АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Хлорамфеникол

Один из ранних природных антибиотиков, обладающий преиму­щественно бактериостатическим действием, связанным с нарушени­ем синтеза белка на рибосомах. В настоящее время препарат приме­няют ограниченно в связи с серьёзными побочными эффектами, в первую очередь токсическим влиянием на костный мозг, а также вто­ричной резистентностью многих микроорганизмов.

Спектр активности. В настоящее время многие возбудители при­обрели устойчивость к хлорамфениколу. Клиническое значение со­храняет активность препарата в отношении пневмококков (кроме пенициллинрезистентных), менингококков, Haemophilus influenzae (в том числе ампициллинрезистентных штаммов), сальмонелл (многие штаммы резистентны), риккетсий. Обладает очень высокой антиана­эробной активностью, распространяющейся на клостридии, анаэроб­ные кокки и бактероиды (включая Bacteroides fragilis).

Фармакокинетика. Препарат хорошо всасывается из ЖКТ, био­доступность (70-80%) не зависит от приёма пищи. Хорошо распре­деляется в организме, проникает через ГЭБ. Создаёт высокие кон­центрации в ткани мозга, бронхиальном секрете, плевральной и синовиальной жидкостях, жёлчи, метаболизируется в печени, экс- кретируется почками, преимущественно в неактивном состоянии. Т равен 1, 5-3, 5 ч.

Показания - бактериальный менингит, абсцесс мозга, внутри- брюшные и тазовые инфекции, генерализованные формы сальмонеллёза, брюшной тиф, риккетсиозы, газовая гангрена. При всех пере­численных инфекциях хлорамфеникол рассматривают как препарат резерва.

Побочные эффекты. Препарат обладает выраженной гематотоксичностью, обратимой (ретикулоцитопения, тромбоцитопения, анемия, зависящие от суточной и курсовой доз) и редко необратимой (аплас- тическая анемия с практически 100% летальным исходом). Поэто­му при приёме хлорамфеникола следует каждые 3 дня проводить клинический анализ крови с определением количества ретикулоци- тов и тромбоцитов.

У новорождённых может развиться интоксикация неметаболизи- рованным хлорамфениколом («серый» синдром). Клинические про­явления «серого» синдрома - рвота, гипотермия, выраженная арте­риальная гипотензия, серая окраска кожи, рвота, ацидоз.

Описаны случаи нейротоксического действия хлорамфеникола (головные боли, болезненность глазных яблок, периферичес­кие полиневропатии, неврит зрительного нерва), а также симптомы со стороны ЖКТ (глоссит, стоматит, боли в животе, тошнота, рвота, диарея).

Лекарственные взаимодействия. В связи с угнетением микросомальных ферментов печени хлорамфеникол увеличивает Т_1/2 произ­водных сульфонилмочевины, непрямых антикоагулянтов. Индукторы микросомальных ферментов (например, рифампицин, фенобарбитал и фенитоин) снижают концентрацию хлорамфеникола в крови и уве­личивают его клиренс.

Фузидовая кислота

Фузидовая кислота оказывает преимущественно бактериостатическое действие, обусловленное нарушением синтеза белка, и обла­дает узким спектром активности.

Главное клиническое значение имеет действие препарата на ста­филококки, в том числе пенициллинрезистентнные и MRSA (не дей­ствует на Streptococcus pneumoniae и S. pyogenes). К нему также чувствительны клостридии, включая Clostridium difficile. К фузидовой кислоте быстро вырабатывается резистентность микрофлоры.

Фармакокинетика. Биодоступность фузидовой кислоты при при­ёме внутрь натощак равна 90%, Т - 9-14 ч. Препарат распределя­ется во многие ткани и среды, но не проникает через ГЭБ, метаболи- зируется в печени, выводится преимущественно через ЖКТ.

Показания - стафилококковые инфекции (при аллергии на (3-лактамы или устойчивости к ним, лучше в сочетании с эритромицином, рифампицином, линкозамидами), С-ассоциированная диа­рея, псевдомембранозный колит (препарат резерва), местно - при поверхностных инфекциях кожи и глаз.

Побочные эффекты. Наиболее часто отмечают симптомы со сто­роны ЖКТ (боли, тошноту).

Линезолид

Это первый представитель оксазолидинонов - одного из новых классов антимикробных препаратов. Линезолид обладает узким спек­тром активности и преимущественно бактериостатическим действи­ем, обусловленным нарушением синтеза белка в микробной клетке. Основное клиническое значение препарата- активность в отноше­нии полирезистентных грамположительных кокков. Наличие лекар­ственных форм для парентерального и перорального введения позво­ляет использовать препарат ступенчатой схемой.

Спектр активности. Линезолид в основном действует на грамположительные кокки: стафилококки (включая MRSA), стрепто­кокки (включая антибиотикорезистентные пневмококки), энте­рококки.

Фармакокинетика. Биодоступность при приёме внутрь равна 100% и не зависит от приёма пищи. Препарат метаболизируется в печени, экскретируется почками, преимущественно в неактивном состоянии. Т_1/2 равен 4,5-5,5 ч и не зависит от функционального состояния по­чек и печени.

Побочные эффекты. Линезолид хорошо переносится. Возможно развитие обратимых анемии и тромбоцитопении.

Лекарственное взаимодействие. Линезолид - слабый ингибитор МАО, поэтому может усиливать прессорный эффект симпатомиметиков (например, эфедрина).

Показания - инфекции, вызванные полирезистентными штамма­ми стафилококков, этерококков, пневмококков.

Рифампицин

Рифампицин - полусинтетический бактерицидный антибиотик широкого спектра действия. Основное значение имеет активность в отношении Mycobacterium tuberculosis. Препарат также действует на стафилококки (включая многие MRSA), пенициллинрезистентные пневмококки, менингококки, Haemophilus influenzae и др. Однако стафилококки, как и многие другие бактерии, при монотерапии бы­стро приобретают резистентность.

Рифампицин хорошо всасывается при приёме внутрь, биодоступ­ность при приёме до еды равна 95% (снижается в присутствии пищи),

Препарат часто вызывает побочные эффекты - «малые» (диспеп- тические явления, окрашивание мочи, слюны и слёзной жидкости в оранжево-красный цвет) и «большие» (гепато- и гематотоксичность, гриппоподобный синдром с лихорадкой, артралгией, миалгией).

Рифампицин - индуктор цитохрома Р450, поэтому ускоряет пе­чёночный метаболизм многих ЛС (сердечных гликозидов, теофил­лина, глюкокортикоидов, пероральных контрацептивов и др.).

Основное показание - туберкулёз, но обязательно в сочетании с изониазидом и другими противотуберкулёзными препаратами. Ри­фампицин иногда применяют при инфекциях, вызванных MRSA, но в комбинации с другими антибиотиками.

Мупироцин

Это антибиотик природного происхождения, предназначенный для местного применения, обладает высокой активностью в отноше­нии стафилококков, включая MRSA.

Препарат применяют для лечения инфекций кожи, а также про­филактически при стафилококковых инфекциях полости носа.

Фосфомицин

Это бактерицидный антибиотик с преимущественной активнос­тью в отношении грамотрицательных микроорганизмов (Escherichia coli, протеев и некоторые других, включая полирезистентные штам­мы). Биодоступность препарата при приёме внутрь до еды составля­ет 60%, Т_/2 - 4 ч. Терапевтические концентрации сохраняются в моче в течение 3 сут после приёма 3 г препарата. Препарат назначают од­нократно при цистите у взрослых и бактериурии у беременных.

Сульфаниламиды

Это один из старейших классов антимикробных препаратов. В настоящее время препараты этого класса имеют очень ограничен­ные показания к применению в связи со значительно более низ­кой активностью по сравнению с современными антибиотиками, приобретённой резистентностью большинства клцнически значи­мых возбудителей, высокой токсичностью, тяжелыми побочными эффектами.

Спектр активности различных сульфаниламидов приблизительно один и тот же. Основные различия между ними определяются осо­бенностями их фармакокинетики, в первую очередь Т (табл. 26-13).

Общие свойства

Механизм действия. Бактериостатическое действие сульфанилами­дов определяется их структурным сходством с парааминобензойной кислотой (ПАБК), необходимой большинству микроорганизмов для синтеза фолиевой кислоты. Поэтому в средах с высоким содержани­ем ПАБК (гной, очаг тканевой деструкции) или в присутствии про- каина (при его гидролизе образуется ПАБК) активность препаратов значительно снижается.

Спектр активности. Первоначально к сульфаниламидам были чув­ствительны многие грамположительные и грамотрицательные бак­терии, но в настоящее время все они практически полностью при­обрели устойчивость. Сульфаниламиды сохраняют активность в отношении нокардий, токсоплазм, пневмоцист, малярийных плазмодиев. Природной устойчивостью к ним обладают энтерококки, си- негнойная палочка и большинство анаэробов.

Фармакокинетика. Сульфаниламиды (кроме неабсорбируемых) хорошо всасываются из ЖКТ, особенно при приёме натощак в измель­чённом виде. Наибольшие концентрации в сыворотке крови создают препараты короткой и средней продолжительности действия. Боль­шинство сульфаниламидов, особенно длительного и сверхдлительно­го действия, в значительной степени связываются с белками плазмы крови. Все сульфаниламиды хорошо проникают в ткани, в том числе через ГЭБ (особенно сульфадиазин натрий), метаболизируются в пе­чени, выводятся почками. Препараты длительного и сверхдлительно­го действия реабсорбируются в почечных канальцах, а затем активно секретируются. При ощелачивании мочи экскреция сульфаниламидов ускоряется, а при почечной недостаточности возможна их кумуляция.

Показания - токсоплазмоз (чаще сульфадиазин натрий в сочета­нии с пириметамином), хлорохинорезистентная тропическая маля­рия (в сочетании с пириметамином), нокардиоз.

Побочные эффекты

• Со стороны ЖКТ боли, тошнота, рвота, диарея.

• Аллергические реакции (кожная сыпь, крапивница и др). Особые проявления аллергии на сульфаниламиды, особенно на препараты длительного и сверхдлительного действия (отмечают в 10-20 раз чаще, чем на (3-лактамные антибиотики), - синдром Стивенса-Джонсона (дерматоз с полиморфными эритематозными и буллёз- ными высыпаниями, сопровождающийся симптомами интоксика­ции) и синдром Лайелла (эпидермальный токсический дерматоз со злокачественным течением, характеризующийся некролизом поверхностных слоёв кожи и слизистых оболочек с образованием круп­ных пузырей, сопровождается общей интоксикацией; характерна высокая летальность, особенно у детей).

• Кристаллурия (кристаллизация ацетилировайных метаболитов в почках и мочевыводящих путях при кислой эеакции мочи). Для профилактики этого осложнения следует записвать сульфанилами­ды щелочной минеральной водой или растворрм натрия гидрокар­боната.

• Возможно развитие апластической анемии, агранулоцитоза, тромбоцитопении, лейкопении. При дефиците глкжозо-6-фосфатдегид- рогеназы в эритроцитах может развиться гемолитическая анемия.

• Иногда отмечают гепато- и нейротоксические реакции.

Лекарственное взаимодействие. Сульфаниламиды повышают кон­центрацию в крови непрямых антикоагулянтов, пероральных анти­диабетических препаратов (производных сульфонилмочевины) и ме- тотрексата вследствие вытеснения их из связи с белками плазмы крови. Сульфаниламиды могут быть вытеснены из связи с белками плазмы крови НПВС.

Противопоказания - почечная недостаточность, тяжёлые наруше­ния функций печени; возраст менее 1 мес (кроме лечения врождён­ного токсоплазмоза), так как, вытесняя билирубин из связи с белка­ми, могут способствовать реализации его токсического действия.

Характеристика отдельных препаратов

Из абсорбируемых сульфаниламидов наибольшее клиническое значение сохраняют препараты средней длительности действия. Суль- фадиазин натрий в меньшей степени, чем другие сульфаниламиды, связывается с белками плазмы (на 10-20%), создаёт более высокие концентрации в крови, лучше проникает через ГЭБ; назначение пре­парата предпочтительно при токсоплазмозе.

Сульфадоксин + пириметамин применяют для лечения хлорохин- резистентной малярии.

Сульфадиазин серебра (сульфаниламид в препарате выполняет роль матрицы, из которой медленно высвобождаются ионы серебра, оказывающие антимикробный эффект) проникает в экссудаты и некротизированные ткани, активен в отношении стафилококков, си- негнойной палочки, кишечной палочки, протеев, клебсиелл, грибов Candida. Препарат применяют местно при ожогах, трофических язвах, пролежнях. Он иногда вызывает жжение и зуд кожи, дисколорацию (окрашивание кожных покровов в серо-коричневый цвет). При дли­тельном применении на обширных поверхностях кожи может выз­вать преходящую лейкопению (следствие резорбтивного действия).

Комбинированные препараты сульфаниламидов с триметопримом

Ко-тримоксазол оказывает бактерицидное действие и имеет ши­рокий спектр активности. Препарат часто вызывает тяжёлые побоч­ные эффекты (прежде всего синдромы Ст1ивенса-Джонсона и Лай- елла), к нему развилась устойчивость многих микроорганизмов. К ко-тримоксазолу чувствительны стафилококки (включая PRSA и боль­шинство MRSA), стрептококки (кроме Streptococcus pyogenes), менин­гококки, грамотрицательные энтеробактерии (кишечная палочка, сальмонеллы, клебсиеллы и др.), Haemophilus influenzae, неферменти- рующие бактерии, нокардии, пневмоцисты, токсоплазмы. Компонен­ты препарата (сульфаметоксазол и триметоприм) хорошо всасываются из ЖКТ, распределяются во многие ткани и среды организма, создают высокие концентрации в бронхиальном секрете, жёлчи, внутреннем ухе, моче, предстательной железе, проникают через ГЭБ (особенно при воспалении мозговых оболочек), частично метаболизируются (особенно сульфаметоксазол), экскретируются преимущественно почками. Т_]/2 сульфаметоксазола равен 10-12 ч, триметоприма - 8- 10 ч. Кроме побочных эффектов, характерных для всех сульфанила­мидов, ко-тримоксазол может вызвать гиперкалиемию (особенно при парентеральном применении высоких доз) и асептический менингит (чаще у больных коллагенозами).

В настоящее время ко-тримоксазол применяют значительно реже, чем в предыдущие годы. Его используют при инфекциях мочевыво­дящих путей (при чувствительности возбудителей), шигеллёзе и сальмонеллёзе (в регионах с низким уровнем резистентности возбудителей), стафилококковых инфекциях (препарат резерва), нозокомиальных инфекциях, вызванных неферментирующими бактериями, пневмоцистной пневмонии при СПИДе и других иммунодефицитных состо­яниях, нокардиозе, токсоплазмозе, бруцеллёзе.

Нитроимидазолы

Нитроимидазолы активны в отношении микроорганизмов, фер­ментные системы которых способны трансформировать нитро­имидазолы в восстановленные формы. Последние реагируют с ДНК, нарушают синтез белка и вызывают гибель микроорганизмов. Нит­роимидазолы действуют на простейшие (трихомонады, лямблии, амёбы и др.), Helicobacter pylori (количество устойчивых штаммов возрастает) и анаэробы. Среди споронеобразующих к препаратам наи­более чувствительны фузобактерии и бактероиды, включая Bacteroidesfragilis (в том числе штаммы, резистентные к дру гим J1C), несколь­ко менее чувствительны анаэробные кокки (пег^тострептококки, пептококки).

Метронидазол - основной препарат этой группы, эффективный при лечении инфекций, вызванных споронеобразующими анаэроба­ми, резистентность которых к нему отмечают очень редко. Биодос­тупность метронидазола при приёме внутрь составляет 80% и прак­тически не зависит от приёма пищи. При интравагинальном применении всасывание может достигать 20-30%. Препарат хорошо распределяется в организме, проникает через ГЭБ, создавая высокие концентрации в тканях головного мозга, активно секретируется с желудочным соком, метаболизируется в печени, выводится почками и кишечником. Т_1/2 равен 6-8 ч и не меняется при почечной недоста­точности. Показания - анаэробные инфекции (внутрибрюшные, та­зовые, кожи, мягких тканей и костей, абсцессы мозга, сепсис), необ­ходимость эрадикации Helicobacter pylori (в сочетании с другими антимикробными и антисекреторными препаратами), протозойные инфекции (трихомоноз, лямблиоз, амебиаз), псевдомембранозный колит, профилактика инфекции при операциях на органах брюшной полости и в гинекологии. Препарат часто вызывает глоссит, стома­тит, металлический привкус во рту, боль в животе, тошноту, анорек- сию; может вызвать нарушение кроветворения (нейтропению, тромбоцитопению), поражение ЦНС, дисульфирамоподобный эффект. Метронидазол замедляет метаболизм в печени непрямых антикоагу­лянтов, что может привести к усилению их эффектов. Фенобарби­тал, фенитоин или рифампицин снижают концентрацию метрони­дазола в крови и ослабляют его действие.

Тинидазол по спектру активности, побочным эффектам и показани­ям к применению аналогичен метронидазолу, однако имеет более дли­тельный Т (11-12 ч), поэтому его можно назначать 1-2 раза в сутки.

Орнидазол отличается от метронидазола более длительным Т_1/2 (12-14 ч) и отсутствием дисульфирамоподобного действия. Приме­няют при лечении анаэробных и протозойных инфекций, включая трихомоноз, а также при псевдомембранозном колите.

Нитрофураны

Класс нитрофуранов включает ряд синтетических препаратов с широким спектром активности. Они нарушают синтез белка в мик­робной клетке и активируют процессы ПОЛ. К нитрофуранам редко развивается резистентность. Основные препараты - нитрофурантоин, фуразидин, фуразолидон и нитрофурал.

Спектр активности. К нитрофуранам чувствительны стрептокок­ки, стафилококки (кроме MRSA), энтерококки (включая некоторые штаммы, резистентные к ванкомицину), многие грамотринательные бактерии (кишечная палочка, клебсиеллы, энтеробактеры и др.), ус­тойчивы синегнойная палочка, протеи, серрации, анаэробы. Фура- золидон, кроме того, активен в отношении некоторых простейших.

Побочные эффекты. Нитрофураны очень часто вызывают побоч­ные эффекты. Наиболее часто, особенно в первые дни лечения, раз­виваются диспептические расстройства (тошнота, рвота, боль в жи­воте). Для профилактики диспептических расстройств нитрофураны назначают после еды, запивают молоком. Реже развиваются гепато- токсичность (холестаз, желтуха и др.), нейротоксичность (нистагм, внутричерепная гипертензия, периферические полиневропатии), ал­лергические реакции. При недостаточности глюкозо-6-фосфатдегид- рогеназы в эритроцитах может развиться острая гемолитическая ане­мия. Нитрофурантоин может вызывать бронхолёгочные поражения: чаще острые (в первые дни приёма появляются одышка, кашель, ли­хорадка, миалгия, эозинофилия, бронхоспазм, лобарная инфильтра­ция, альвеолярная и плевральная экссудация), значительно реже хро­нические (развиваются при приёме Препарата более 1 мес, чаще у женщин старше 60 лет, характеризуются кашлем, постепенно нарас­тающей одышкой, развитием пневмонита и фиброза лёгких). После отмены препарата структура и функциональное состояние лёгких обычно медленно восстанавливаются, однако возможно развитие необратимых лёгочных изменений. Фуразолидон вызывает дисуль- фирамподобный эффект.

Противопоказания - беременность, возраст менее 1 мес, тяжё­лые нарушения функций печени, почгчная недостаточность (кроме фуразолидона), тяжёлые заболевания нервной системы, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Нитрофурантоин имеет высокую биодоступность при приёме внутрь (почти 100%), создаёт низкие концентрации в крови, так как быстро метаболизируется в печени и гканях. Терапевтические кон­центрации отмечают только в моче. Противомикробный эффект уси­ливается при щелочной реакции мочи, а при кислой ослабляется. Т_]/2 равен 1 ч. При почечной недостаточности экскреция препарата уменьшается пропорционально снижению клубочковой фильтрации, терапевтические концентрации в мочг не создаются. Показания - инфекции мочевыводящих путей (острый цистит, длительная тера­пия при хронических инфекциях). Не следует назначать препарат при остром пиелонефрите (!), так как он не создаёт высоких концентра­ций в ткани почек.

Фуразидин, как и нитрофурантоин, применяют при лечении ин­фекций нижних отделов мочевыводящих путей.

Фуразолидон активен преимущественно в отношении грамотри- цательных бактерий (кишечной палочки, сальмонелл, шигелл и др.), действует на некоторые простейшие (лямблии, трихомонады). В от­личие от нитрофурантоина он не создаёт терапевтических концент­раций в моче, так как метаболизируется в печени. Высокие концент­рации фуразолидона отмечают в просвете кишечника. Метаболит фуразолидона ингибирует МАО и может вызвать повышение АД и расстройства психики (поэтому не следует сочетать фуразолидон с адреномиметиками и трициклическими антидепрессантами). Ранее препарат широко применяли при кишечных инфекциях, однако в современные схемы терапии он не входит. Основное показание к при­менению фуразолидона - лямблиоз.

Нитрофурал в России известен под торговым названием фураци- лин. Его применяют только местно в виде 0,02% раствора. Однако, к нитрофуралу резистентны многие возбудители нозокомиальных ин­фекций (клебсиеллы, серрации, синегнойная палочка и др.), поэто­му как антисептик он малоэффективен. Необосновано применение нитрофурала при стрептококковом тонзиллофарингите, так как Р-гемолитический стрептококк группы А устойчив к препарату. Нит­рофурал может вызывать местные аллергические реакции, высоко­токсичен. При приёме внутрь может вызвать тяжёлые периферичес­кие полиневропатии и острый гемолиз эритроцитов.

Производные 8-оксихинолина

Из производных 8-оксихинолина в России используют нитроксолин. Основное клиническое значение препарата - действие на грамотрицательные энтеробактерии (кишечную палочку, протеи и др.). Нитроксолин хорошо всасывается из ЖКТ, но создаёт высокие кон­центрации лишь в моче (при этом моча окрашивается в шафранно-жёлтый цвет). Применяют как препарат резерва при лечении остро­го неосложнённого цистита. Может вызывать нейротоксические ре­акции (головную боль, головокружение, парестезии и др.), боли в животе, тошноту, рвоту, диарею. При назначении препарата следует соблюдать суточные дозы и не принимать его более 10 дней. Проти­вопоказан новорождённым, при беременности и кормлении грудью, патологии периферической нервной системы, поражениях зритель­ного нерва, тяжёлых заболеваниях печени, почечной недостаточности.

Дозирование антимикробных препаратов разных групп представ­лено в табл. 26-14.

противогрибковые средства

Противогрибковые средства включают природные антибиотики и синтетические препараты. В зависимости от химической структуры противогрибковые препараты (антимикотики) подразделяют на груп­пы по спектру активности, особенностям фармакокинетики и кли­нического применения (табл. 26-15).

Полиены

Полиены - природные антибиотики, обладающие фунгицидным действием и самым широким среди противогрибковых ЛC спектром активности in vitro. Однако при местном применении они действуют лишь на грибы семейства Candida. Полиены связываются с эргосте- ролом мембраны гриба, что приводит к нарушению её целостности и гибели клетки. К полиенам относят амфотерицин В, применяемый для лечения системных микозов, а также нистатин и натамицин, ис­пользуемые при местных грибковых поражениях.

Нистатин - первый природный противогрибковый антибиотик. По химической структуре он близок к амфотерицину В, но токсич­нее. Препарат назначают местно и внутрь (действует лишь на грибы семейства Candida). Он практически не всасывается из ЖКТ, с по­верхности кожи и при интравагинальном введении, хорошо перено­сится, иногда вызывает диспептические расстройства. Показания к применению - местное лечение кандидоза полости рта, пищевода, кишечника, кожи и слизистых оболочек. В связи с эффективностью лишь при непосредственном контакте с грибами, необходимо обес­печить достаточно длительное соприкосновение препарата с пора­жённой поверхностью (например, при кандидозе полости рта необ­ходимо после еды разжёвывать таблетки). Профилактическое при­менение нистатина внутрь (одновременно с антибиотиками) необос­нован с медицинской и экономической точек зрения.

Натамицин также применяют местно и внутрь для местной тера­пии кандидоза. Он входит в состав комбинированных препаратов.

Амфотерицин В - полиеновый антибиотик для внутривенного введения, обладает широким спектром фунгицидной активности. Его считают препаратом выбора при большинстве системных микозов. Амфотерицин В имеет высокую токсичность. С целью её снижения разработан препарат амфотерицин В липосомальный, лучше перено­симый больными. К амфотерицину В чувствительно большинство грибов, вызывающих системные микозы у людей (кандиды, аспергиллы, бластомицеты, гистоплазмы, криптококк, кокцидиоид, пара- кокцидиоид, споротрикс, мукор). Преперат проникает во многие тка­ни и среды организма, особенно хорошо в воспалительные экссудаты, депонируется в печени и других органах, плохо проходит через ГЭБ, выделяется почками в неизменённом виде. Т_1/2 равен 24-48 ч, но при многократных введениях может возрастать до 2 нед вследствие куму­ляции препарата в тканях. Показания к применению - системные микозы, а также (иногда) лейшманиоз. Применение амфотерицина В липосомального предпочтительно при сопутствующей почечной недостаточности и плохой переносимости амфотерицина В. В пер­вые 30-45 мин введения возможны острые побочные реакции (оз­ноб, лихорадка, одышка, головная боль, артериальная гипотензия, нарушения ритма сердца). Для профилактики этих побочных эффек­тов применяют анальгетики, антигистаминные препараты, глюкокортикоиды. Нередко отмечают проявления нефро-, гематотоксичности, местнораздражающего действия (флебиты, тромбофлебиты). Нефротоксичность амфотерицина В возрастает при сочетании с аминогликозидами, полимиксином В, циклоспорином, диуретиками, цитостатиками.

Азолы

Азолы - синтетические соединения. В зависимости от количества атомов азота в пятичленном азольном кольце их подразделяют на имидазолы и триазолы. Азолы оказывают фунгистатическое дейст­вие и обладают широким спектром противогрибковой активности, варьирующей у отдельных препаратов. Азолы ингибируют цитохром

Р450-зависимую а-диметилазу, участвующую в превращении ланостерола в эргостерол (основной структурный компонент грибковой мембраны). Группа азолов включает препараты для лечения систем­ных и поверхностных микозов.

Имидазолы

Препараты этой группы в основном применяют местно в виде мазей, кремов, спреев, суппозиториев. Клотримазол при наруж­ном применении хорошо проникает в эпидермис и создаёт в нём высокие концентрации. При интравагинальном применении может всасываться 3-10% препарата. Клотримазол применяют при дерма- томикозах и кандидозах кожи и слизистых оболочек. Другие имида­золы для местного применения принципиально не отличаются от клотримазола.

Для лечения системных микозов применяют кетоконазол, обла­дающий широким спектром активности (кандиды, бластомицеты, криптококк, кокцидиоид, паракоцидиоид, гистоплазмы, споротрикс) и высокой токсичностью. Он хорошо всасывается из ЖКТ (в же­лудке в кислой среде образуется растворимая форма), биодоступ­ность равна 75%. Препарат плохо проникает через ГЭБ, метаболизируется в печени, выделяется преимущественно через ЖКТ. Т_1/2 равен 6-10 ч и не зависит от функционального состояния почек. Кето­коназол применяют при системных микозах, лечении кандидоза различной локализации (препарат II ряда), дерматомикозов. В ви­де шампуня его используют при себорейном дерматите волосистой части головы, вызванном Pitirosporum ovale. Возможно развитие гепатотоксического действия (чаще в виде бессимптомного повы­шения активности трансаминаз, иногда сопровождающегося жел­тухой), эндокринопатий: у мужчин - антиандрогенное действие (ги­некомастия, олигоспермия, импотенция) вследствие уменьшения секреции тестостерона, у женщин - нарушения менструального цикла. Антациды, ингибиторы протонного насоса, блокаторы гис­таминовых Н₂-рецепторов и холиноблокаторы уменьшают всасыва­ние кетоконазола вследствие уменьшения кислотности содержимого желудка. Так как кетоконазол ингибирует изофермент цитохрома Р-450 ЗА4, он угнетает метаболизм циклоспорина, глюкокортикоидов, непрямых антикоагулянтов и повышает их концентрации в крови.

Триазолы

Флуконазол активен в отношении кандид (кроме Candida glabrata и С. krusei) и возбудителей криптококкоза. Препарат применяют внутрь и в/в. Флуконазол хорошо всасывается из ЖКТ, биодоступ­ность (75%) не зависит от приёма пищи и кислотности желудочного содержимого. Высокие концентрации препарата отмечают в мокро­те, синовиальной и перитонеальной жидкостях, вагинальном секре­те. Проникает через ГЭБ (концентрация в ликворе составляет 70% сывороточной), не метаболизируется и выводится почками. Т_|/2 ра­вен 30 ч, при почечной недостаточности может возрастать до 5 сут. Как правило, флуконазол назначают 1 раз в сутки. Показаниями к применению служат все виды кандидоза, включая висцеральные фор­мы, кандидозный менингит, кандидозный вагинит (150 мг однократ­но внутрь), дерматофитозы. Флуконазол - препарат выбора для ле­чения криптококкового менингита у больных СПИДом. Побочные эффекты вызывает редко (в основном диспептические расстройства). Вследствие угнетения цитохрома Р450 флуконазол замедляет мета­болизм фенитоина, теофиллина и непрямых антикоагулянтов. Рифам- пицин снижает концентрацию флуконазола в крови.

Итраконазол по широте противогрибкового спектра несколько превосходит флуконазол. В отличие от последнего он также действу­ет на аспергиллы. Итраконазол хорошо всасывается из ЖКТ, но лишь при нормальной секреции соляной кислоты в желудке. Биодоступ­ность лучше при приёме во время еды (более 80%), чем натощак (55%). В отличие от флуконазола он не проникает через ГЭБ. Препарат метаболизируется в печени, выделяется кишечником. Т равен 3045 ч и не меняется при почечной недостаточности. Итраконазол приме­няют при аспергиллёзе, кандидозе различной локализации, дерма- томикозах (включая тяжёлые поражения кистей, стоп), онихомикозах и др. Иногда вызывает тошноту, головную боль, повышение активности трансаминаз, а в дозах 400-600 мг/сут возможны водно- электролитные нарушения, артериальная гипертензия, надпочечниковая недостаточность. Итраконазол тормозит печёночный метабо­лизм и усиливает действие непрямых антикоагулянтов, пероральных противодиабетических препаратов, повышает токсичность цикло­спорина, дигоксина. Недопустимо сочетание итраконазола с мида- золамом и статинами (опасность развития рабдомиолиза). Снижают концентрацию итраконазола в плазме крови блокаторы гистаминовых Н -рецепторов, ингибиторы протонного насоса и антациды (ухуд­шение всасывания вследствие повышения рН желудочного содержи­мого), а также рифампицин, рифабутин, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин и изониазид (ускорение метаболизма).

Аллиламины

Фунгицидное действие аллиламинов связано с ингибированием скваленэпоксидазы, катализирующей преобразование сквалена в ланостерол, что приводит к торможению синтеза эргостерола и нару­шению функций грибковой мембраны.

Тербинафин - основной препарат этой группы, действует на дерматомицеты, возбудитель отрубевидного лишая и некоторые другие грибы. Его назначают при терапии дерматомикозов, онихомикоза, отрубевидного лишая (местно). Препарат применяют внутрь (биодо­ступность 7%) и местно, хорошо переносится больными. Тербина­фин накапливается в роговом слое эпидермиса, ногтевых пластин­ках, волосяных фолликулах. Т равен 11-17 ч, возрастает при почечной и печёночной недостаточности. Концентрация препарата в крови снижается при сочетании с индукторами микросомальных ферментов печени и повышается при сочетании с их ингибиторами.

Прочие противогрибковые препараты

Гризеофульвин - природный антибиотик, продуцируемый лучи­стым грибком рода Penicillium. Препарат угнетает митотическую ак­тивность грибов и нарушает синтез ДН К, применяют только при дерматомикозах (препарат II ряда). Клинический эффект развивается медленно. Назначают внутрь, жирная пища способствует всасыва­нию. Гризеофульвин накапливается в клетках эпидермиса, ногтях и волосах, метаболизируется в печени, выделяется почками. Т_|/2 равен 10-20 ч. Препарат может вызвать головную боль, головокружение, снижение аппетита, тошноту, диарею, бессонницу, чувство утом­ления, фотосенсибилизацию, аллергические реакции (возможна перекрёстная аллергия с пенициллинами, так как гризеофульвин про­дуцируется лучистым грибом рода Penicillium), нарушение кроветво­рения, волчаночноподобный синдром. Гризеофульвин - индуктор микросомальных ферментов печени, поэтому он ускоряет метаболизм непрямых антикоагулянтов и пероральных контрацептивов; потенци­рует действие алкоголя. Барбитураты ослабляют эффект гризеофульвина, ухудшая его всасывание в кишечнике и усиливая метаболизм.

Калия йодид в виде насыщенного раствора применяют внутрь как препарат резерва при споротрихозе. Часто вызывает тошноту и рво­ту, изменение функций щитовидной железы, лимфаденопатию, на­бухание подчелюстных слюнных желёз, проявления йодизма (кож­ная сыпь, ринит, конъюнктивит, стоматит, ларингит, бронхит).

Хлорнитрофенол - производное фенола, оказывает фунгицидное действие на дерматомицеты и кандиды, вызывает окрашивание кожи в жёлтый цвет. Препарат назначают местно при дерматомикозах.

Дозирование противогрибковых препаратов представлено в табл. 26-16.

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

По сравнению с успехами, достигнутыми за последние десяти­летия в химиотерапии заболеваний, вызванных бактериями, проти­вовирусная терапия в целом остаётся ещё недостаточно успешной.

В первую очередь это связано со специфической структурой и тес­ным метаболическим взаимодействием вирусов с клетками макроор­ганизма. В настоящее время существует ограниченное количество противовирусных препаратов с клинически доказанной эффектив­ностью.

Классификация противовирусных препаратов по преимуществен­ному назначению (антиретровирусные препараты, применяемые при ВИЧ-инфицировании, в данном разделе не рассмотрены).

- Противогерпетические - ацикловир, валацикловир, пенцикловир, фамцикловир.

- Противоцитомегаловирусные - ганцикловир, фоскарнет натрий.

- Противогриппозные.

- Блокаторы М₂-каналов - амантадин, римантадин.

- Ингибиторы нейроаминидазы - занамивир, озельтамивир.

- С расширенным спектром активности - рибавирин, ламивудин, интерфероны.

Противогерпетические препараты

Ацикловир - синтетический аналог нуклеозида 2'-дезоксигуанозина, родоначальник группы ингибиторов вирусной ДНК-полимеразы. Ацикловир представляет собой пролекарство. В клетках, инфи­цированных герпетическими вирусами и отчасти цитомегаловирусом, происходят фосфорилирование препарата и его превращение в ак­тивное соединение - ацикловир трифосфат, ингибирующий ДНК- полимеразу вирусов. Низкая токсичность препарата обусловена тем, что в неинфицированных клетках образуется лишь незначительное количество ацикловира трифосфата (концентрации в 40-100 раз ниже, чем в клетках, поражённых вирусами), а также высокой изби­рательностью в отношении вирусной ДНК. К ацикловиру наиболее чувствительны вирусы Herpes symplex типов 1 и 2, в 10 раз менее чув­ствителен вирус Varicella zoster, малочувствителен цитомегаловирус. Биодоступность при приёме внутрь низкая (15-20%), концентрации в крови нестабильные. Препарат хорошо проникает в ткани и орга­ны, в том числе ЦНС, незначительно всасывается через кожу и сли­зистые оболочки, экскретируется преимущественно почками (60-90% дозы в неизменённом виде). Т равен 23 ч, при почечной недоста­точности - до 20 ч. Побочные эффекты ацикловира проявляются весьма редко (чаще при внутривенном введении). Возможны тошно­та, диарея, проявления нейротоксичности (сонливость, тремор, судороги, психические расстройства) и нефротоксичности (кристаллурия, обструктивная нефропатия). Вероятность развития побочных эффектов повышают быстрое введение препарата, высокие дозы, обезвоживание, почечная недостаточность, сочетание с другими нейро- или нефротоксичными ЛC, интерфероном, метотрексатом. Ацикловир назначают для лечения инфекции, вызванной вирусом простого герпеса (типы 1 и 2), в том числе генитального герпеса у женщин, поражений кожи и слизистых оболочек, головного мозга; инфекций, вызванных вирусом Varicella zoster (ветряной оспы, опоясывающего лишая, пневмонии, энцефалита). При местном применении ацикловир менее эффективен, его не следует применять при рецидивирую­щем течении инфекции.

Валацикловир - валиновый эфир ацикловира, предназначен для приёма внутрь. В ЖКТ и печени валацикловир гидролизуется с выс­вобождением свободного ацикловира. Основное отличие алацикловира от ацикловира - более высокая биодоступность (выше 50%). Препарат применяют при инфекциях, вызванных Я. simplex, опоя­сывающем лишае без сопутствующего иммунодефицита, для про­филактики цитомегаловирусной инфекции после трансплантации почек.

Пенцикловир по химической структуре и спектру активности бли­зок к ацикловиру, но эффективнее на поздних стадиях Я. labialis (па­пула, везикула), внутриклеточный Т длительнее (до 20 ч), поэтому противовирусный эффект более стойкий. Применяют только местно при герпетическом поражении кожи и слизистых оболочек, вызван­ном Я. simplex у больных без иммунодефицита.

Фамцикловир - эфир пенцикловира, предназначен для приёма внутрь. Хорошо всасывается из ЖКТ, биодоступность при приёме натощак равна 70-80%. При всасывании, а далее в крови и печени фамцикловир превращается в пенцикловир. Экскре гируется преиму­щественно почками (70% в активной форме). Т_1/2 равен 2-2, 5 ч, при почечной недостаточности увеличивается. Фамцикловир приме­няют при инфекциях, вызванных Я. simplex (генитал ьный герпес, по­ражения кожи и слизистых оболочек), при опоясывающем лишае у больных без иммунодефицита. Препарат хорошо переносится, в ред­ких случаях может вызвать тошноту, диарею, головную боль, голо­вокружение.

Противоцитомегаловирусные препараты

Основной препарат этой группы - ганцикловир, гораздо реже назначают фоскарнет натрий. Препараты обладают высокой токсич­ностью, их следует применять под строгим врачебным контролем.

Ганцикловир - аналог 2'-дезоксигуанозина, близкий по структу­ре к ацикловиру. В клетках, поражённых цитомегаловирусом или гер­петическими вирусами, превращается в ганцикловир трифосфат, ингибирующий вирусную ДН К-полимеразу. При приёме внутрь имеет низкую (5-9%) биодоступность, проникает во многие органы, включая сетчатку глаза и ЦНС, выделяется почками. Т из кро­ви равен 2-4 ч, из клеток -12 ч, при почечной недостаточнос­ти - до 30-40 ч. Побочные эффекты развиваются очень часто и у 1/3 пациентов бывают причиной преждевременной отмены препара­та. Возможны проявления гематотоксичности (у 20-40% пациентов), нефро- и нейротоксичности, нарушения функций ЖКТ и другие осложнения. Следует помнить о лекарственных взаимодействиях ган- цикловира. Циклоспорин и амфотерицин В повышают концент­рацию ганцикловира, а ганцикловир повышает концентрацию цик­лоспорина в крови.

Фоскарнет натрий отличается по химической структуре и меха­низму действия от ацикловира и ганцикловира. Препарат действует на цитомегаловирус и штаммы герпетических вирусов, резистентные к ацикловиру. Применяют только внутривенно. Он часто вызывает поражение почек, тяжёлые электролитные нарушения, нейро- и ге- матотоксические реакции. Фоскарнет натрий применяют при тяжё­лых формах цитомегаловирусной инфекции при неэффективности ганцикловира или его непереносимости, иногда при герпетических инфекциях в случае резистентности возбудителей к ацикловиру.

Противогриппозные препараты Блокаторы М₂-каналов

Препараты этой группы, блокируя ионные М₂-каналы вируса грип­па, нарушают его способность проникать в клетки и высвобождать рибонуклеопротеид. Таким образом угнетается важнейшая стадия репликации вирусов. Амантадин и римантадин действуют только на вирус гриппа А.

Амантадин - первый противогриппозный препарат с доказанной клинической эффективностью. В настоящее время как противовирус­ное средство в России не назначают. В связи с наличием дофаминер- гической активности амантадин применяют при болезни Паркинсона.

Римантадин - отечественный препарат, близкий аналог аманта- дина. Он хорошо всасывается из ЖКТ. Высокие концентрации со­здаются в тканях, а также слизи полости носа, слюне, слёзной жид­кости. Римантадин проникает через ГЭБ, метаболизируется в печени (75% дозы), выводится почками. Т равен 1-U5 сут. Показания к применению - лечение и профилактика гриппа, вызванного ви­русом А. Лечение римантадином следует начинать не позднее чем через 18-24 ч после появления первых симптомов заболевания. Про­филактически его принимают (эффективность 70-90%), если про­тивогриппозная вакцинация не проводилась или с момента её про­ведения прошло менее 2 нед. Препарат обычно хорошо переносится, иногда вызывает головную боль, головокружение, раздражительность, нарушение концентрации внимания.

Ингибиторы нейроаминидазы

Препараты этой группы активны в отношении вирусов гриппа А и В.

Следует отметить, что применение для лечения и профилактики гриппа многих других препаратов, таких как дибазол, оксолиновая мазь, теброфен, флореналь, интерферон в виде носовых капель, не имеет достаточных оснований с точки зрения доказательной меди­цины, поскольку их эффективность не изучена в рандомизированных клинических исследованиях. '

Препараты с расширенным спектром активности

Рибавирин - синтетический аналог нуклеозида гуанозина, нару­шает синтез рибонуклеопротеидов, информационной РНК, ингибирует РНК-полимеразу, что приводит к угнетению ранних этапов вирусной транскрипции. Препарат активен в отношении многих ви­русов. Биодоступность рибавирина при приёме внутрь равна 35-45%, при ингаляционном применении отмечают высокие концентрации в дыхательных путях. Проникает через ГЭБ, метаболизируется в пече­ни, выделяется преимущественно почками. Т равен 30-60 ч, что обусловлено медленной элиминацией препарата из эритроцитов. Рибавирин - высокотоксичный препарат, часто вызывает побочные эффекты. При ингаляционном введении возможны местные реакции в виде сыпи, зуда, раздражения кожи, слизистых оболочек глаз и ды­хательных путей, бронхоспазма (могут развиться и у медицинского персонала, поэтому ингаляционное введение допустимо только с ис­пользованием небулайзера). Отмечают также проявления гематоток- сичности (анемию, лимфоцитопению), нейротоксичности (головные боли, чувство усталости, раздражительность, бессонницу), металли­ческий привкус во рту, боли в животе, тошноту, метеоризм. Рибави­рин оказывает тератогенное действие. Показания к применению - тяжёлые бронхиолит и пневмония, вызванные респираторно-синцитиальной инфекцией (подтверждённой) у новорождённых и детей раннего возраста (длительная ингаляция), гепатит С (внутрь, сочетают с препаратами интерферона альфа), лихорадка Ласса и геморрагичес­кая лихорадка с почечным синдромом (в/в). Противопоказания - беременность, почечная недостаточность в терминальной стадии, анемия, тяжёлая сердечная недостаточность.

Ламивудин - синтетический аналог нуклеозида дезоксицитидина. В клетках, поражённых вирусом, он активируется, превращаясь в ла­мивудин трифосфат, ингибирующий ДНК-полимеразу вируса гепати­та В и обратную транскриптазу ВИЧ. При монотерапии к препарату может быстро развиться резистентность. Биодоступность при приёме внутрь равна 86-88%. Ламивудин частично метаболизируется, выво­дится почками. Т_]/2 равен 5-7 ч, возрастает при почечной недостаточ­ности. Показания - хронический гепатит В и ВИЧ-инфекция (обяза­тельно в комбинации с другими антиретровирусными ЛС). Иногда при приёме ламивудина отмечают диспептические расстройства, возмож­ны проявления гепатотоксичности (повышение активности трансаминаз, гепатомегалия со стеатозом), панкреотоксичности, нейротоксичности (быстрая утомляемость, головная боль, бессонница, периферические невропатии), гематотоксичности (нейтропения, анемия).

Интерфероны - биологически активные белки, синтезируемые клетками макроорганизма в ответ на инфицирование внутриклеточ­ными микроорганизмами, в первую очередь вирусами. По структуре и биологическим свойствам ИФН подразделяют на три вида: а, (3 и у. По способу получения выделяют лейкоцитарные, лимфобластоидные и рекомбинантные ИФН.

В качестве противовирусных 1С наиболее широко используют рекомбинантные интерфероны альфа. Основной механизм их про­тивовирусного действия - подавление синтеза вирусных белков. Интерфероны альфа не обладают специфичностью и подавляют реп­ликацию различных вирусов. Основное клиническое значение имеет их активность в отношении вирусов гепатитов В, С и D. В последние годы разработаны пэгинтерфероны альфа, получаемые присоедине­нием к ИФН молекул полиэтиленгликоля. Они имеют больший Т_|/2 (40 ч) и эффективнее. Лейкоцитарные интерфероны в настоящее время практически не применяют в связи с нестабильностью состава и невозможностью полного исключения риска их контаминирования вирусами, передающимися через кровь. Интраназальное применение лейкоцитарных интерферонов не оправдано в связи с отсутствием доказательств их эффективности при ОРВИ или гриппе.

Интерфероны разрушаются в ЖКТ, поэтому их применяют парен­терально. При внутримышечном и подкожном введении биодоступ­ность составляет 80%. Отмечены низкие концентрации интерферо­нов в секретах дыхательных путей, тканях глаза, ЦНС. Они быстро инактивируются в почках, в меньшей степени в печени. Т_|/2 равен 2-4 ч, при почечной недостаточности не меняется. Максимальная кон­центрация в крови пэгинтерферонов в 10 раз выше, чем обычных.

Побочные эффекты дозозависимы, их условно подразделяют на ранние (обычно возникают в первую неделю лечения, проявляются гриппоподобным синдромом, можно предупредить или ослабить предварительным приёмом парацетамола) и поздние (через 2-6 нед лечения развиваются анемия, агранулоцитоз, депрессия и другие тя­жёлые нарушения, нередко являющиеся причиной отмены препарата).

Интерфероны альфа ингибируют цитохром Р-450, поэтому могут повышать концентрацию в крови многих 1С (например, теофилли­на). Следует с особой осторожностью сочетать интерфероны альфа с алкоголем, наркотическими, снотворными и седативными ЛС.

Показания к применению - интерфероны альфа применяют при остром гепатите (только гепатите С) и наиболее часто при хроничес­ких гепатитах В, С (в виде монотерапии или в сочетании с рибавири- ном)и D.

Противопоказания - психоз (в том числе в анамнезе), тяжёлая депрессия, нейтропения или тромбоцитопения, заболевания ССС в стадии декомпенсации, декомпенсированный цирроз печени, не­контролируемые судороги, трансплантация органов (кроме печени), беременность, цирроз печени (кроме пэгинтерферонов).

Дозирование противовирусных препаратов представлено в табл. 26-17.

ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

СТЕРОИДНЫЕ ПОЛОВЫЕ ГОРМОНЫ

Стероидные половые гормоны синтезируются по единой схеме из холестерина, превращающегося в соответствующий гормон под вли­янием специфических ферментов.

Синтез стероидных гормонов контролируется гипоталамо-гипофизарной системой. Так, фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) стимулирует созревание клеток Ляйдига в яичках и превращение путём ароматизации андрогенов в эстрогены у женщин. Лютеинизирующий гормон (ЛГ) отвечает за превращение холестерина в пре- гненолон.

Стероидные гормоны циркулируют в крови в основном в связан­ном с белками плазмы состоянии. Небольшое количество свободных гормонов проникает в клетки, где связывается с рецепторами тка­ней-мишеней, оказывая биологическое действие.

Андрогены

Андрогены вырабатываются у мужчин интерстициальными клет­ками яичек в количестве 6 мг/сут. У женщин андрогены синтезиру­ются в количестве 0,3 мг/сут фолликулярными клетками фоллику­лов, а также сетчатой зоной коры надпочечников.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Суммарный биологический эффект тестостерона определяется не только воздействием самого гормона, но и его метаболитов: дегидро- эпиандростерона, андростендиона, дегидротестостерона. Наиболее важные эффекты тестостерона у мужчин - участие в эмбриогене­зе, стимуляция развития первичных половых структур (гонад и свя­занных с ними желёз и протоков, в совокупности образующих сис­тему репродукции и транспортировки мужских зародышевых кле­ток) и вторичных половых признаков, активация либидо и потенции, опосредованное через ЦНС влияние на половое поведение. У жен­щин малые дозы стимулируют образование гонадотропных гормо­нов гипофиза, большие дозы блокируют эту функцию. Длитель­ное введение андрогенов приводит к снижению функций коры над­почечников.

К JTC данной группы относят синтетические аналоги андрогенов: тестостерон, метилтестостерон, местеролон, дростанолон. Их фарма­кологический эффект и механизм действия соответствуют естествен­ным андрогенам.

Фармакокинетика

Тестостерон быстро и полностью реабсорбируется из ЖКТ, при первом прохождении через печень в значительной степени метаболизируется. Основные метаболиты - андростерон и этиохоланолон - экскретируются главным образом с мочой.

Тестостерон переносится транспортным белком, синтезируемым печенью. Сродство тестостерона к белку настолько велико, что в ак­тивной форме в крови остаётся менее 3% гормона.

Масляные растворы тестостерона после внутримышечных инъек­ций хорошо всасываются, но также быстро и метаболизируются. Эфиры тестостерона медленнее высвобождаются из масляных депо и вследствие этого обладают пролонгированным эффектом. Биодос­тупность метилтестостерона как более гидрофильного соединения больше, чем тестостерона.

Показания и режим дозирования

Заместительная терапия у мужчин при первичном и вторичном гипогонадизме (эндокринная импотенция, гипопитуитаризм, евнухо­идизм, посткастрационный синдром), мужской климакс, некоторые виды бесплодия, остеопороз, апластическая анемия. У женщин - дисфункциональное маточное кровотечение, миома матки, эндомет- риоз, климактерический синдром (совместно с эстрогенами), рак молочной железы и яичников.

Режим дозирования и особенности применения андрогенных ЛC представлены в табл. 27-1.

Противопоказания

Рак предстательной железы, печёночная и почечная недостаточ­ность, возраст старше 65 лет (мужчины), гиперкальциемия, индиви­дуальная непереносимость препаратов.

Побочное действие

Повышенная половая возбудимость, частая эрекция даже при незначительной половой стимуляции, олигоспермия, снижение объёма эякулята, симптомы маскулинизации у женщин, отёки, гиперкаль­циемия, холестатическая желтуха, тошнота, преждевременное закры­тие зон роста костей.

Анаболические стероидные препараты

К этой группе относят метандиенон, метандриол, нандролон.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Дата добавления: 2015-02-06 | Просмотры: 1536 | Нарушение авторских прав