АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

В. Фармакокинетика

1. Всасывание. Теофиллин хорошо всасывается в ЖКТ, биодоступность составляет около 100%. Скорость всасывания и достижения максимальной концентрации в сыворотке зависит от растворимости препаратов теофиллина. Так, при применении растворов теофиллина его концентрация в сыворотке становится максимальной через 1—1,5 ч, таблеток, не покрытых оболочкой, — через 2 ч, препаратов длительного действия — через 4—6 ч, препаратов длительного действия, принимаемых 1 раз в сутки, — примерно через 12 ч. Необходимо также учитывать, что фармакокинетика одних и тех же препаратов у разных больных неодинакова.

2. Распределение в органах и тканях. После всасывания теофиллина быстро устанавливается равновесие между его концентрацией в сыворотке и тканях. Около 60% теофиллина связывается с белками плазмы, свободный препарат распределяется в других биологических жидкостях. У недоношенных детей и больных циррозом печени связывание теофиллина снижено. Объем распределения препарата составляет около 0,45 л/кг и не зависит от возраста и пола. При отеке легких, бронхиальной астме, а также у курящих объем распределения теофиллина не отличается от нормы. У недоношенных детей, больных циррозом печени, при ожирении, ацидозе и в III триместре беременности этот показатель повышен.

3. Метаболизм теофиллина осуществляется в основном микросомальными ферментами печени, выведение метаболитов — почками.

а. Выведение теофиллина определяется скоростью образования 3-метилксантина.

б. В неизмененном виде с мочой выводится только 7—13% препарата, поэтому его можно назначать больным с ХПН. Детям первых месяцев жизни теофиллин не назначают.

в. Пока концентрация теофиллина в сыворотке не превышает 20 мкг/мл, скорость выведения пропорциональна этой концентрации. При более высокой концентрации выведение теофиллина становится дозозависимым, при этом повышается риск передозировки препарата.

г. Скорость выведения теофиллина у разных лиц неодинакова. У взрослых T_1/2 теофиллина составляет 3—13 ч.

д. Поскольку объем распределения теофиллина у разных лиц почти одинаков, T_1/2 препарата зависит только от его клиренса. Факторы, влияющие на скорость выведения теофиллина, перечислены в табл. 4.6. У детей скорость выведения теофиллина выше, чем у взрослых (у недоношенных детей она снижена). Скорость выведения препарата, характерная для взрослых, достигается к 15—17 годам.

е. У тучных больных скорость выведения теофиллина снижена, поэтому поддерживающие дозы рассчитывают по идеальному весу тела. Идеальный вес тела для мужчин рассчитывается по формуле: 49,9 кг ± 0,9 кг на каждый сантиметр выше (ниже) 153 см, для женщин — по формуле: 45,4 кг ± 0,9 кг на каждый сантиметр выше (ниже) 153 см (Clin. Pharmacol. Ther. 23:438, 1978).

Г. Дозы препаратов теофиллина рассчитывают по чистому теофиллину. При расчете по солям теофиллина дозы оказываются заниженными, так как в солях содержание теофиллина ниже (см. гл. 7, п. V.Б.1.б.1).

1. Дозу теофиллина для приема внутрь подбирают индивидуально. При назначении препарата в высоких дозах необходимо контролировать его концентрацию в сыворотке. Терапевтический диапазон теофиллина составляет 8—20 мкг/мл, однако у некоторых больных бронхиальной астмой улучшение наступает и при более низкой концентрации препарата в сыворотке, например 5—10 мкг/мл. Для грудных детей начальную дозу теофиллина (мг/кг/сут) рассчитывают по следующей формуле: 0,2  возраст в неделях + 5. Для детей старше года начальная доза составляет 12—16 мг/кг/сут, максимальная суточная доза — 300—400 мг. При хорошей переносимости дозу теофиллина можно увеличивать на 25% каждые 3 сут. Ниже приведены поддерживающие дозы теофиллина для больных разных возрастных групп.

а. Для грудных детей поддерживающую дозу (мг/кг/сут) рассчитывают по формуле: 0,3  возраст в неделях + 8.

б. 1—9 лет — 22 мг/кг/сут.

в. 9—12 лет — 20 мг/кг/сут.

г. 12—16 лет — 18 мг/кг/сут.

д. Старше 16 лет (при весе не менее 45 кг) — 13 мг/кг/сут, но не более 900 мг/сут.

Плавное увеличение дозы теофиллина снижает риск побочных эффектов и улучшает переносимость препарата. Если при увеличении дозы теофиллина возникают побочные эффекты, дозу препарата снижают. Расчет доз теофиллина для тучных больных проводят по идеальному весу тела. Суточная доза препаратов теофиллина длительного действия меньше, чем препаратов короткого действия. Если необходимы высокие дозы теофиллина, но при повышении дозы возникают побочные эффекты, дозу препарата подбирают под контролем концентрации в сыворотке (см. табл. 4.7).

2. Дозы для в/в введения. Основная цель в/в введения теофиллина — быстрое достижение терапевтической концентрации препарата в сыворотке.

а. Если больной ранее не получал теофиллин, насыщающая доза аминофиллина — 6 мг/кг в/в в течение 20—30 мин. Затем аминофиллин вводят в поддерживающих дозах (см. табл. 7.4). Вместо аминофиллина можно использовать раствор теофиллина в 5% растворе глюкозы для в/в введения (выпускаются готовые растворы с концентрацией теофиллина до 4 мг/мл). В/в введение теофиллина проводят под контролем его концентрации в сыворотке.

б. Для поддержания постоянной концентрации теофиллина в сыворотке рекомендуется длительная инфузия. Концентрацию теофиллина в сыворотке определяют после: 1) начала в/в введения аминофиллина или теофиллина; 2) изменения схемы в/в введения; 3) назначения дополнительной дозы теофиллина. Исследование проводят через 1, 12 и 24 ч после начала или изменения схемы лечения. Если концентрация теофиллина в сыворотке не достигает терапевтической, назначают дополнительную дозу препарата. При этом необходимо следовать рекомендациям, приведенным в табл. 7.4.

Д. Препараты теофиллина. Выпускается множество препаратов теофиллина для приема внутрь. Среди них есть препараты короткого действия в виде растворов, таблеток и капсул, препараты длительного действия и комбинированные препараты теофиллина. При выборе препарата необходимо учитывать следующее.

1. Этанол, входящий в состав некоторых препаратов, не повышает эффективность теофиллина, не способствует его более быстрому всасыванию и при длительном применении может быть причиной стойких побочных эффектов.

2. Следует избегать применения комбинированных препаратов теофиллина. Так, одновременное применение эфедрина увеличивает риск побочных эффектов, не повышая эффективности теофиллина. При бронхиальной астме, требующей постоянного применения кортикостероидов, не рекомендуется применять комбинированные препараты теофиллина и фенобарбитала, поскольку фенобарбитал усиливает метаболизм кортикостероидов и теофиллина. Не следует применять и комбинированные препараты, содержащие теофиллин и бета-адреностимуляторы, например сальбутамол, орципреналин или тербуталин.

3. Выпускается множество препаратов теофиллина длительного действия. Они отличаются друг от друга по степени и скорости всасывания. Кроме того, на всасывание этих препаратов влияет прием пищи. Таким образом, режим приема препаратов теофиллина подбирается индивидуально. Это позволяет сделать лечение более удобным для больного и назначать препараты тогда, когда они более всего необходимы. Поддержание стабильной концентрации теофиллина в сыворотке на протяжении суток требуется далеко не всегда. В этих случаях препарат длительного действия, принимаемый 1 раз в сутки, обычно назначают в 19:00. Это обеспечит максимальную концентрацию теофиллина в сыворотке ночью, когда это больше всего необходимо. Детям младшего возраста препараты теофиллина длительного действия лучше назначать в виде микрокапсул или гранул. Чтобы избежать пережевывания и ускорения всасывания, эти препараты лучше смешивать с мягкой пищей и следить за тем, чтобы ребенок запивал ее.

4. Контроль за концентрацией теофиллина в сыворотке особенно необходим у больных бронхиальной астмой, которым он назначается длительно и в высоких дозах. При применении растворов и таблеток, не покрытых оболочкой, концентрацию теофиллина в сыворотке определяют через 2 ч, а при применении препаратов длительного действия — через 5 ч после приема.

Е. Побочные действия. Риск побочных действий повышается при концентрации теофиллина в сыворотке более 15 мкг/мл. Чаще всего наблюдаются желудочно-кишечные нарушения, головная боль, раздражительность (см. гл. 7, п. V.Б.1.б.1).

1. Теофиллин в ректальных свечах применять не рекомендуется. Теофиллин плохо всасывается в прямой кишке, скорость его всасывания непостоянна, поэтому рассчитать его дозу при этом пути введения очень сложно. Применение ректальных свечей с теофиллином часто приводит к передозировке, особенно у детей.

2. Применение диагностического набора АккуЛевел (Синтекс Медикал Дайэгностикс), содержащего моноклональные антитела к теофиллину, позволяет быстро определять его концентрацию в сыворотке в амбулаторных условиях. Для исследования достаточно небольшого количества крови, взятой из пальца. Результат получают через 15 мин. Предварительные исследования продемонстрировали точность этого метода, хотя его воспроизводимость и надежность еще не подтверждены.

3. Лечение при передозировке теофиллина включает следующее.

а. Теофиллин отменяют, регулярно определяют его концентрацию в сыворотке.

б. Назначают активированный уголь: детям — 1 г/кг, взрослым — 30 г внутрь каждые 2—4 ч, пока концентрация теофиллина в сыворотке не станет ниже 20 мкг/мл. При необходимости активированный уголь вводят через назогастральный зонд. Частое введение активированного угля особенно необходимо при передозировке препаратов теофиллина длительного действия. При нарушении глотания следует принять меры для предупреждения аспирации желудочного содержимого.

в. Не рекомендуется промывать желудок и использовать рвотные средства, например сироп ипекакуаны, так как это может вызвать неукротимую рвоту или усилить рвоту, вызванную теофиллином, и снижает абсорбцию препарата активированным углем.

г. Для ускорения выведения из ЖКТ препаратов теофиллина длительного действия назначают слабительные средства. При этом следует иметь в виду, цитрат магния, сульфат натрия и сорбитол не ускоряют выведение теофиллина. Сорбитол, кроме того, усиливает рвоту.

д. При эпилептических припадках, метаболических нарушениях (например, гипокалиемии), артериальной гипотонии и аритмиях проводят лечение, направленное на поддержание жизненно важных функций. Обязательна инфузионная терапия. При концентрации теофиллина в сыворотке более 30 мкг/мл больного переводят в отделение реанимации.

е. Метод выбора при необходимости быстрого снижения концентрации теофиллина в сыворотке — гемосорбция на активированном угле. Емкость фильтра подбирают с учетом возраста больного: для грудных детей — 50 мл, для детей 1—2 лет — 100 мл, для подростков — 175 мл, для взрослых — 250 мл. При острой интоксикации гемосорбцию проводят, если концентрация теофиллина в сыворотке превышает 100 мкг/мл и с момента приема или введения препарата прошло несколько часов. При хронической интоксикации теофиллином гемосорбцию проводят, если его концентрация в сыворотке превышает 60 мкг/мл или его концентрация превышает 40 мкг/мл и имеются 3 из 4 перечисленных ниже факторов риска: 1) печеночная или сердечная недостаточность; 2) увеличение T_1/2 теофиллина до 24 ч и более; 3) выраженные нарушения сердечной деятельности или психические нарушения; 4) невозможность повторного приема активированного угля.

ж. Для предупреждения эпилептических припадков при передозировке теофиллина применяют фенобарбитал. Его назначают, если концентрация теофиллина в сыворотке превышает 40 мкг/мл.

з. Обеспечивают проходимость дыхательных путей, при необходимости проводят ингаляцию кислорода или ИВЛ. При эпилептических припадках вводят диазепам, взрослым — 5—10 мг в/в, детям 0,05—0,3 мг/кг в/в.

Более подробно лечение при передозировке теофиллина описано M. Weinberger и L. Hendeles (Theophylline. In: E. Middleton, Jr., C. E. Reed, E. F. Ellis, N. F. Adkinson, Jr., J. W. Yuninger, W. W. Busse (eds.), Allergy: Principles and Practice (4th ed.). St. Louis: Mosby, 1993).

IX. M-холиноблокаторы. M-холиноблокаторы — атропин, скополамин, метантелиния бромид — предупреждают бронхоспазм при вдыхании метахолина, однако неэффективны при бронхоспазме, вызванном гистамином. Атропин вызывает сухость во рту, тахикардию, нечеткость зрения, обладает снотворным действием. Из-за этого атропин в последнее время применяется все реже. Взрослым атропин назначают в дозе 0,025—0,05 мг/кг в 3—5 мл физиологического раствора в виде ингаляций 3—4 раза в сутки. Максимальная разовая доза для взрослых — 2,5 мг, для детей — 0,05 мг/кг. Существуют готовые препараты атропина для ингаляций — 0,2% раствор, содержащий 1 мг, и 0,5% раствор, содержащий 2,5 мг атропина, в ампулах по 0,5 мл. Для ингаляций можно использовать и растворы атропина для парентерального введения, однако перед применением их необходимо разводить. Другие M-холиноблокаторы, например ипратропия бромид, вызывают меньше побочных эффектов и обеспечивают более длительное действие. При бронхиальной астме ипратропия бромид показан в следующих случаях: 1) при сочетании бронхиальной астмы с хроническим бронхитом и при длительном кашле, 2) при плохой переносимости теофиллина и бета-адреностимуляторов, 3) при неэффективности бета-адреностимуляторов при приступах бронхиальной астмы. Взрослым дозированный аэрозоль ипратропия бромида назначают по 2 вдоха (36 мкг) 4 раза в сутки, не более 12 вдохов в сутки. Ипратропия бромид можно применять в виде ингаляций с помощью распылителя по 500 мкг 3—4 раза в сутки. Безопасность и эффективность ипратропия бромида для детей младше 12 лет пока не установлены.

X. Кромолин представляет собой динатриевую соль 1,3-бис-(2-карбоксихромонил-5-окси)-2-гидроксипропана (см. рис. 4.2). Этот препарат применяется при экзогенной бронхиальной астме. В настоящее время проводятся исследования других препаратов, которые оказывают подобное кромолину, но более выраженное противоаллергическое действие и лучше всасываются.

А. Фармакодинамика. Кромолин угнетает высвобождение медиаторов тучными клетками при аллергических реакциях немедленного типа (см. гл. 2, п. II.В.4.г.2). Кроме того, он подавляет поздние фазы аллергических реакций других типов. Действие кромолина органоспецифично: он угнетает высвобождение медиаторов тучными клетками легких, но не действует на базофилы и тучные клетки кожи. Окончательно механизм действия кромолина не установлен, однако известно, что этот препарат стабилизирует мембраны тучных клеток, стимулирует образование цАМФ, угнетает фосфодиэстеразу и уменьшает поступление кальция в клетки. Снижение транспорта кальция через мембраны тучных клеток угнетает высвобождение медиаторов, опосредованное IgE. Уменьшением поступления кальция в клетки, по-видимому, объясняется и снижение реактивности рецепторов бронхов.

Б. Фармакокинетика. При применении кромолина в виде порошка для ингаляций (20 мг кромолина и 20 мг лактозы в качестве носителя) в бронхи попадает лишь 5—10% препарата (1—2 мг), 25% препарата остается в ингаляторе, 40% — в полости рта, оставшаяся часть оседает в верхних дыхательных путях и проглатывается. Препарат, попавший в бронхи, всасывается и выводится в неизмененном виде: 50% с желчью, 50% с мочой. Препарат, попавший в ЖКТ, не всасывается и выводится в неизмененном виде с калом.

Дата добавления: 2014-12-12 | Просмотры: 1235 | Нарушение авторских прав