота обладает также умеренной иммуносупрессивной активностью, бло­кируя реакцию Аг-АТ и снижая титр AT. Снижение цитотоксической активности лейкоцитов возникает после 2-4 введений препарата и длится нередко в течение 2-3 нед после его отмены. Даже при доста­точно длительном назначении толерантность к постоянной дозе воз­никает редко.

Фармакокинетика

Аминокапроновая кислота быстро всасывается из ЖКТ (на 60% и более). Стах в крови наблюдают через 1-2 ч после однократно­го перорального приёма. Т, /2 составляет 2 ч. Препарат практически не связывается с белками плазмы. Через 2 ч после приёма ами­нокапроновой кислоты внутрь 40-60% выделяется почками в неиз­менённом виде, в последующие 12 ч - только 2-4%. При внутри­венном введении Стах отмечают через 10-15 мин, Т составляет 1 ч. Торможение системного фибринолиза наиболее выражено при концентрации аминокапроновой кислоты в крови 130 мг/мл и бо­лее. При нормальных функциях почек за 4 ч выводится почти весь препарат.

Аминокапроновая кислота хорошо проникает через плацентарный барьер. Её поступление в молоко матери достоверно не доказано.

Показания и режим дозирования

Препараты применяют при кровотечениях, сопровождающихся первичным повышением фибринолитической активности крови и тканей, а также для профилактики геморрагий при хирургических вмешательствах, в первую очередь на органах, богатых тканевыми активаторами фибринолиза.

Суточная доза аминокапроновой кислоты составляет обычно 10-15 г. Для достижения быстрого эффекта (при острой гипо- фибриногенемии) в/в капельно вводят до 100 мл 5% раствора. При необходимости введение можно повторять каждые 4 ч под контро­лем коагулограммы. При приёме внутрь назначают одномоментно 4-5 г, а затем 1 г каждые 4 ч, растворяя или запивая вещество слад­кой водой. В отдельных случаях доза препарата может достигать 20-30 г/сут.

При внутривенном введении аминокапроновой кислоты её содер­жание в растворе должно быть не более 250 мг/мл. Курс лечения со­ставляет обычно 6-8 дней, но при необходимости его можно про­длить до 3-4 нед.

Побочные эффекты и противопоказания

Аминокапроновая кислота малотоксична, и выраженность побоч­ных эффектов уменьшается или они полностью исчезают при сни­жении дозы. Риск передозировки увеличивается при назначении обычных доз больным с нарушениями выделительной функции по­чек. Описаны аллергические реакции в виде слабо выраженного ка­тарального воспаления верхних дыхательных путей, кожной сыпи, покраснения глаз, заложенности носа. Иногда наблюдают звон в ушах, клинические признаки миопатии. Пероральный приём может вызвать тошноту, боль в эпигастральной области, диарею, а при быс­тром внутривенном введении возможны снижение и ортостатичес- кие колебания АД, головокружение, брадикардия, аритмия. Не ре­комендовано одновременное применение аминокапроновой кислоты и ингибиторов протеаз (апротинина), так как это может привести к массивному тромбообразованию.

Противопоказания — склонность к тромбозам и эмболиям, забо­левания почек с нарушением их выделительной функции, беремен­ность. С осторожностью применяют при нарушениях мозгового кро­вообращения, инфаркте миокарда и тромбоэмболических осложнениях. Не рекомендуют использовать аминокапроновую кис­лоту при синдроме ДВС в тех случаях, когда повышение фибринолитической активности носит вторичный характер.

Контроль за эффективностью

Контроль за эффективностью проводят путём анализа коагуло­граммы (содержание фибриногена в плазме крови, фибринолитичес- кая активность). Возможно использование времени вторичного ли­зиса сгустка.

Антиагреганты

Антиагреганты представлены следующими группами JIC.

• Ингибиторы фосфодиэстеразы (например, пентоксифиллин).

• Ингибиторы циклооксигеназы (ацетилсалициловая кислота).

• Ингибиторы аденозиндезаминазы (дипиридамол).

• Блокаторы рецепторов АДФ (тиклопидин, клопидогрел).

• Ингибиторы рецепторов гликопротеинов Ilb/IIIa (абциксимаб, тирофибан, эптифибатид).

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Пентоксифиллин блокирует фосфодиэстеразу и увеличивает со­держание цАМФ и цГМФ в ГМК сосудов, различных органах и тка­нях, форменных элементах крови. Препарат тормозит агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, увеличивает их деформируемость, улуч­шает условия микроциркуляции крови, снижает её вязкость. Усили­вает фибринолиз и снижает уровень фибриногена плазмы (даже при пероральном приёме в дозе 600 мг/сут). Пентоксифиллин обладает слабым сосудорасширяющим и положительным инотропным дей­ствиями, незначительно увеличивает ударный объём сердца, несколь­ко уменьшает ОПСС, существенно не меняя ЧСС и АД. Препарат слабо влияет на коллатеральное кровообращение. Благоприятный эффект пентоксифиллина при нарушении периферического крово­обращения, обусловленном стенозом, в большей степени связан с улучшением микроциркуляции. Пентоксифиллин умеренно увели­чивает диурез, натрийурез и кровоток в почках. В большей степени кровообращение улучшается в конечностях и ЦНС. Препарат также незначительно расширяет коронарные сосуды.

Ксантинола никотинат сочетает в себе свойства JIC группы тео­филлина и никотиновой кислоты. Присоединение никотиновой кис­лоты к теофиллину смягчает его действие на сосуды и нивелирует неблагоприятное влияние на липидный обмен, ослабляет диурети­ческий и бронхорасширяющий эффекты. Ксантинола никотинат по­давляет гликогенолиз, активирует фибринолиз, высвобождает гистамин, расширяет мелкие сосуды. Препарат обладает несколько более выраженным сосудорасширяющим действием, чем пентоксифиллин, сильнее влияет на коллатеральное кровообращение. Ксантинола ни­котинат снижает уровень ХС и ТГ плазмы крови. На фибринолиз кли­нически значимо действует лишь при парентеральном введении в средних и высоких дозах.

Ацетилсалициловая кислота стойко ингибирует циклооксигеназу за счёт ацетилирования её активного центра, приводя к подавлению син­теза тромбоксана А2 - эндогенного соединения, способствующего аг­регации тромбоцитов и образованию тромбов. Этот эффект необратим и сохраняется в течение всей жизни тромбоцита. Кратковременно угне­тает синтез простациклина (обладающего антиагрегантной активностью) в сосудистой стенке. Таким образом, препарат выраженно ингибирует агрегацию тромбоцитов, уменьшает их адгезию. На продолжительность жизни тромбоцитов он практически не влияет. По мере увеличения концентрации препарата в плазме крови последовательно развивают­ся антиагрегантный эффект, затем жаропонижающий и аналгезирую- щий, а далее урикозурический и противовоспалительный эффекты.

Дипиридамол - конкурентный ингибитор фосфодиэстеразы и аденозиндезаминазы; повышает концентрацию аденозина и цАМФ в тка­нях, умеренно потенцирует активность простациклина. Препарат уве­личивает срок жизни тромбоцитов (при их ускоренном разрушении), незначительно уменьшает их агрегацию. Обладает умеренным сосу­дорасширяющим действием, несколько снижает АД. Незначительно увеличивает ЧСС, не влияя на сердечный выброс и сократительную способность миокарда. Оказывает влияние на скорость выхода из ко­стного мозга и продолжительность жизни тромбоцитов при приёме в дозах не менее 400 мг/сут. Не изменяет венозный кровоток и ПИ.

Фармакокинетика

Пентоксифиллйн быстро и полно всасывается из ЖКТ. Т1/2 состав­ляет около 1 ч. Независимо от пути введения препарат практически полностью выделяется в виде метаболитов через почки.

Дипиридамол быстро всасывается при приёме внутрь: после при­ёма 100 мг Стах в крови наблюдают через 1, 5-2 ч; через 6 ч возникает резкое снижение концентрации. Метаболизируется в печени до моноглюкуронида и выделяется с калом.

Показания и режим дозирования

Антиагреганты применяют при функциональных и органичес­ких ишемических нарушениях кровообращения в конечностях (бо­лезнь Рейно, Бюргера, облитерирующий эндартериит, атеросклероз, диабетическая ангиопатия, эритремия). Препараты эффективны при трофических язвах, на поздних стадиях периферического атероскле­роза, посттромбофлебитическом синдроме, лечении и профилакти­ке некоторых форм тромбозов и эмболий (в сочетании с другими JIC). Пентоксифиллин можно использовать при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения ишемического типа, диа­бетической нефропатии.

Начальное сосудорасширяющее действие пентоксифиллина вы­являют непосредственно после внутривенного введения, а через 45-60 мин отмечают стойкое усиление кровотока и улучшение микро­циркуляции, связанное с улучшением реологических свойств крови. При среднетяжёлых состояниях пентоксифиллин сначала вводят в вену 1-2 раза в сутки по 100 мг в 15-20 мл изотонического раствора натрия хлорида в течение 5-10 мин. После курса лечения (2-3 нед) назначают внутрь ещё в течение месяца или дольше. При тяжёлых нарушениях целесообразна инфузионная терапия. Вводят в/в 100 мг препарата, растворённого в 250-500 мл 5% раствора глюкозы или изотонического раствора натрия хлорида, в течение 90-180 мин (в зависимости от переносимости скорость введения от 30 до 60 капель в мин). В дальнейшем при необходимости и отсутствии признаков непереносимости суточная доза препарата при инфузионной терапии может быть увеличена до 600 мг, а иногда и более. В этих случаях пентоксифиллин вводят 2 раза в сутки. Возможно дополнительное его назначение внутрь до максимальной дневной дозы 1400 мг (при отсутствии эффекта от лечения и удовлетворительной переносимос­ти). Инфузионную терапию продолжают обычно в течение 3-7 дней, а курсовое лечение с учётом индивидуальных особенностей пациен­та - от 2-3 нед до нескольких месяцев. Одновременно в/в и внутрь обычно назначают на срок не более 2 нед. Пентоксифиллин можно вводить внутриартериально по 100 мг в 20 мл изотонического ра­створа натрия хлорида, а при необходимости по 200-300 мг в 50 мл изотонического раствора со скоростью 100 мг в течение 10 мин. Эффективность пентоксифиллина оценивают по динамике клини­ческой картины с учётом локализации патологического процесса (выраженность болевого синдрома, окраска и температура кожных покровов, пульсация сосудов). При необходимости определяют содержание фибриногена в плазме крови, оценивают тромбоэласто грамму.

Ксантинола никотинат эффективнее пентоксифиллина при лёг­кой и средней степенях нарушения кровоснабжения тканей, доста­точном коллатеральном кровообращении. Препарат применяют при острых нарушениях мозгового кровообращения (при отсутствии про­тивопоказаний к усилению мозгового кровотока). Он эффективен при нарушениях липидного обмена в начальной стадии ИБС. Для оцен­ки действия препарата при инфузионной терапии необходим конт­роль АД и диуреза, а у больных ИБС - фазы реполяризации на ЭКГ. При парентеральном введении ксантинола никотината клинический эффект обычно развивается не ранее чем на 2-3-и сутки, а при при­ёме внутрь - не раньше 10-14-го дня.

Ацетилсалициловая кислота в дозе 300-400 мг блокирует агрега­цию в течение 96 ч, необратимое действие на циклооксигеназу мо­жет возникнуть уже при дозе 180 мг/сут. В дозе 1000-1500 мг/сут зна­чительно ингибирует функции тромбоцитов, усиливает венозный кровоток через 1-3 ч на 3-7 дней, что соответствует продолжитель­ности жизни тромбоцита. В суточной дозе 2-3 г ацетилсалициловая кислота незначительно усиливает фибринолитическую активность и снижает синтез фибриногена. В больших дозах ацетилсалициловая кислота уменьшает синтез витамин К-зависимых факторов свёрты­вания в печени, снижает уровень липидов плазмы, в малых дозах уменьшает содержание глюкокортикоидов и увеличивает уровень инсулина плазмы. В качестве антиагрегантного средства ацетилса­лициловую кислоту применяют следующим образом: в первые сутки по 0, 5 г 2 раза, в последующем по 0,25 г ежедневно. Приём ацетилса­лициловой кислоты в качестве профилактического антиагрегантно­го средства продолжают несколько месяцев, а иногда и лет.

Средние дозы антиагрегантов вызывают задержку в организме мочевой кислоты, большие дозы снижают уровень глюкозы у боль­ных сахарным диабетом, обусловливают урикозурический эффект, угнетая связывание уратов с альбуминами плазмы. В лёгких случаях достаточно принимать пентоксифиллин внутрь (3 раза в день после еды, не разжёвывая) в суточной дозе 600 мг. При необходимости дозу увеличивают до 900-1200 мг/сут с последующим переходом на под­держивающую дозу 300 мг/сут.

Дипиридамол эффективен в качестве средства, предотвращающе­го тромбообразование, у больных с протезами клапанов сердца, при гемодиализе и (частично) при тромбозах мелких сосудов. Эффектив­ность препарата для первичной и вторичной профилактики ИБС со­мнительна. Комбинация дипиридамола и ацетилсалициловой кисло­ты потенцирует антиагрегантный эффект. Препарат неэффективен для профилактики венозных тромбозов, а также при тромбоцитозе.

 

Побочные эффекты и противопоказания

Пентоксифиллин хорошо переносится даже при длительном при­менении. Лишь у 1% больных наблюдают нежелательные эффекты. Увеличивая желудочную секрецию, препарат может вызывать диспеп- тические расстройства. Большие его дозы способствуют возникно­вению или усилению кровотечений у больных с предрасположен­ностью к ним. Введение пентоксифиллина пожилым и больным с сердечной недостаточностью без предшествующей адекватной диги- тализации может способствовать усилению признаков декомпенса­ции. При внутривенном введении могут возникнуть общая слабость, головокружение, чувство давления и прилива в голове, потливость, ощущение дурноты, тошнота, рвота, чувство жара в конечностях. Кратковременная, нерезко выраженная гиперемия кожных покровов лица, туловища иногда с кожным зудом обычно не связана с гипер­чувствительностью и бывает проявлением действия пентоксифиллина на сосуды кожи.

После внутривенного введения ксантинола никотината возника­ют ощущение тепла, лёгкого жжения и кожного зуда, дрожи или оз­ноба, покраснение кожных покровов, повышение температуры тела на 0,5-1°С. Эта реакция, длящаяся от нескольких минут до получа­са, обусловлена расширением кожных сосудов, её выраженность за­висит от реактивности сосудов. У больных с тяжёлыми органически­ми поражениями периферических коронарных артерий применение ксантинола никотината может привести к синдрому обкрадывания. Другие побочные эффекты при приёме возникают редко и, как пра­вило, при использовании доз выше 200 мг/сут. Возможны аллерги­ческие кожные высыпания. Внутривенное введение ксантинола ни­котината нежелательно при артериальной гипотензии.

Даже невысокие дозы ацетилсалициловой кислоты приводят к уве­личению риска возникновения кровотечений в послеоперационном периоде, а также увеличивают объём кровопотери при небольших операциях (экстракция зуба, тонзиллэктомия). Это особенно опасно при наличии скрытых дефектов тромбоцитарного гемостаза. Ацетил­салициловая кислота приводит к снижению продукции слизи, син­теза гликопротеидов, что считают основой механизма её повреждаю­щего действия на слизистую оболочку желудка {диспептические расстройства и желудочно-кишечные кровотечения). Повреждения последней и кровотечения возникают чаще при дефиците витамина С, высокой кислотности, забросе жёлчи в желудок, хронических по­ражениях ЖКТ, нарушениях режима питания и дозирования ацетил­салициловой кислоты, приёме алкоголя. Длительный приём ацетил­салициловой кислоты в дозе 2-3 г/сут вызывает потерю через ЖКТ до 10 мл/сут крови у 10% пациентов, а в дозе до 3-6 г/сут - у 70%. Всё это может привести к железодефицитной анемии (чаще у женщин). Препарат может вызвать острый внутрисосудистый гемолиз у боль­ных с дефицитом глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы в эритроцитах, а длительный приём больших его доз способствует развитию дефици­та фолиевой кислоты и может привести к макроцитарной анемии. При приёме ацетилсалициловой кислоты возможно возникновение тром- боцитопении, агранулоцитоза, апластических анемий, ДВС.

Ацетилсалициловая кислота может вызвать различные аллергичес­кие реакции и обусловить аспириновую бронхиальную астму. Возмо­жен тератогенный эффект ацетилсалициловой кислоты.

На фоне приёма средних терапевтических доз дипиридамола иног­да может развиться потеря слуха, обычно проходящая после отмены препарата и связанная с его влиянием на слуховой нерв.

Пентоксифиллин и ксантинола никотинат не следует применять при остром инфаркте миокарда, стенокардии напряжения IV функ­ционального класса, массивных кровотечениях, декомпенсирован- ных пороках сердца, выраженной застойной сердечной недостаточ­ности без предварительной адекватной дигитализации.

Лекарственное взаимодействие

Ксантинола никотинат усиливает антикоагулирующий эффект гепарина, стрептокиназы, фибринолизина, поэтому его можно при­менять в комбинации с ними. Пентоксифиллин потенцирует гипотен­зивный эффект ганглиоблокаторов и симпатолитиков, гипогликемизирующее действие инсулина и пероральных противодиабетических ЛC (при парентеральном применении в достаточно высоких дозах). Он может усиливать диуретический, противовоспалительный и антибак­териальный эффекты различных ЛC, облегчая доставку лекарственного вещества и улучшая микроциркуляцию (особенно при патологии почек).

Контроль безопасности

В начале применения антиагрегантов следует провести клиничес­кий анализ крови с подсчётом тромбоцитов и других элементов кро­ви, затем повторять его каждые 2 нед в течение первых 3 мес терапии и через 15 дней после её прекращения, если лечение прекращено в первые 3 мес. При развитии нейтропении (менее 1500 в мм3) или тромбоцитопении (менее 100000 в мм3) препарат отменяют и контроли­руют показатели крови до их нормализации.

Ингибиторы рецепторов гликопротеинов llb/llla

Тромбоз коронарных артерий, опосредованный тромбоцитами, патофизиологический механизм острого коронарного синдрома и острых ишемических осложнений чрескожных вмешательств. Конеч­ный общий путь агрегации тромбоцитов, приводящий к тромботи- ческой окклюзии коронарных артерий, включает перекрёстное свя­зывание гликопротеиновых рецепторов смежных тромбоцитов с помощью адгезивных протеинов плазмы, а именно фибриногена. Раз­личные ингибиторы гликопротеинов Ila/IIIb имеют равную антитромботическую активность у больных с острым коронарным синд­ромом и во время коронарной ангиопластики.

Абциксимаб применяют для поддерживающей терапии во время чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) или за 24 ч до ней для профилактики ишемических осложнений. Дей­ствие препарата связано с неконкурентным блокированием глико­протеиновых рецепторов Ilb/IIIa. Скорость диссоциации препарата на тромбоцитарных рецепторах низкая. Несвязанный препарат раз­рушается путём протеолиза. Т, /2 составляет около 10 мин. Влияние на свёртывание крови проявляется в увеличении времени кровотече­ния более чем в 6 раз (до 30 мин).

Тирофибан - дозозависимый обратимый ингибитор ГП Ilb/IIIa рецепторов; эффективен при лечении острого коронарного синдро­ма в комбинации с гепарином, а также у больных, подвергающихся ЧТКА. Препарат выводится почками (40%). Т равен 2,2 ч (увеличи­вается при почечной недостаточности). Применение тирофибана приводит к угнетению АТФ-индуцированной агрегации тромбоци­тов на 90% и в 2,9 раза удлиняет время кровотечения. После прекра­щения введения препарата в течение 4-8 ч агрегация тромбоцитов восстанавливается на 90% (через 1,5 ч - на 50% исходной). При кли­ническом использовании увеличивается вероятность массивного или малого кровотечения.

Эптифибатид - обратимый ингибитор гликопротеиновых рецеп­торов Ilb/IIIa - также показан для лечения острого коронарного син­дрома, а в комбинации с гепарином - больным, подвергающимся

ЧТКА. Имеет короткий латентный период действия. 50% дозы выво­дится почками, Т, равен 2,5 ч (удлиняется при почечной недоста­точности). При достижении терапевтической концентрации в плаз­ме препарат на 50-90% угнетает агрегацию тромбоцитов. После прекращения введения препарата агрегация тромбоцитов в течение ч восстанавливается на 70%. Угнетение функций тромбоцитов уве­личивает риск кровотечения при использовании аппарата искусст­венного кровообращения.

Активаторы образования тромбопластина

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Этамзилат оказывает действие на капилляры и тромбоциты без выраженного прямого влияния на коагуляцию. Обладая антигиалуронидазной активностью и стабилизируя аскорбиновую кислоту, этамзилат препятствует расщеплению мукополисахаридов сосудис­той стенки, повышает резистентность капилляров, уменьшая их про­ницаемость. Он стимулирует ферментные реакции тромбоцитов, об­разование новых тромбоцитов из мегакариоцитов и выход их из депо; умеренно ускоряет образование тканевого тромбопластина; способ­ствует увеличению скорости образования первичного тромба в по­ражённом сосуде и усилению его ретракции. Введение этамзилата почти не влияет на уровень фибриногена и ПИ. Препарат кратковре­менно и незначительно увеличивает свёртываемость крови, причём степень влияния зависит от первоначального состояния свёртываю­щей системы: чем меньше время свёртывания до начала лечения, тем больше выражено влияние этамзилата.

Фармакокинетика

Этамзилат хорошо абсорбируется как при внутримышечном, так и при пероральном назначении. Его эффективная концентрация в кро­ви 0,05-0,02 мг/мл. Препарат равномерно распределяется в различ­ных органах и тканях в зависимости от степени их васкуляризации, слабо связывается с белками и форменными элементами крови, быст­ро выводится из организма, в основном в неизменённом виде. Через 4 мин после внутривенного введения почками выделяется 20-30% по­ступившей дозы, а полностью из организма он выводится через 4 ч.

Показания и режим дозирования

Этамзилат наиболее эффективен при паренхиматозных и капил­лярных кровотечениях, в основе которых лежат ангио- и капилляропатии; при вторичных кровотечениях, связанных с нарушением фун­кций и уменьшением количества тромбоцитов. Назначают этамзилат для снижения объёма кровопотери во время операции и профилак­тики послеоперационных кровотечений, особенно при хирургичес­ких вмешательствах на сосудах и сильно васкуляризованных тканях, также показан при некоторых микрохирургических операциях, диабетических микроангиопатиях, некоторых геморрагических диатезах, носовых кровотечениях при артериальной гипертензии, кровохарка­нье. Препарат эффективен для профилактики и лечения геморраги­ческого синдрома, связанного с приёмом аскорбиновой кислоты, антикоагулянтов непрямого действия.

Наиболее эффективны дозы от 2 до 10 мг/кг - в этом диапазоне действие препарата пропорционально дозе. Дальнейшее её увеличе­ние незначительно изменяет терапевтический эффект. При повтор­ных введениях эффект усиливается. После курсового применения этамзилата его влияние на показатели гемостаза сохраняется в тече­ние 5-8 сут, затем постепенно ослабляется. Молодые люди более чув­ствительны к действию препарата, чем пожилые. При внутривенном введении гемостатический эффект появляется через 5-15 мин, дос­тигая максимума через 1-2 ч, сохраняясь на достаточном терапевти­ческом уровне 4-6 ч, постепенно ослабевая и прекращаясь к 24 ч.

При внутримышечном назначении действие начинается несколь­ко позже. При применении внутрь максимальный эффект отмечают через 3 ч.

С целью профилактики этамзилат вводят по 250-500 мг в/м или в/в или назначают по 500-750 мг внутрь. При необходимости во вре­мя операции вводят ещё 250-500 мг в/в. Для уменьшения выражен­ности послеоперационного кровотечения в течение первых суток послеоперационного периода вводят 500-1000 мг парентерально или назначают 500-2000 мг внутрь. С лечебной целью сразу же вводят 250-500 мг в/м или в/в, а затем каждые 4-6 ч по 250 мг в/м или по 500 мг внутрь. При диабетических микроангиопатиях с очагами ге- моррагий этамзилат назначают в течение 2-3 мес внутрь по 250 мг 3 раза в сутки или по 250 мг в/м 2 раза в сутки в течение 10-14 дней.

При длительном лечении наиболее эффективен внутримышечный путь введения. Пероральный и парентеральный пути введения дают примерно одинаковые результаты; отличия заключаются только в быстроте развития эффекта. Для достижения максимального антиге­моррагического эффекта этамзилат вводят не реже чем каждые 6 ч в средней суточной дозе 10-20 мг/кг. Если при этом режиме дозирова­ния к концу 2-х суток выраженность кровотечения не уменьшается, дальнейшее применение препарата нецелесообразно. По мере умень­шения геморрагических проявлений дозу препарата можно постепен­но снижать и назначать пероральный приём.

Побочные эффекты

Этамзилат, как правило, хорошо переносится. Препарат не вызы­вает выраженной гиперкоагуляции и не способствует развитию фле­битов, тромбозов и эмболий, не обладает тератогенным действием. Иногда при суточной дозе более 1000 мг наблюдают небольшое голо­вокружение и головную боль, исчезающие после уменьшения дозы.

Лекарственное взаимодействие

Этамзилат нельзя смешивать с другими препаратами в одном шприце. Введение этамзилата в дозе 10 мг/кг за час до вливания рео- полиглюкина полностью ингибирует эффекты последнего, а после него не оказывает действия. При лечении геморрагического синдро­ма по показаниям можно комбинировать этамзилат с аминокапро- новой кислотой, антикоагулянтами, менадиона натрия бисульфитом, хлоридом кальция. Препарат оказывает выраженное профилактичес­кое действие путём ослабления даже в малых дозах венозного крово­тока и выраженности геморрагического синдрома, вызванного при­ёмом ацетилсалициловой кислоты. При одновременном приёме антикоагулянтов непрямого действия и этамзилата уменьшается вы­раженность гематурии и других геморрагических проявлений без существенного изменения ПИ.

Препараты, применяемые при гемофилии и недостатке факторов свёртывания

К препаратам этой группы относят факторы свёртывания крови VIII и IX. В процессе свёртывания крови фактор IX активирует­ся фактором Х1а, их комплекс в свою очередь активирует фактор X, способствующий переходу протромбина в тромбин и образованию тромбинового сгустка. Таким образом, применение этих факторов компенсирует их недостаточность и восстанавливает нормальные процессы свёртывания крови.

Показания и режим дозирования

Фактор свёртывания крови VIII применяют при гемофилии А (осо­бенно при кровотечениях и хирургических вмешательствах), синд­роме фон Виллебранда-Юргенса. Фактор свёртывания крови IX применяют для профилактики и лечения гемофилии В (болезнь Кри- стмаса).

Фактор свёртывания крови VIII вводят в/в, доза зависит от степе­ни его недостаточности у больного и характера кровотечения. Уста­новлено, что введение I МЕ/кг повышает его активность на 1% нормы.

Фактор свёртывания крови IX вводят в/в в дозе 20-30 МЕ/кг при небольших спонтанных кровотечениях и до 75 МЕ/кг при обширных травмах и хирургических вмешательствах. Необходимо контролиро­вать степень повышения его содержания - рекомендованное увели­чение должно составлять 25-50%. С осторожностью применяют пре­парат у больных с заболеванием печени, в раннем послеоперационном периоде, у новорождённых и в других случаях повышенного риска развития тромбозов и ДВС.

Побочное действие и противопоказания

При применении препаратов могут возникнуть аллергические ре­акции, лихорадка. Противопоказание - повышенная чувствитель­ность к препарату.


ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕСРЕДСТВА

Гиперлипидемия - одна из основных причин развития атеро­склероза. Поражения ССС атеросклеротического генеза считают основной причиной смерти и инвалидизации населения развитых и развивающихся государств. Путь к решению этой проблемы - уст­ранение факторов риска развития атеросклероза, главный из кото­рых - коррекция гиперлипидемий.

Основные классы липидов - триглицериды (ТГ), фосфолипиды и ХС, находящиеся в связанной с белками форме [липопротеины (ЛП)], и не связанные с белками свободные жирные кислоты. Все ЛП подразделяют на 4 класса: хиломикроны (ХМ), ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП), ЛП низкой плотности (ЛПНП) и ЛП высокой плотности (ЛПВП). Основные характеристики ЛП сыворотки крови представлены в табл. 22-1. Атерогенностью обладают ЛПОНП и ЛПНП, антиатерогенными признаны ЛПВП.

В зависимости от увеличения и соотношения концентраций в кро­ви различных классов ЛП выделяют следующие типы гиперлипо- протеинемий (табл. 22-2).

Недостаток представленной классификации - она не учитывает содержание антиатерогенных ЛПВП и не отражает этиологических факторов гиперлипопротеинемий.

Таблица 22-1. Основные характеристики липопротеинов сыворотки крови
Класс ЛП Липиды Аполипопротеины Плотность, г/мл Диаметр, нм
ХМ ТГ >> ХС AI, All, A1V, В48, CI, СП, CIII, Е <0, 98 75-1200
ЛПОНП ТГ»ХС В100, CI, СП, CIII, Е 0, 98-1, 006 40-70
ЛППП ТГ = ХС В100, Е 1, 006-1, 019 25-35
ЛПНП ХС > ТГ В100 1, 019-1, 063 22-28
ЛПВП ХС» ТГ AI, АН, AIV, CI, СП, CIII, Е 1, 063-1, 210 5-12

Таблица 22-2. Характеристика гиперлипопротеинемий

Тип гипер­липопро­теинемии Повышено содержание Содержание хс Содержа­ние ТГ Атероген- ность Распрос­транён­ность
I ХМ Норма ТТТТ Не доказана < 1%
ПА ЛПНП ТТ Норма +++ 10%
ПБ ЛПНП илпонп ТТ ТТ +++ 40%
III лппп ТТ ТТ ++ + <1%
IV лпонп Норма или Т ТТ + 45%
V ЛПОНП и хм ТТ ТТТТ + 5%

 

Примечание. (ТТ) - умеренно повышено; (ТТТТ) - резко повышено; (+) - невысокая; (+++) - очень высокая.

Клиническая классификация гиперлипопротеинемий (табл. 22-3) предполагает выделение первичных и вторичных её форм. Первич­ные гиперлипопротеинемии подразделяют на моногенные и полиген­ные, вторичные осложняют течение ряда заболеваний и синдромов, а также могут возникнуть при применении некоторых 1С.

Таблица 22-3. Клиническая классификация гиперлипопротеинемий
Первичные гиперлипопротеинемии Вторичные гиперлипопротеинемии
Полигенные гиперлипопротеинемии Моногенные гиперлипопротеинемии Семейная гиперхолестеринемия Семейная комбинированная гиперлипидемия Дисбеталипопротеинемия Семейная эндогенная гипертриглицеридемия Семейная хиломикронемия Сахарный диабет Хронический алкоголизм Гипотиреоз Обструктивные заболевания печени Нефротический синдром Применение р-адреноблокаторов, диуретиков

 

• Первичные полигенные гиперлипопротеинемии включают в себя подавляющее большинство всех гиперлипопротеинемий (распрос­транённые гиперхолестеринемии и/или гипертриглицеридемии). Термин моногенные гиперлипопротеинемии подразумевает роль на­следственной предрасположенности в их развитии. В происхожде­нии первичных полигенных гиперлипопротеинемий большое зна­чение имеют, например, характер питания, малоподвижный образ жизни, ожирение.

• Основное значение при коррекции вторичных гиперлипопротеинемий имеет диагностика и лечение основного заболевания, эффек­тивность терапии определяется нормализацией липидного состава крови. При необратимых органических поражениях (например, билиарном циррозе печени, хронических заболеваниях почек) необ­ходимо проведение гиполипидемической терапии.

Классификация

Гиполипидемические препараты можно подразделить на следую­щие группы.

• Статины: ловастатин, правастатин, симвастатин, флувастатин, аторвастатин.

• Секвестранты жёлчных кислот (анионообменные смолы): холестирамин, колестипол. Оба препарата в России не зарегистрированы.

• Фибраты: гемфиброзил, безафибрат, фенофибрат, ципрофибрат.

• Никотиновая кислота.

• Разные (пробукол, ненасыщенные жирные кислоты, жирораство­римые витамины).

Из гиполипидемическихсредств предпочтительнее препараты, сни­жающие уровень ТГ, ХС, ЛПОНП и повышающие содержание ЛПВП.

Представители перечисленных выше групп гиполипидемических препаратов по характеру и степени влияния на липидный спектр кро­ви различаются (табл. 22-4).

Таблица 22-4. Спектр действия гиполипидемических препаратов

мнн ХМ ЛПОНП ЛПНП ЛПВП ХС ТГ
Безафибрат - + + + + ++
Пробукол - - + + +++ +
Гемфиброзил + - +++ + ++ + ++
Никотиновая кислота - +++ ++ + + ++
Ловастатин - + + ++ ++ +++ ++
Симвастатин - ++ ++ + +++ ++
Флувастатин - ++ ++ + +++ ++

Примечание: (+) - слабое действие; (++) - умеренное действие; (+++) - сильное действие; (+-) непостоянный эффект; (-) - не влияет.

 

При первичных моногенных гиперлипидемиях монотерапия ма­лоэффективна, поэтому обычно назначают комбинированную гипо- липидемическую терапию.

Гиполипидемическая терапия показана больным с гиперлипопро- теинемией при концентрации ХС в крови выше 6, 5 ммоль/л и ТГ выше 2, 3 ммоль/л. Лечение гиполипидемическими средствами про­водят длительно (как правило, в течение нескольких лет).

Статины (ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы)

Статины - наиболее эффективная и изученная группа гиполи- пидемических препаратов.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Гиполипидемический эффект статинов основан на конкурентном ингибировании ключевого фермента синтеза ХС - З-гидрокси-З- метилглутарил-коэнзим А редуктазы (ГМГ-КоА редуктазы). При уг­нетении синтеза ХС и снижении его содержания в печени повыша­ется активность ЛПНП-рецепторов гепатоцитов, осуществляющих захват из крови циркулирующих ЛПНП и, в меньшей степени, ЛПОНП и ЛПП. Это приводит к уменьшению в крови концентрации ЛПНП и ХС, а также к умеренному снижению уровня ЛПОНП и ТГ. При при­менении статинов отмечают также улучшение кровоснабжения мио­карда и уменьшение постнагрузки на сердце, что предположительно связано с улучшением структурно-функциональных свойств мемб­ран тромбоцитов на фоне уменьшения процессов ПОЛ. Они также вызывают регресс атеросклеротического процесса в сосудистой стенке.

При терапии ловастатином в дозе 20 мг/сут происходит снижение общего ХС на 8-10% и повышение ХС ЛПВП на 7%. Ловастатин так­же активирует фибринолитическую систему крови, угнетая актив­ность одного из ингибиторов плазминогена. Препарат как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими гиполипидемическими препаратами существенно замедляет прогрессирование атеросклероза коронарных сосудов, а иногда приводит к его регресии.

Симвастатин по активности и переносимости аналогичен ловас- татину. При его приёме выявлено снижение смертности от коронар­ной недостаточности на 42% и общей смертности на 30%. При при­менении его в дозе 40 мгдля первичной профилактики ИБС выявлено снижение ХС на 20%, ХС ЛГТНП на 26% и уменьшение относитель­ного риска развития ИБС на 31%.

Флувастатин по гиполипидемическому эффекту несколько усту­пает другим статинам.

Аторвастатин оказывает более выраженный гиполипидемический эффект, чем другие статины, кроме того, он значительнее снижает уровень ТГ.

Фармакокинетика

Ловастатин - липофильное трициклиновое лактоновое соедине­ние, является пролекарством, преобретающим биологическую актив­ность в результате частичного гидролиза в печени. Липофильные свойства ловастатина имеют важное значение в обеспечении селек­тивного воздействия на синтез ХС в печени. Максимальная концен­трация в крови ловастатина достигается через 2-4 ч после приёма, Т,/2 равен 3 ч, выводится преимущественно с жёлчью.

Симвастатин также является пролекарством.

Правастатин и флувастатин в исходном состоянии фармакологи­чески активны.

Основные фармакокинетические параметры статинов представле­ны в табл. 22-5.

Таблица 22-5. Показатели фармакокинетики статинов

мнн Показатели фармакокинетики
метаболизм с участием CYP3A4 липофильность связывание с белками крови, % Т1/2, ч
Ловастатин + + Более 95  
Симвастатин + + 95-98  
Правастатин - -    
Флувастатин + + Более 98  
Аторвастатин + + Более 98  

Примечание. (+) — наличие; (—) — отсутствие.

 

Показания и режим дозирования

Статины назначают при первичных и вторичных гиперлипидеми- ях, они неэффективны при гиперлипидемиях с нормальным содер­жанием ХС ЛПНП (например, V типа).

Препараты назначают 1 раз в день во время ужина (угнетается син­тез ХС в ночное время, когда этот процесс наиболее активен). На­чальная доза ловастатина 20 мг, затем её при необходимости по­степенно повышают до 80 мг или снижают до 10 мг. Симвастатин назначают в дозе 5-40 мг, правастатин - 10-20 мг, флувастатин - 20-40 мг, аторвастатин - 10-40 мг.

Побочные эффекты и противопоказания

Ловастатин относительно хорошо переносится пациентами. Иног­да он может вызвать диспептические расстройства, при применении в высших дозах - повышение активности трансаминаз. Токсическое воздействие препарата на мышечную ткань (миалгии, увеличение содержания креатинин фосфокиназы) выявлено менее чем у 0,2% больных.

Побочные эффекты гиполипидемических препаратов представле­ны в табл. 22-6.

Таблица 22-6. Побочные эффекты гиполипидемических препаратов
МНН Побочные эффекты  
Пробукол Диарея, боли в животе  
Гемфиброзил Боли в животе, диарея, анемия, лейкопеь ия, эозинофилия
Никотиновая кислота Покраснение лица, головокружение, диспептические расстройства, боли в животе тивности печёночных трансаминаз, повы билирубина, сухость кожи, зуд ижение аппетита, повышение ак- ление содержания
Ловастатин Тошнота, диарея, запор, метеоризм, аноре головокружение, судороги, парестезии, крапивница, отёк Квинке ксия, бессонница, иалгии, миопатии,
Симвастатин Повышение активности печёночных тран рвота, мышечные боли, миопатия, отёк К саминаз, тошнота, винке
Флувастатин Повышение активности печёночных транс воте, тошнота, расстройства сна, синусит аминаз, боли вжи- ы, гиперестезии

 

Никотиновая кислота

Никотиновая кислота - традиционное гиполипикемическое сред­ство; гиполипидемический эффект проявляется в дозах, превышаю­щих потребность в ней как в витамине.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Никотиновая кислота угнетает синтез ЛПОНП в печени, что в свою очередь снижает образование ЛПНП. Приём препарата приво­дит к снижению уровня ТГ (на 20-50%) и в меньшей степени ХС (на 10-25%) При приёме никотиновой кислоты повышается содержание ХС ЛПВП (на 15-30%), что предположительно связано с уменьше­нием катаболизма ЛПВП, особенно апопротеида AI, входящего в их состав. Препарат назначают при гиперлипопротеинемиях ПА, ПБ и IV типов.

Фармакокинетика

Никотиновая кислота быстро абсорбируется из ЖКТ, приём пищи не влияет на её всасывание. В печени она превращается в фармако­логически активный метаболит никотинамид, а затем - в неактив­ный метилникотинамид. Более 88% дозы никотиновой кислоты экскретируется почками. Т|/2 равен 45 мин. В плазме крови никотиновая кислота менее чем на 20% связана с белками. В дозах, применяемых в качестве гиполипидемического средства, никотиновая кислота в незначительной степени подвергается биотрасформации и почками выводится в основном в неизменённом виде. Клиренс никотиновой кислоты нарушается при почечной недостаточности. У лиц пожило­го возраста отмечают кумуляцию препарата, что может сопровождать­ся развитием артериальной гипертензии.

Показания и режим дозирования

Обычно никотиновую кислоту назначают в дозах 1,5-3 г/сут, ре­же - до 6 г/сут. Для предупреждения побочных эффектов, связанных с сосудорасширяющим действием, к которому развивается толе­рантность, рекомендовано начинать лечение с 0,25г 3 раза в сутки, затем в течение 3-4 нед повышать дозу до терапевтической. При пе­рерыве в приёме препарата на 1-2 дня чувствительность к нему вос­станавливается, и процесс постепенного наращивания доз начинают заново. Сосудорасширяющее действие никотиновой кислоты слабее при её приёме после еды, а также при сочетании с небольшими доза­ми ацетилсалициловой кислоты.

Препараты никотиновой кислоты пролонгированного действия (например, эндурацин) легче дозировать, они оказывают более сла­бое сосудорасширяющее действие. Однако безопасность пролонги­рованных форм изучена недостаточно.

Побочное эффекты и противопоказания

Кроме побочных эффектов, представленных в табл. 22-6, ни­котиновая кислота может также вызвать повышение содержания мочевой кислоты в крови (и обострение подагры), а также гинеко­мастию.

Противопоказания - язвенная болезнь желудка и двенадцатипер­стной кишки в стадии обострения, подагра (или бессимптомная гиперурикемия), заболевания печени, сахарный диабет, беременность и кормление грудью.

Лекарственное взаимодействие

Никотиновая кислота может потенцировать действие гипотензив­ных препаратов, что может приводить к внезапному резкому сниже­нию АД.

Производные фиброевой кислоты (фибраты)

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Фибраты повышают активность липопротеин липазы, способству­ющей катаболизму ЛПОНП, уменьшают синтез в печени ЛПНП и усиливают выделение ХС с жёлчью. В результате преимущественно­го влияния на метаболизм ЛПОНП фибраты снижаот содержание ТГ в плазме крови (на 20-50%); содержание ХС и ХС ЛПНП умень­шается на 10-15%, а ЛПВП - несколько увеличивается. Кроме то­го, при лечении фибратами увеличивается фибринолитическая ак­тивность крови, уменьшаются содержание фибриногена и агрегация тромбоцитов. Сведения об увеличении выживаемости Зольных с ИБС на фоне длительного применения фибратов отсутствуют, что ограни­чивает их широкое применение при первичной и вторичной профи­лактике ИБС.

Гемфиброзил хорошо абсорбируется из ЖКТ; биодоступность составляет 97% и не зависит от приёма пищи. Препарат образует че­тыре метаболита. Т1/2 равен 1,5 ч при регулярном применении. В плаз­ме крови гемфиброзил не связывается с белками, выводится почка­ми (70%) в виде конъюгатов и метаболитов, а также в неизменённом виде (2%). Кишечником выводится 6% дозы. При почечной недоста­точности и у пожилых лиц гемфиброзил может кумулироваться. При нарушений функций печени биотрансформация гемфиброзила ог­раничена.

Фенофибрат представляет собой пролекарство, превращающееся в тканях в финофиброевую кислоту.

Ципрофибрат имеет самый большой Т1/2 (по разным данным 48-80-120 ч). Стационарная концентрация в крови достигается после 1 мес регулярного приёма. Выводится в основном почками в виде глюкуронида. Отмечена корреляция между концентрацией ципрофибрата в крови и гиполипидемическим эффектом. При почечной недоста­точности и у пожилых Т1/2 увеличивается.

Показания и режим дозирования

Фибраты - препараты выбора при гиполипопротеинемии III типа, а также IV типа с высоким содержанием ТГ; при гиполипопротеине­мии IIA и IIB типов фибраты считают резервными. Гемфиброзил на­значают по 600 мг 2 раза в сутки, безафибрат - по 200 мг 3 раза в сутки, фенофибрат - по 200 мг 1 раз в сутки, ципрофибрат - по 100 мг 1 раз в сутки.

Побочные эффекты и противопоказания

Фибраты обычно хорошо переносятся (см. табл. 22-6).

Противопоказания - почечная и печёночная недостаточность, кормление грудью.

Лекарственное взаимодействие

Фибраты иногда потенцируют действие непрямых антикоагулян­тов, поэтому дозы последних рекомендовано уменьшить вдвое.

Пробукол

Пробукол по химической структуре близок к гидрокситолуолу - соединению, обладающему мощными антиоксидантными свой­ствами.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Пробукол оказывает гиполипидемическое действие, активи­руя нерецепторные пути экстракции из крови ЛПНП. Он снижа­ет содержание общего ХС (на 10%). В отличие от других гиполипи- демических препаратов, пробукол снижает содержание ЛПВП (на 5-15%).

Фармакокинетика

Пробукол незначительно всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет лишь 2-8% и зависит от приёма пищи. 95% дозы препа­рата связывается с белками крови. Т]/2 варьирует от 12 до 500 ч. Выде­ляется в основном с жёлчью (кишечником) и частично (2%) почка­ми. При нарушении функций печени препарат кумулируется.

Показания и режим дозирования

Пробукол показан при гиперлипидемии НА и ИБ типов. Пре­парат назначают внутрь по 0,5 г 2 раза в сутки во время или после приёма пищи, содержащей растительные масла. Через 1-1,5 мес приёма дозу уменьшают на 50%, а при более длительном примене­нии - на 80%.

Побочное действие и противопоказания

Пробукол обычно хорошо переносится. Побочные эффекты см. табл. 22-6. Кроме того, пробукол может увеличивать интервал Q-T, что приводит к тяжёлыми желудочковым аритмиям, поэтому при его применении необходим тщательный контроль ЭКГ.

Противопоказания -острый период инфаркта миокарда, желу­дочковые нарушения ритма, а также увеличение Q-T на ЭКГ на 15% верхней границы нормы.

Комбинированное применение гиполипидемических препаратов

Комбинированную терапию гиперлипопротеинемий проводят для усиления холестеринпонижающего эффекта при выраженной гиперхолестеринемии, а также для нормализации сопутствующих наруше­ний (повышения содержания ТГ и понижения ХС ЛПВП).

Обычно сочетание относительно небольших доз двух препаратов с различными механизмами действия не только более эффективно, но и лучше переносится, чем приём высоких доз одного препарата.

Различные комбинации гиполипидемических препаратов пред­ставлены в табл. 22-7.

Таблица 22-7. Комбинации гиполипидемических препаратов
Изменение содержания ЛП Рекомендованные сочетания
ХСТ, ТГ <2, 3 ммоль/л Статины + никотиновая кислота
ХСТ, ТГ 2, 3-4, 5 ммоль/л Статины + никотиновая кислота
Статины + фибраты
Никотиновая кислота + фибраты

 

При недостаточной эффективности сочетания двух гиполипи­демических препаратов в наиболее тяжёлых, рефрактерных случаях (например, при гетерозиготной гиперхолестеринемии) назначают сочетание трёх препаратов. Однако при применении нескольких ги­полипидемических препаратов значительно возрастает и риск побоч­ных реакций. Например, при сочетании статинов и фибратов повы­шен риск развития миопатии, а статинов и никотиновой кислоты - миопатии и поражения печени.


Дата добавления: 2015-02-06 | Просмотры: 1647 | Нарушение авторских прав



1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 |



При использовании материала ссылка на сайт medlec.org обязательна! (0.045 сек.)