АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология
|
Хлорамфеникол
Один из ранних природных антибиотиков, обладающий преимущественно бактериостатическим действием, связанным с нарушением синтеза белка на рибосомах. В настоящее время препарат применяют ограниченно в связи с серьёзными побочными эффектами, в первую очередь токсическим влиянием на костный мозг, а также вторичной резистентностью многих микроорганизмов.
Спектр активности. В настоящее время многие возбудители приобрели устойчивость к хлорамфениколу. Клиническое значение сохраняет активность препарата в отношении пневмококков (кроме пенициллинрезистентных), менингококков, Haemophilus influenzae (в том числе ампициллинрезистентных штаммов), сальмонелл (многие штаммы резистентны), риккетсий. Обладает очень высокой антианаэробной активностью, распространяющейся на клостридии, анаэробные кокки и бактероиды (включая Bacteroides fragilis).
Фармакокинетика. Препарат хорошо всасывается из ЖКТ, биодоступность (70-80%) не зависит от приёма пищи. Хорошо распределяется в организме, проникает через ГЭБ. Создаёт высокие концентрации в ткани мозга, бронхиальном секрете, плевральной и синовиальной жидкостях, жёлчи, метаболизируется в печени, экс- кретируется почками, преимущественно в неактивном состоянии. Т равен 1, 5-3, 5 ч.
Показания - бактериальный менингит, абсцесс мозга, внутри- брюшные и тазовые инфекции, генерализованные формы сальмонеллёза, брюшной тиф, риккетсиозы, газовая гангрена. При всех перечисленных инфекциях хлорамфеникол рассматривают как препарат резерва.
Побочные эффекты. Препарат обладает выраженной гематотоксичностью, обратимой (ретикулоцитопения, тромбоцитопения, анемия, зависящие от суточной и курсовой доз) и редко необратимой (аплас- тическая анемия с практически 100% летальным исходом). Поэтому при приёме хлорамфеникола следует каждые 3 дня проводить клинический анализ крови с определением количества ретикулоци- тов и тромбоцитов.
У новорождённых может развиться интоксикация неметаболизи- рованным хлорамфениколом («серый» синдром). Клинические проявления «серого» синдрома - рвота, гипотермия, выраженная артериальная гипотензия, серая окраска кожи, рвота, ацидоз.
Описаны случаи нейротоксического действия хлорамфеникола (головные боли, болезненность глазных яблок, периферические полиневропатии, неврит зрительного нерва), а также симптомы со стороны ЖКТ (глоссит, стоматит, боли в животе, тошнота, рвота, диарея).
Лекарственные взаимодействия. В связи с угнетением микросомальных ферментов печени хлорамфеникол увеличивает Т1/2 производных сульфонилмочевины, непрямых антикоагулянтов. Индукторы микросомальных ферментов (например, рифампицин, фенобарбитал и фенитоин) снижают концентрацию хлорамфеникола в крови и увеличивают его клиренс.
Фузидовая кислота
Фузидовая кислота оказывает преимущественно бактериостатическое действие, обусловленное нарушением синтеза белка, и обладает узким спектром активности.
Главное клиническое значение имеет действие препарата на стафилококки, в том числе пенициллинрезистентнные и MRSA (не действует на Streptococcus pneumoniae и S. pyogenes). К нему также чувствительны клостридии, включая Clostridium difficile. К фузидовой кислоте быстро вырабатывается резистентность микрофлоры.
Фармакокинетика. Биодоступность фузидовой кислоты при приёме внутрь натощак равна 90%, Т - 9-14 ч. Препарат распределяется во многие ткани и среды, но не проникает через ГЭБ, метаболи- зируется в печени, выводится преимущественно через ЖКТ.
Показания - стафилококковые инфекции (при аллергии на (3-лактамы или устойчивости к ним, лучше в сочетании с эритромицином, рифампицином, линкозамидами), С-ассоциированная диарея, псевдомембранозный колит (препарат резерва), местно - при поверхностных инфекциях кожи и глаз.
Побочные эффекты. Наиболее часто отмечают симптомы со стороны ЖКТ (боли, тошноту).
Линезолид
Это первый представитель оксазолидинонов - одного из новых классов антимикробных препаратов. Линезолид обладает узким спектром активности и преимущественно бактериостатическим действием, обусловленным нарушением синтеза белка в микробной клетке. Основное клиническое значение препарата- активность в отношении полирезистентных грамположительных кокков. Наличие лекарственных форм для парентерального и перорального введения позволяет использовать препарат ступенчатой схемой.
Спектр активности. Линезолид в основном действует на грамположительные кокки: стафилококки (включая MRSA), стрептококки (включая антибиотикорезистентные пневмококки), энтерококки.
Фармакокинетика. Биодоступность при приёме внутрь равна 100% и не зависит от приёма пищи. Препарат метаболизируется в печени, экскретируется почками, преимущественно в неактивном состоянии. Т1/2 равен 4,5-5,5 ч и не зависит от функционального состояния почек и печени.
Побочные эффекты. Линезолид хорошо переносится. Возможно развитие обратимых анемии и тромбоцитопении.
Лекарственное взаимодействие. Линезолид - слабый ингибитор МАО, поэтому может усиливать прессорный эффект симпатомиметиков (например, эфедрина).
Показания - инфекции, вызванные полирезистентными штаммами стафилококков, этерококков, пневмококков.
Рифампицин
Рифампицин - полусинтетический бактерицидный антибиотик широкого спектра действия. Основное значение имеет активность в отношении Mycobacterium tuberculosis. Препарат также действует на стафилококки (включая многие MRSA), пенициллинрезистентные пневмококки, менингококки, Haemophilus influenzae и др. Однако стафилококки, как и многие другие бактерии, при монотерапии быстро приобретают резистентность.
Рифампицин хорошо всасывается при приёме внутрь, биодоступность при приёме до еды равна 95% (снижается в присутствии пищи),
Препарат часто вызывает побочные эффекты - «малые» (диспеп- тические явления, окрашивание мочи, слюны и слёзной жидкости в оранжево-красный цвет) и «большие» (гепато- и гематотоксичность, гриппоподобный синдром с лихорадкой, артралгией, миалгией).
Рифампицин - индуктор цитохрома Р450, поэтому ускоряет печёночный метаболизм многих ЛС (сердечных гликозидов, теофиллина, глюкокортикоидов, пероральных контрацептивов и др.).
Основное показание - туберкулёз, но обязательно в сочетании с изониазидом и другими противотуберкулёзными препаратами. Рифампицин иногда применяют при инфекциях, вызванных MRSA, но в комбинации с другими антибиотиками.
Мупироцин
Это антибиотик природного происхождения, предназначенный для местного применения, обладает высокой активностью в отношении стафилококков, включая MRSA.
Препарат применяют для лечения инфекций кожи, а также профилактически при стафилококковых инфекциях полости носа.
Фосфомицин
Это бактерицидный антибиотик с преимущественной активностью в отношении грамотрицательных микроорганизмов (Escherichia coli, протеев и некоторые других, включая полирезистентные штаммы). Биодоступность препарата при приёме внутрь до еды составляет 60%, Т/2 - 4 ч. Терапевтические концентрации сохраняются в моче в течение 3 сут после приёма 3 г препарата. Препарат назначают однократно при цистите у взрослых и бактериурии у беременных.
Сульфаниламиды
Это один из старейших классов антимикробных препаратов. В настоящее время препараты этого класса имеют очень ограниченные показания к применению в связи со значительно более низкой активностью по сравнению с современными антибиотиками, приобретённой резистентностью большинства клцнически значимых возбудителей, высокой токсичностью, тяжелыми побочными эффектами.
Спектр активности различных сульфаниламидов приблизительно один и тот же. Основные различия между ними определяются особенностями их фармакокинетики, в первую очередь Т (табл. 26-13).
Таблица 26-13. Классификация сульфаниламидов
По всасываемости из ЖКТ
| По длительности действия
| МНН (торговое название)
| Абсорбируемые
| Короткого действия (Т менее 10 ч)
| Сульфаниламид (стрептоцид) Сульфадимидин (сульфадимезин) Сульфакарбамид (уросульфан)
| Средней продолжительности действия (Т, /2 10-24ч)
| Сульфадиазин натрий (сульфазин)
| Длительного действия (Т1/2 24-48 ч)
| Сульфамонометоксин
Сульфадиметоксин
Сульфаметоксипиридазин
| Сверхдлительного действия (Т более 48 ч)
| Сульфален
Сульфадоксин + пириметамин
| Неабсорбируемые
|
| Фталилсульфатиазол (фталазол) Сульфагуанидин (сульгин)
| Для местного применения
|
| Сульфадиазин серебра
| |
Общие свойства
Механизм действия. Бактериостатическое действие сульфаниламидов определяется их структурным сходством с парааминобензойной кислотой (ПАБК), необходимой большинству микроорганизмов для синтеза фолиевой кислоты. Поэтому в средах с высоким содержанием ПАБК (гной, очаг тканевой деструкции) или в присутствии про- каина (при его гидролизе образуется ПАБК) активность препаратов значительно снижается.
Спектр активности. Первоначально к сульфаниламидам были чувствительны многие грамположительные и грамотрицательные бактерии, но в настоящее время все они практически полностью приобрели устойчивость. Сульфаниламиды сохраняют активность в отношении нокардий, токсоплазм, пневмоцист, малярийных плазмодиев. Природной устойчивостью к ним обладают энтерококки, си- негнойная палочка и большинство анаэробов.
Фармакокинетика. Сульфаниламиды (кроме неабсорбируемых) хорошо всасываются из ЖКТ, особенно при приёме натощак в измельчённом виде. Наибольшие концентрации в сыворотке крови создают препараты короткой и средней продолжительности действия. Большинство сульфаниламидов, особенно длительного и сверхдлительного действия, в значительной степени связываются с белками плазмы крови. Все сульфаниламиды хорошо проникают в ткани, в том числе через ГЭБ (особенно сульфадиазин натрий), метаболизируются в печени, выводятся почками. Препараты длительного и сверхдлительного действия реабсорбируются в почечных канальцах, а затем активно секретируются. При ощелачивании мочи экскреция сульфаниламидов ускоряется, а при почечной недостаточности возможна их кумуляция.
Показания - токсоплазмоз (чаще сульфадиазин натрий в сочетании с пириметамином), хлорохинорезистентная тропическая малярия (в сочетании с пириметамином), нокардиоз.
Побочные эффекты
• Со стороны ЖКТ боли, тошнота, рвота, диарея.
• Аллергические реакции (кожная сыпь, крапивница и др). Особые проявления аллергии на сульфаниламиды, особенно на препараты длительного и сверхдлительного действия (отмечают в 10-20 раз чаще, чем на (3-лактамные антибиотики), - синдром Стивенса-Джонсона (дерматоз с полиморфными эритематозными и буллёз- ными высыпаниями, сопровождающийся симптомами интоксикации) и синдром Лайелла (эпидермальный токсический дерматоз со злокачественным течением, характеризующийся некролизом поверхностных слоёв кожи и слизистых оболочек с образованием крупных пузырей, сопровождается общей интоксикацией; характерна высокая летальность, особенно у детей).
• Кристаллурия (кристаллизация ацетилировайных метаболитов в почках и мочевыводящих путях при кислой эеакции мочи). Для профилактики этого осложнения следует записвать сульфаниламиды щелочной минеральной водой или растворрм натрия гидрокарбоната.
• Возможно развитие апластической анемии, агранулоцитоза, тромбоцитопении, лейкопении. При дефиците глкжозо-6-фосфатдегид- рогеназы в эритроцитах может развиться гемолитическая анемия.
• Иногда отмечают гепато- и нейротоксические реакции.
Лекарственное взаимодействие. Сульфаниламиды повышают концентрацию в крови непрямых антикоагулянтов, пероральных антидиабетических препаратов (производных сульфонилмочевины) и ме- тотрексата вследствие вытеснения их из связи с белками плазмы крови. Сульфаниламиды могут быть вытеснены из связи с белками плазмы крови НПВС.
Противопоказания - почечная недостаточность, тяжёлые нарушения функций печени; возраст менее 1 мес (кроме лечения врождённого токсоплазмоза), так как, вытесняя билирубин из связи с белками, могут способствовать реализации его токсического действия.
Характеристика отдельных препаратов
Из абсорбируемых сульфаниламидов наибольшее клиническое значение сохраняют препараты средней длительности действия. Суль- фадиазин натрий в меньшей степени, чем другие сульфаниламиды, связывается с белками плазмы (на 10-20%), создаёт более высокие концентрации в крови, лучше проникает через ГЭБ; назначение препарата предпочтительно при токсоплазмозе.
Сульфадоксин + пириметамин применяют для лечения хлорохин- резистентной малярии.
Сульфадиазин серебра (сульфаниламид в препарате выполняет роль матрицы, из которой медленно высвобождаются ионы серебра, оказывающие антимикробный эффект) проникает в экссудаты и некротизированные ткани, активен в отношении стафилококков, си- негнойной палочки, кишечной палочки, протеев, клебсиелл, грибов Candida. Препарат применяют местно при ожогах, трофических язвах, пролежнях. Он иногда вызывает жжение и зуд кожи, дисколорацию (окрашивание кожных покровов в серо-коричневый цвет). При длительном применении на обширных поверхностях кожи может вызвать преходящую лейкопению (следствие резорбтивного действия).
Комбинированные препараты сульфаниламидов с триметопримом
Ко-тримоксазол оказывает бактерицидное действие и имеет широкий спектр активности. Препарат часто вызывает тяжёлые побочные эффекты (прежде всего синдромы Ст1ивенса-Джонсона и Лай- елла), к нему развилась устойчивость многих микроорганизмов. К ко-тримоксазолу чувствительны стафилококки (включая PRSA и большинство MRSA), стрептококки (кроме Streptococcus pyogenes), менингококки, грамотрицательные энтеробактерии (кишечная палочка, сальмонеллы, клебсиеллы и др.), Haemophilus influenzae, неферменти- рующие бактерии, нокардии, пневмоцисты, токсоплазмы. Компоненты препарата (сульфаметоксазол и триметоприм) хорошо всасываются из ЖКТ, распределяются во многие ткани и среды организма, создают высокие концентрации в бронхиальном секрете, жёлчи, внутреннем ухе, моче, предстательной железе, проникают через ГЭБ (особенно при воспалении мозговых оболочек), частично метаболизируются (особенно сульфаметоксазол), экскретируются преимущественно почками. Т]/2 сульфаметоксазола равен 10-12 ч, триметоприма - 8- 10 ч. Кроме побочных эффектов, характерных для всех сульфаниламидов, ко-тримоксазол может вызвать гиперкалиемию (особенно при парентеральном применении высоких доз) и асептический менингит (чаще у больных коллагенозами).
В настоящее время ко-тримоксазол применяют значительно реже, чем в предыдущие годы. Его используют при инфекциях мочевыводящих путей (при чувствительности возбудителей), шигеллёзе и сальмонеллёзе (в регионах с низким уровнем резистентности возбудителей), стафилококковых инфекциях (препарат резерва), нозокомиальных инфекциях, вызванных неферментирующими бактериями, пневмоцистной пневмонии при СПИДе и других иммунодефицитных состояниях, нокардиозе, токсоплазмозе, бруцеллёзе.
Нитроимидазолы
Нитроимидазолы активны в отношении микроорганизмов, ферментные системы которых способны трансформировать нитроимидазолы в восстановленные формы. Последние реагируют с ДНК, нарушают синтез белка и вызывают гибель микроорганизмов. Нитроимидазолы действуют на простейшие (трихомонады, лямблии, амёбы и др.), Helicobacter pylori (количество устойчивых штаммов возрастает) и анаэробы. Среди споронеобразующих к препаратам наиболее чувствительны фузобактерии и бактероиды, включая Bacteroidesfragilis (в том числе штаммы, резистентные к дру гим J1C), несколько менее чувствительны анаэробные кокки (пег^тострептококки, пептококки).
Метронидазол - основной препарат этой группы, эффективный при лечении инфекций, вызванных споронеобразующими анаэробами, резистентность которых к нему отмечают очень редко. Биодоступность метронидазола при приёме внутрь составляет 80% и практически не зависит от приёма пищи. При интравагинальном применении всасывание может достигать 20-30%. Препарат хорошо распределяется в организме, проникает через ГЭБ, создавая высокие концентрации в тканях головного мозга, активно секретируется с желудочным соком, метаболизируется в печени, выводится почками и кишечником. Т1/2 равен 6-8 ч и не меняется при почечной недостаточности. Показания - анаэробные инфекции (внутрибрюшные, тазовые, кожи, мягких тканей и костей, абсцессы мозга, сепсис), необходимость эрадикации Helicobacter pylori (в сочетании с другими антимикробными и антисекреторными препаратами), протозойные инфекции (трихомоноз, лямблиоз, амебиаз), псевдомембранозный колит, профилактика инфекции при операциях на органах брюшной полости и в гинекологии. Препарат часто вызывает глоссит, стоматит, металлический привкус во рту, боль в животе, тошноту, анорек- сию; может вызвать нарушение кроветворения (нейтропению, тромбоцитопению), поражение ЦНС, дисульфирамоподобный эффект. Метронидазол замедляет метаболизм в печени непрямых антикоагулянтов, что может привести к усилению их эффектов. Фенобарбитал, фенитоин или рифампицин снижают концентрацию метронидазола в крови и ослабляют его действие.
Тинидазол по спектру активности, побочным эффектам и показаниям к применению аналогичен метронидазолу, однако имеет более длительный Т (11-12 ч), поэтому его можно назначать 1-2 раза в сутки.
Орнидазол отличается от метронидазола более длительным Т1/2 (12-14 ч) и отсутствием дисульфирамоподобного действия. Применяют при лечении анаэробных и протозойных инфекций, включая трихомоноз, а также при псевдомембранозном колите.
Нитрофураны
Класс нитрофуранов включает ряд синтетических препаратов с широким спектром активности. Они нарушают синтез белка в микробной клетке и активируют процессы ПОЛ. К нитрофуранам редко развивается резистентность. Основные препараты - нитрофурантоин, фуразидин, фуразолидон и нитрофурал.
Спектр активности. К нитрофуранам чувствительны стрептококки, стафилококки (кроме MRSA), энтерококки (включая некоторые штаммы, резистентные к ванкомицину), многие грамотринательные бактерии (кишечная палочка, клебсиеллы, энтеробактеры и др.), устойчивы синегнойная палочка, протеи, серрации, анаэробы. Фура- золидон, кроме того, активен в отношении некоторых простейших.
Побочные эффекты. Нитрофураны очень часто вызывают побочные эффекты. Наиболее часто, особенно в первые дни лечения, развиваются диспептические расстройства (тошнота, рвота, боль в животе). Для профилактики диспептических расстройств нитрофураны назначают после еды, запивают молоком. Реже развиваются гепато- токсичность (холестаз, желтуха и др.), нейротоксичность (нистагм, внутричерепная гипертензия, периферические полиневропатии), аллергические реакции. При недостаточности глюкозо-6-фосфатдегид- рогеназы в эритроцитах может развиться острая гемолитическая анемия. Нитрофурантоин может вызывать бронхолёгочные поражения: чаще острые (в первые дни приёма появляются одышка, кашель, лихорадка, миалгия, эозинофилия, бронхоспазм, лобарная инфильтрация, альвеолярная и плевральная экссудация), значительно реже хронические (развиваются при приёме Препарата более 1 мес, чаще у женщин старше 60 лет, характеризуются кашлем, постепенно нарастающей одышкой, развитием пневмонита и фиброза лёгких). После отмены препарата структура и функциональное состояние лёгких обычно медленно восстанавливаются, однако возможно развитие необратимых лёгочных изменений. Фуразолидон вызывает дисуль- фирамподобный эффект.
Противопоказания - беременность, возраст менее 1 мес, тяжёлые нарушения функций печени, почгчная недостаточность (кроме фуразолидона), тяжёлые заболевания нервной системы, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
Нитрофурантоин имеет высокую биодоступность при приёме внутрь (почти 100%), создаёт низкие концентрации в крови, так как быстро метаболизируется в печени и гканях. Терапевтические концентрации отмечают только в моче. Противомикробный эффект усиливается при щелочной реакции мочи, а при кислой ослабляется. Т]/2 равен 1 ч. При почечной недостаточности экскреция препарата уменьшается пропорционально снижению клубочковой фильтрации, терапевтические концентрации в мочг не создаются. Показания - инфекции мочевыводящих путей (острый цистит, длительная терапия при хронических инфекциях). Не следует назначать препарат при остром пиелонефрите (!), так как он не создаёт высоких концентраций в ткани почек.
Фуразидин, как и нитрофурантоин, применяют при лечении инфекций нижних отделов мочевыводящих путей.
Фуразолидон активен преимущественно в отношении грамотри- цательных бактерий (кишечной палочки, сальмонелл, шигелл и др.), действует на некоторые простейшие (лямблии, трихомонады). В отличие от нитрофурантоина он не создаёт терапевтических концентраций в моче, так как метаболизируется в печени. Высокие концентрации фуразолидона отмечают в просвете кишечника. Метаболит фуразолидона ингибирует МАО и может вызвать повышение АД и расстройства психики (поэтому не следует сочетать фуразолидон с адреномиметиками и трициклическими антидепрессантами). Ранее препарат широко применяли при кишечных инфекциях, однако в современные схемы терапии он не входит. Основное показание к применению фуразолидона - лямблиоз.
Нитрофурал в России известен под торговым названием фураци- лин. Его применяют только местно в виде 0,02% раствора. Однако, к нитрофуралу резистентны многие возбудители нозокомиальных инфекций (клебсиеллы, серрации, синегнойная палочка и др.), поэтому как антисептик он малоэффективен. Необосновано применение нитрофурала при стрептококковом тонзиллофарингите, так как Р-гемолитический стрептококк группы А устойчив к препарату. Нитрофурал может вызывать местные аллергические реакции, высокотоксичен. При приёме внутрь может вызвать тяжёлые периферические полиневропатии и острый гемолиз эритроцитов.
Производные 8-оксихинолина
Из производных 8-оксихинолина в России используют нитроксолин. Основное клиническое значение препарата - действие на грамотрицательные энтеробактерии (кишечную палочку, протеи и др.). Нитроксолин хорошо всасывается из ЖКТ, но создаёт высокие концентрации лишь в моче (при этом моча окрашивается в шафранно-жёлтый цвет). Применяют как препарат резерва при лечении острого неосложнённого цистита. Может вызывать нейротоксические реакции (головную боль, головокружение, парестезии и др.), боли в животе, тошноту, рвоту, диарею. При назначении препарата следует соблюдать суточные дозы и не принимать его более 10 дней. Противопоказан новорождённым, при беременности и кормлении грудью, патологии периферической нервной системы, поражениях зрительного нерва, тяжёлых заболеваниях печени, почечной недостаточности.
Дозирование антимикробных препаратов разных групп представлено в табл. 26-14.
Таблица 26-14. Дозирование антимикробных препаратов разных групп
мнн
| Доза
| Пути, режимы введения
| Длительность терапии
| Ванкомицин
| 2 г в сутки
| В/в в течение не менее 1 ч
| —
| По 1 г
| Каждые 12 ч
| —
| По 0,5 г
| Внутрь, каждые 6-8 ч
| —
| Хлорамфеникол
| 50-75 мг/кг/сут
| Внутрь и парентерально, в 4 приёма (введения)
|
| Фузидовая кислота
| По 0,5-1 г
| Внутрь каждые 8 ч, за 1 ч до еды
| —
| 0,5 г
| В/в капельно, каждые 8 ч
| —
| Полимиксин В
| 1,5-2, 5 мг/кг/сут (не более 0,2 г/сут)
| В/в, в/м в 3-4 введения
| —
| Линезолид
| По 0, 4-0, 6 г
| Внутрь или в/в, каждые 12 ч
| —
| Метронидазол
| 0, 25 г 3 раза в сутки или по 0,4-0,5 г 2 раза в сутки
| Внутрь
|
| По 0,5 г каждые 8-12 ч
| В/в
| —
| Тинидазол
| В первый день 2 г/сут в один приём, далее по 1 г/сут в 1-2 приёма
| Внутрь ёма
в 1-2 при
|
| Для профилактики 2 г
| Внутрь до операции за 12 ч
| —
| Орнидазол
| По 0,5 г
| Внутрь каждые 12 ч
| —
| Нитрофурантоин
| По 0,05-0, г
| Внутрь во время еды
каждые 6 ч я или после
|
| Фуразолидон
| По 0,1 г
| Внутрь, каждые 6 ч после еды
| —
| | Ко-тримоксазол
| При инфекциях лёгкой и средней степеней тяжести по 0, 96 г
| Внутрь, каждые 12 ч
|
| | Для профилактики пневмоцистной пневмонии 0,6 г
| Внутрь, 1 раз в день
|
| | При тяжёлых инфекциях 10 мг/кг/сут
| —
| —
| | При пневмоцистной пневмонии 20 мг/кг/сут
| В/в капельно, в 2-3 введения
| 3 нед
| | Рифампицин
| 0,45-0,6 г/сут
| Внутрь, в 1-2 приёма за 1 ч до еды
| —
| | При туберкулёзе 10-20 мг/кг/сут внутрь в 1 приём или 0, 45-0, 6 г/сут в/в капельно в течение 3 ч
| Внутрь, в 1 приём
|
| | При инфекции, вызванной MRSA, 0, 45 г
| Внутрь, в/в 2 раза в сутки
| —
| | Фосфомицин
| При цистите 3 г
| Внутрь
| Однократно или 2 дозы через 24 ч
| | Мупироцин
| Кожная и назальная мази
| 2-3 раза в день на поражённые участки кожи или в оба носовых хода
| 5-7 дней
| | | | | | | | |
противогрибковые средства
Противогрибковые средства включают природные антибиотики и синтетические препараты. В зависимости от химической структуры противогрибковые препараты (антимикотики) подразделяют на группы по спектру активности, особенностям фармакокинетики и клинического применения (табл. 26-15).
Таблица 26-15. Классификация противогрибковых препаратов
Химическая группа
| Применение
| системное
| местное
| Полиены
| Амфотерицин В
| Нистатин Натамицин
| Азолы
|
|
| Имидазолы
| Кстоконазол
| Клотримазол Миконазол Бифоназол Оксиконазол
| Триазолы
| Флуконазол Итраконазол
|
| Аллиламины
| Тсрбинафин
| Нафтифин
| Прочие
| Гризсофульвин
| Хлорнитрофенол
| |
Полиены
Полиены - природные антибиотики, обладающие фунгицидным действием и самым широким среди противогрибковых ЛC спектром активности in vitro. Однако при местном применении они действуют лишь на грибы семейства Candida. Полиены связываются с эргосте- ролом мембраны гриба, что приводит к нарушению её целостности и гибели клетки. К полиенам относят амфотерицин В, применяемый для лечения системных микозов, а также нистатин и натамицин, используемые при местных грибковых поражениях.
Нистатин - первый природный противогрибковый антибиотик. По химической структуре он близок к амфотерицину В, но токсичнее. Препарат назначают местно и внутрь (действует лишь на грибы семейства Candida). Он практически не всасывается из ЖКТ, с поверхности кожи и при интравагинальном введении, хорошо переносится, иногда вызывает диспептические расстройства. Показания к применению - местное лечение кандидоза полости рта, пищевода, кишечника, кожи и слизистых оболочек. В связи с эффективностью лишь при непосредственном контакте с грибами, необходимо обеспечить достаточно длительное соприкосновение препарата с поражённой поверхностью (например, при кандидозе полости рта необходимо после еды разжёвывать таблетки). Профилактическое применение нистатина внутрь (одновременно с антибиотиками) необоснован с медицинской и экономической точек зрения.
Натамицин также применяют местно и внутрь для местной терапии кандидоза. Он входит в состав комбинированных препаратов.
Амфотерицин В - полиеновый антибиотик для внутривенного введения, обладает широким спектром фунгицидной активности. Его считают препаратом выбора при большинстве системных микозов. Амфотерицин В имеет высокую токсичность. С целью её снижения разработан препарат амфотерицин В липосомальный, лучше переносимый больными. К амфотерицину В чувствительно большинство грибов, вызывающих системные микозы у людей (кандиды, аспергиллы, бластомицеты, гистоплазмы, криптококк, кокцидиоид, пара- кокцидиоид, споротрикс, мукор). Преперат проникает во многие ткани и среды организма, особенно хорошо в воспалительные экссудаты, депонируется в печени и других органах, плохо проходит через ГЭБ, выделяется почками в неизменённом виде. Т1/2 равен 24-48 ч, но при многократных введениях может возрастать до 2 нед вследствие кумуляции препарата в тканях. Показания к применению - системные микозы, а также (иногда) лейшманиоз. Применение амфотерицина В липосомального предпочтительно при сопутствующей почечной недостаточности и плохой переносимости амфотерицина В. В первые 30-45 мин введения возможны острые побочные реакции (озноб, лихорадка, одышка, головная боль, артериальная гипотензия, нарушения ритма сердца). Для профилактики этих побочных эффектов применяют анальгетики, антигистаминные препараты, глюкокортикоиды. Нередко отмечают проявления нефро-, гематотоксичности, местнораздражающего действия (флебиты, тромбофлебиты). Нефротоксичность амфотерицина В возрастает при сочетании с аминогликозидами, полимиксином В, циклоспорином, диуретиками, цитостатиками.
Азолы
Азолы - синтетические соединения. В зависимости от количества атомов азота в пятичленном азольном кольце их подразделяют на имидазолы и триазолы. Азолы оказывают фунгистатическое действие и обладают широким спектром противогрибковой активности, варьирующей у отдельных препаратов. Азолы ингибируют цитохром
Р450-зависимую а-диметилазу, участвующую в превращении ланостерола в эргостерол (основной структурный компонент грибковой мембраны). Группа азолов включает препараты для лечения системных и поверхностных микозов.
Имидазолы
Препараты этой группы в основном применяют местно в виде мазей, кремов, спреев, суппозиториев. Клотримазол при наружном применении хорошо проникает в эпидермис и создаёт в нём высокие концентрации. При интравагинальном применении может всасываться 3-10% препарата. Клотримазол применяют при дерма- томикозах и кандидозах кожи и слизистых оболочек. Другие имидазолы для местного применения принципиально не отличаются от клотримазола.
Для лечения системных микозов применяют кетоконазол, обладающий широким спектром активности (кандиды, бластомицеты, криптококк, кокцидиоид, паракоцидиоид, гистоплазмы, споротрикс) и высокой токсичностью. Он хорошо всасывается из ЖКТ (в желудке в кислой среде образуется растворимая форма), биодоступность равна 75%. Препарат плохо проникает через ГЭБ, метаболизируется в печени, выделяется преимущественно через ЖКТ. Т1/2 равен 6-10 ч и не зависит от функционального состояния почек. Кетоконазол применяют при системных микозах, лечении кандидоза различной локализации (препарат II ряда), дерматомикозов. В виде шампуня его используют при себорейном дерматите волосистой части головы, вызванном Pitirosporum ovale. Возможно развитие гепатотоксического действия (чаще в виде бессимптомного повышения активности трансаминаз, иногда сопровождающегося желтухой), эндокринопатий: у мужчин - антиандрогенное действие (гинекомастия, олигоспермия, импотенция) вследствие уменьшения секреции тестостерона, у женщин - нарушения менструального цикла. Антациды, ингибиторы протонного насоса, блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов и холиноблокаторы уменьшают всасывание кетоконазола вследствие уменьшения кислотности содержимого желудка. Так как кетоконазол ингибирует изофермент цитохрома Р-450 ЗА4, он угнетает метаболизм циклоспорина, глюкокортикоидов, непрямых антикоагулянтов и повышает их концентрации в крови.
Триазолы
Флуконазол активен в отношении кандид (кроме Candida glabrata и С. krusei) и возбудителей криптококкоза. Препарат применяют внутрь и в/в. Флуконазол хорошо всасывается из ЖКТ, биодоступность (75%) не зависит от приёма пищи и кислотности желудочного содержимого. Высокие концентрации препарата отмечают в мокроте, синовиальной и перитонеальной жидкостях, вагинальном секрете. Проникает через ГЭБ (концентрация в ликворе составляет 70% сывороточной), не метаболизируется и выводится почками. Т|/2 равен 30 ч, при почечной недостаточности может возрастать до 5 сут. Как правило, флуконазол назначают 1 раз в сутки. Показаниями к применению служат все виды кандидоза, включая висцеральные формы, кандидозный менингит, кандидозный вагинит (150 мг однократно внутрь), дерматофитозы. Флуконазол - препарат выбора для лечения криптококкового менингита у больных СПИДом. Побочные эффекты вызывает редко (в основном диспептические расстройства). Вследствие угнетения цитохрома Р450 флуконазол замедляет метаболизм фенитоина, теофиллина и непрямых антикоагулянтов. Рифам- пицин снижает концентрацию флуконазола в крови.
Итраконазол по широте противогрибкового спектра несколько превосходит флуконазол. В отличие от последнего он также действует на аспергиллы. Итраконазол хорошо всасывается из ЖКТ, но лишь при нормальной секреции соляной кислоты в желудке. Биодоступность лучше при приёме во время еды (более 80%), чем натощак (55%). В отличие от флуконазола он не проникает через ГЭБ. Препарат метаболизируется в печени, выделяется кишечником. Т равен 3045 ч и не меняется при почечной недостаточности. Итраконазол применяют при аспергиллёзе, кандидозе различной локализации, дерма- томикозах (включая тяжёлые поражения кистей, стоп), онихомикозах и др. Иногда вызывает тошноту, головную боль, повышение активности трансаминаз, а в дозах 400-600 мг/сут возможны водно- электролитные нарушения, артериальная гипертензия, надпочечниковая недостаточность. Итраконазол тормозит печёночный метаболизм и усиливает действие непрямых антикоагулянтов, пероральных противодиабетических препаратов, повышает токсичность циклоспорина, дигоксина. Недопустимо сочетание итраконазола с мида- золамом и статинами (опасность развития рабдомиолиза). Снижают концентрацию итраконазола в плазме крови блокаторы гистаминовых Н -рецепторов, ингибиторы протонного насоса и антациды (ухудшение всасывания вследствие повышения рН желудочного содержимого), а также рифампицин, рифабутин, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин и изониазид (ускорение метаболизма).
Аллиламины
Фунгицидное действие аллиламинов связано с ингибированием скваленэпоксидазы, катализирующей преобразование сквалена в ланостерол, что приводит к торможению синтеза эргостерола и нарушению функций грибковой мембраны.
Тербинафин - основной препарат этой группы, действует на дерматомицеты, возбудитель отрубевидного лишая и некоторые другие грибы. Его назначают при терапии дерматомикозов, онихомикоза, отрубевидного лишая (местно). Препарат применяют внутрь (биодоступность 7%) и местно, хорошо переносится больными. Тербинафин накапливается в роговом слое эпидермиса, ногтевых пластинках, волосяных фолликулах. Т равен 11-17 ч, возрастает при почечной и печёночной недостаточности. Концентрация препарата в крови снижается при сочетании с индукторами микросомальных ферментов печени и повышается при сочетании с их ингибиторами.
Прочие противогрибковые препараты
Гризеофульвин - природный антибиотик, продуцируемый лучистым грибком рода Penicillium. Препарат угнетает митотическую активность грибов и нарушает синтез ДН К, применяют только при дерматомикозах (препарат II ряда). Клинический эффект развивается медленно. Назначают внутрь, жирная пища способствует всасыванию. Гризеофульвин накапливается в клетках эпидермиса, ногтях и волосах, метаболизируется в печени, выделяется почками. Т|/2 равен 10-20 ч. Препарат может вызвать головную боль, головокружение, снижение аппетита, тошноту, диарею, бессонницу, чувство утомления, фотосенсибилизацию, аллергические реакции (возможна перекрёстная аллергия с пенициллинами, так как гризеофульвин продуцируется лучистым грибом рода Penicillium), нарушение кроветворения, волчаночноподобный синдром. Гризеофульвин - индуктор микросомальных ферментов печени, поэтому он ускоряет метаболизм непрямых антикоагулянтов и пероральных контрацептивов; потенцирует действие алкоголя. Барбитураты ослабляют эффект гризеофульвина, ухудшая его всасывание в кишечнике и усиливая метаболизм.
Калия йодид в виде насыщенного раствора применяют внутрь как препарат резерва при споротрихозе. Часто вызывает тошноту и рвоту, изменение функций щитовидной железы, лимфаденопатию, набухание подчелюстных слюнных желёз, проявления йодизма (кожная сыпь, ринит, конъюнктивит, стоматит, ларингит, бронхит).
Хлорнитрофенол - производное фенола, оказывает фунгицидное действие на дерматомицеты и кандиды, вызывает окрашивание кожи в жёлтый цвет. Препарат назначают местно при дерматомикозах.
Дозирование противогрибковых препаратов представлено в табл. 26-16.
Таблица 26-16. Дозирование противогрибковых препаратов
мнн
| Доза
| Пути, режимы введения
| Длительность терапии
| Нистатин
| 0, 5-] млн ЕД
| Внутрь, каждые 6 ч
|
|
| При кандидозе полости рта и пищевода держать таблетки во рту до полного рассасывания
| Внутрь, каждые 6-8 ч после еды
|
|
| При кандидозном вульвовагините по 1-2 вагинальных таблетки на ночь
| Интравагинально
|
| Амфотерицин В
| 0, -1,5 мг/кг/сут
| В/в капельно в 400 мл 5% раствора глюкозы со скоростью 0,2-0,4 мг/кг/ч (при массе тела 70 кг 50- 100 мг в течение 6 ч)
|
|
| При лейшманиозе 0, 5-1 мг/кг через день
|
| 8 нед
| Кетоконазол
| 0,4 г
| Внутрь, 1 раз в сутки
| 6-12 мес
|
| При кандидозном вульвовагините 0, 4 г/сут
|
| 5 дней
| |
Клотримазол
| Вагинальные таблетки по 0, 1 г
| Интравагинально
|
| 1% крем, раствор
| Местно
|
| Флуконазол
| 0,2-0,4 г/сут
| Внутрь или в/в капельно 1 раз в день
| 7-14 дней и более
| При кандидозном вульвовагините 0,15 г
| Внутрь
| Однократно
| Итраконазол
| При кандидозе слизистой оболочки ротовой полости и глотки 0,1-0,2 г/сут
| Внутрь, в 1-2 приёма
| 15 дней
| При кандидозном вульвовагините 0,2 г
| Внутрь, каждые 12 ч или внутрь, 1 раз в сутки
| 1 день 3 дня
| При дерматофитозах 0,1 г или 0,2 г.
| Внутрь, 1 раз в сутки или
каждые 12 ч
| 30 дней 7 дней
| При онихомикозах 0,2 г
| Внутрь, 1 раз в сутки
| 3 мес
| При системных микозах 0,1-0,2 г
| Внутрь, в/в, в/м, каждые 12 ч
| 6-12 мес (при сопутствующей ВИЧ-инфекции пожизненно)
| При угрожающих жизни состояниях доза насыщения по 0, 2 г
| В/в, в/м, каждые 8 ч
| 3 дня
| Гризеофульвин
| 0,25-0,5 г
| Внутрь, каждые 12 ч
|
| При поражении кожи и волос
|
| 2-6 нед
| При поражении ногтей
| _
| 6-12 мес
|
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
По сравнению с успехами, достигнутыми за последние десятилетия в химиотерапии заболеваний, вызванных бактериями, противовирусная терапия в целом остаётся ещё недостаточно успешной.
В первую очередь это связано со специфической структурой и тесным метаболическим взаимодействием вирусов с клетками макроорганизма. В настоящее время существует ограниченное количество противовирусных препаратов с клинически доказанной эффективностью.
Классификация противовирусных препаратов по преимущественному назначению (антиретровирусные препараты, применяемые при ВИЧ-инфицировании, в данном разделе не рассмотрены).
- Противогерпетические - ацикловир, валацикловир, пенцикловир, фамцикловир.
- Противоцитомегаловирусные - ганцикловир, фоскарнет натрий.
- Противогриппозные.
- Блокаторы М2-каналов - амантадин, римантадин.
- Ингибиторы нейроаминидазы - занамивир, озельтамивир.
- С расширенным спектром активности - рибавирин, ламивудин, интерфероны.
Противогерпетические препараты
Ацикловир - синтетический аналог нуклеозида 2'-дезоксигуанозина, родоначальник группы ингибиторов вирусной ДНК-полимеразы. Ацикловир представляет собой пролекарство. В клетках, инфицированных герпетическими вирусами и отчасти цитомегаловирусом, происходят фосфорилирование препарата и его превращение в активное соединение - ацикловир трифосфат, ингибирующий ДНК- полимеразу вирусов. Низкая токсичность препарата обусловена тем, что в неинфицированных клетках образуется лишь незначительное количество ацикловира трифосфата (концентрации в 40-100 раз ниже, чем в клетках, поражённых вирусами), а также высокой избирательностью в отношении вирусной ДНК. К ацикловиру наиболее чувствительны вирусы Herpes symplex типов 1 и 2, в 10 раз менее чувствителен вирус Varicella zoster, малочувствителен цитомегаловирус. Биодоступность при приёме внутрь низкая (15-20%), концентрации в крови нестабильные. Препарат хорошо проникает в ткани и органы, в том числе ЦНС, незначительно всасывается через кожу и слизистые оболочки, экскретируется преимущественно почками (60-90% дозы в неизменённом виде). Т равен 23 ч, при почечной недостаточности - до 20 ч. Побочные эффекты ацикловира проявляются весьма редко (чаще при внутривенном введении). Возможны тошнота, диарея, проявления нейротоксичности (сонливость, тремор, судороги, психические расстройства) и нефротоксичности (кристаллурия, обструктивная нефропатия). Вероятность развития побочных эффектов повышают быстрое введение препарата, высокие дозы, обезвоживание, почечная недостаточность, сочетание с другими нейро- или нефротоксичными ЛC, интерфероном, метотрексатом. Ацикловир назначают для лечения инфекции, вызванной вирусом простого герпеса (типы 1 и 2), в том числе генитального герпеса у женщин, поражений кожи и слизистых оболочек, головного мозга; инфекций, вызванных вирусом Varicella zoster (ветряной оспы, опоясывающего лишая, пневмонии, энцефалита). При местном применении ацикловир менее эффективен, его не следует применять при рецидивирующем течении инфекции.
Валацикловир - валиновый эфир ацикловира, предназначен для приёма внутрь. В ЖКТ и печени валацикловир гидролизуется с высвобождением свободного ацикловира. Основное отличие алацикловира от ацикловира - более высокая биодоступность (выше 50%). Препарат применяют при инфекциях, вызванных Я. simplex, опоясывающем лишае без сопутствующего иммунодефицита, для профилактики цитомегаловирусной инфекции после трансплантации почек.
Пенцикловир по химической структуре и спектру активности близок к ацикловиру, но эффективнее на поздних стадиях Я. labialis (папула, везикула), внутриклеточный Т длительнее (до 20 ч), поэтому противовирусный эффект более стойкий. Применяют только местно при герпетическом поражении кожи и слизистых оболочек, вызванном Я. simplex у больных без иммунодефицита.
Фамцикловир - эфир пенцикловира, предназначен для приёма внутрь. Хорошо всасывается из ЖКТ, биодоступность при приёме натощак равна 70-80%. При всасывании, а далее в крови и печени фамцикловир превращается в пенцикловир. Экскре гируется преимущественно почками (70% в активной форме). Т1/2 равен 2-2, 5 ч, при почечной недостаточности увеличивается. Фамцикловир применяют при инфекциях, вызванных Я. simplex (генитал ьный герпес, поражения кожи и слизистых оболочек), при опоясывающем лишае у больных без иммунодефицита. Препарат хорошо переносится, в редких случаях может вызвать тошноту, диарею, головную боль, головокружение.
Противоцитомегаловирусные препараты
Основной препарат этой группы - ганцикловир, гораздо реже назначают фоскарнет натрий. Препараты обладают высокой токсичностью, их следует применять под строгим врачебным контролем.
Ганцикловир - аналог 2'-дезоксигуанозина, близкий по структуре к ацикловиру. В клетках, поражённых цитомегаловирусом или герпетическими вирусами, превращается в ганцикловир трифосфат, ингибирующий вирусную ДН К-полимеразу. При приёме внутрь имеет низкую (5-9%) биодоступность, проникает во многие органы, включая сетчатку глаза и ЦНС, выделяется почками. Т из крови равен 2-4 ч, из клеток -12 ч, при почечной недостаточности - до 30-40 ч. Побочные эффекты развиваются очень часто и у 1/3 пациентов бывают причиной преждевременной отмены препарата. Возможны проявления гематотоксичности (у 20-40% пациентов), нефро- и нейротоксичности, нарушения функций ЖКТ и другие осложнения. Следует помнить о лекарственных взаимодействиях ган- цикловира. Циклоспорин и амфотерицин В повышают концентрацию ганцикловира, а ганцикловир повышает концентрацию циклоспорина в крови.
Фоскарнет натрий отличается по химической структуре и механизму действия от ацикловира и ганцикловира. Препарат действует на цитомегаловирус и штаммы герпетических вирусов, резистентные к ацикловиру. Применяют только внутривенно. Он часто вызывает поражение почек, тяжёлые электролитные нарушения, нейро- и ге- матотоксические реакции. Фоскарнет натрий применяют при тяжёлых формах цитомегаловирусной инфекции при неэффективности ганцикловира или его непереносимости, иногда при герпетических инфекциях в случае резистентности возбудителей к ацикловиру.
Противогриппозные препараты Блокаторы М2-каналов
Препараты этой группы, блокируя ионные М2-каналы вируса гриппа, нарушают его способность проникать в клетки и высвобождать рибонуклеопротеид. Таким образом угнетается важнейшая стадия репликации вирусов. Амантадин и римантадин действуют только на вирус гриппа А.
Амантадин - первый противогриппозный препарат с доказанной клинической эффективностью. В настоящее время как противовирусное средство в России не назначают. В связи с наличием дофаминер- гической активности амантадин применяют при болезни Паркинсона.
Римантадин - отечественный препарат, близкий аналог аманта- дина. Он хорошо всасывается из ЖКТ. Высокие концентрации создаются в тканях, а также слизи полости носа, слюне, слёзной жидкости. Римантадин проникает через ГЭБ, метаболизируется в печени (75% дозы), выводится почками. Т равен 1-U5 сут. Показания к применению - лечение и профилактика гриппа, вызванного вирусом А. Лечение римантадином следует начинать не позднее чем через 18-24 ч после появления первых симптомов заболевания. Профилактически его принимают (эффективность 70-90%), если противогриппозная вакцинация не проводилась или с момента её проведения прошло менее 2 нед. Препарат обычно хорошо переносится, иногда вызывает головную боль, головокружение, раздражительность, нарушение концентрации внимания.
Ингибиторы нейроаминидазы
Препараты этой группы активны в отношении вирусов гриппа А и В.
Следует отметить, что применение для лечения и профилактики гриппа многих других препаратов, таких как дибазол, оксолиновая мазь, теброфен, флореналь, интерферон в виде носовых капель, не имеет достаточных оснований с точки зрения доказательной медицины, поскольку их эффективность не изучена в рандомизированных клинических исследованиях. '
Препараты с расширенным спектром активности
Рибавирин - синтетический аналог нуклеозида гуанозина, нарушает синтез рибонуклеопротеидов, информационной РНК, ингибирует РНК-полимеразу, что приводит к угнетению ранних этапов вирусной транскрипции. Препарат активен в отношении многих вирусов. Биодоступность рибавирина при приёме внутрь равна 35-45%, при ингаляционном применении отмечают высокие концентрации в дыхательных путях. Проникает через ГЭБ, метаболизируется в печени, выделяется преимущественно почками. Т равен 30-60 ч, что обусловлено медленной элиминацией препарата из эритроцитов. Рибавирин - высокотоксичный препарат, часто вызывает побочные эффекты. При ингаляционном введении возможны местные реакции в виде сыпи, зуда, раздражения кожи, слизистых оболочек глаз и дыхательных путей, бронхоспазма (могут развиться и у медицинского персонала, поэтому ингаляционное введение допустимо только с использованием небулайзера). Отмечают также проявления гематоток- сичности (анемию, лимфоцитопению), нейротоксичности (головные боли, чувство усталости, раздражительность, бессонницу), металлический привкус во рту, боли в животе, тошноту, метеоризм. Рибавирин оказывает тератогенное действие. Показания к применению - тяжёлые бронхиолит и пневмония, вызванные респираторно-синцитиальной инфекцией (подтверждённой) у новорождённых и детей раннего возраста (длительная ингаляция), гепатит С (внутрь, сочетают с препаратами интерферона альфа), лихорадка Ласса и геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (в/в). Противопоказания - беременность, почечная недостаточность в терминальной стадии, анемия, тяжёлая сердечная недостаточность.
Ламивудин - синтетический аналог нуклеозида дезоксицитидина. В клетках, поражённых вирусом, он активируется, превращаясь в ламивудин трифосфат, ингибирующий ДНК-полимеразу вируса гепатита В и обратную транскриптазу ВИЧ. При монотерапии к препарату может быстро развиться резистентность. Биодоступность при приёме внутрь равна 86-88%. Ламивудин частично метаболизируется, выводится почками. Т]/2 равен 5-7 ч, возрастает при почечной недостаточности. Показания - хронический гепатит В и ВИЧ-инфекция (обязательно в комбинации с другими антиретровирусными ЛС). Иногда при приёме ламивудина отмечают диспептические расстройства, возможны проявления гепатотоксичности (повышение активности трансаминаз, гепатомегалия со стеатозом), панкреотоксичности, нейротоксичности (быстрая утомляемость, головная боль, бессонница, периферические невропатии), гематотоксичности (нейтропения, анемия).
Интерфероны - биологически активные белки, синтезируемые клетками макроорганизма в ответ на инфицирование внутриклеточными микроорганизмами, в первую очередь вирусами. По структуре и биологическим свойствам ИФН подразделяют на три вида: а, (3 и у. По способу получения выделяют лейкоцитарные, лимфобластоидные и рекомбинантные ИФН.
В качестве противовирусных 1С наиболее широко используют рекомбинантные интерфероны альфа. Основной механизм их противовирусного действия - подавление синтеза вирусных белков. Интерфероны альфа не обладают специфичностью и подавляют репликацию различных вирусов. Основное клиническое значение имеет их активность в отношении вирусов гепатитов В, С и D. В последние годы разработаны пэгинтерфероны альфа, получаемые присоединением к ИФН молекул полиэтиленгликоля. Они имеют больший Т|/2 (40 ч) и эффективнее. Лейкоцитарные интерфероны в настоящее время практически не применяют в связи с нестабильностью состава и невозможностью полного исключения риска их контаминирования вирусами, передающимися через кровь. Интраназальное применение лейкоцитарных интерферонов не оправдано в связи с отсутствием доказательств их эффективности при ОРВИ или гриппе.
Интерфероны разрушаются в ЖКТ, поэтому их применяют парентерально. При внутримышечном и подкожном введении биодоступность составляет 80%. Отмечены низкие концентрации интерферонов в секретах дыхательных путей, тканях глаза, ЦНС. Они быстро инактивируются в почках, в меньшей степени в печени. Т|/2 равен 2-4 ч, при почечной недостаточности не меняется. Максимальная концентрация в крови пэгинтерферонов в 10 раз выше, чем обычных.
Побочные эффекты дозозависимы, их условно подразделяют на ранние (обычно возникают в первую неделю лечения, проявляются гриппоподобным синдромом, можно предупредить или ослабить предварительным приёмом парацетамола) и поздние (через 2-6 нед лечения развиваются анемия, агранулоцитоз, депрессия и другие тяжёлые нарушения, нередко являющиеся причиной отмены препарата).
Интерфероны альфа ингибируют цитохром Р-450, поэтому могут повышать концентрацию в крови многих 1С (например, теофиллина). Следует с особой осторожностью сочетать интерфероны альфа с алкоголем, наркотическими, снотворными и седативными ЛС.
Показания к применению - интерфероны альфа применяют при остром гепатите (только гепатите С) и наиболее часто при хронических гепатитах В, С (в виде монотерапии или в сочетании с рибавири- ном)и D.
Противопоказания - психоз (в том числе в анамнезе), тяжёлая депрессия, нейтропения или тромбоцитопения, заболевания ССС в стадии декомпенсации, декомпенсированный цирроз печени, неконтролируемые судороги, трансплантация органов (кроме печени), беременность, цирроз печени (кроме пэгинтерферонов).
Дозирование противовирусных препаратов представлено в табл. 26-17.
Таблица 26-17. Дозирование противовирусных препаратов
мнн
| Доза
| Пути, режимы введения
| Длительность терапии
| Ацикловир
| 0,2 г
| Внутрь, 5 раз в сутки
| 10 дней
| 0,4 г
| Внутрь, 3 раза в сутки
| 7 дней
| У пациентов с иммунодефицитом 0,4 г
| Внутрь, 5 раз в сутки (при назначении 5 раз в сутки принимают каждые 4 ч с ночным перерывом на 8 ч)
| 7 дней
| При Varicella zoster по 0,8 г, при тяжёлых поражениях по 5 мг/кг, у пациентов с иммунодефицитом по 10 мг/кг
|
| 7-10 дней
| При герпетическом энцефалите по 10-15 мг/кг
| В/в, каждые 8 ч
| 2—3 нед
| Крем или глазная мазь
| Местно, 5-6 раз в день на поражённые участки кожи и слизистых оболочек 5-10 дней
| 7 дней
| Валацикловир
| При генитальном герпесе по 1 г, при рецидиве по 0,5 г
| Внутрь, каждые 12 ч Внутрь, каждые 12 ч
| 7-10 дней 3-5 дней
| При герпесе кожи и слизистых оболочек, опоясывающем лишае по 1 г, длительной супрессивной терапии рецидивирующих форм по 0,5 г
| Внутрь, каждые 8 ч Внутрь, каждые 24 ч
| 7 дней 2—3 мес
| Для профилактики цитомегаловирус- ной инфекции по 0,5 г
| Внутрь, каждые 6 ч
| 3 мес
| |
Фамцикловир
| При герпесе кожи и слизистых оболочек по 0,5 г
| Внутрь, каждые 12 ч
| 7 дней
| При генитальном герпесе по 0,25 г
| Внутрь, каждые 8 ч
| 5-10 дней
| При опоясывающем лишае по 0,5 г,
|
| 7 дней
| Длительной супрессивной терапии рецидивирующих форм по 0,5 г
|
| 2—3 мес
| Ганцикловир
| 5 мг/кг
| В/в, каждые 12 ч
| 2-3 нед
| Для профилактики 5-6 мг/кг/сут
| В/в, 1 раз в сутки
| 3 мес
| После трансплантации печени или почки по 1 г
| Внутрь, каждые 8 ч
| 3 мес
| Рибавирин
| При лихорадке Ласа и гемолитической лихорадке с почечным синдромом 2 г (первая доза), затем по 1 г
| В/в, каждые затем каждые
ч, 8 ч
| 4 дня 6 дней
| При гепатите С (в сочетании с интерфероном альфа или пэгинтерферо- ном альфа) 1-1,2 г
| В/в, 1 раз в с
ггки
| 12 мес
| Ламивудин
| 0,1 г
| Внутрь, 1 раз
в день
| 1 год
| У ВИЧ-инфицированных пациентов по 0,15 г
| Внутрь, каждыe 12 ч
|
| Гризеофульвин
| 0,25-0,5 г
| Внутрь, каждые 12 ч
|
| При поражении кожи и волос
|
|
| 2—6 нед
| При поражении ногтей
|
|
| 6—12 мес
| Интерферон альфа
| При хроническом гепатите В 5 млн ME
| В/м, ежеднев
но
| 4—6 мес
|
| или по 10 млн ME
| или в/м, 3 раза в неделю
| До нормализации активности трансаминаз
| При остром гепатите С
• Режим высоких доз:
10 млн ME, 3 млн ME
| В/м, ежедневно, далее в/м, 3 раза в неделю
| 6 мес 2 мес
| • Режим средних доз:
5 млн ME, 3 млн ME
| В/м, 3 раза в неделю, далее в/м, 3 раза в неделю
| 4-10 мес 3-6 мес
| • Режим малых доз: 3 млн ME При хроническом гепатите С 3 млн ME
| В/м, 3 раза в неделю В/м, 3 раза в неделю
| 12 мес, при отсутствии эффекта через 3 мес - комбинированная терапия
| Пэгинтерферон
| 10, 5 или 3 млн ME
| В/м, 1 раз в неделю
|
| ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
СТЕРОИДНЫЕ ПОЛОВЫЕ ГОРМОНЫ
Стероидные половые гормоны синтезируются по единой схеме из холестерина, превращающегося в соответствующий гормон под влиянием специфических ферментов.
Синтез стероидных гормонов контролируется гипоталамо-гипофизарной системой. Так, фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) стимулирует созревание клеток Ляйдига в яичках и превращение путём ароматизации андрогенов в эстрогены у женщин. Лютеинизирующий гормон (ЛГ) отвечает за превращение холестерина в пре- гненолон.
Стероидные гормоны циркулируют в крови в основном в связанном с белками плазмы состоянии. Небольшое количество свободных гормонов проникает в клетки, где связывается с рецепторами тканей-мишеней, оказывая биологическое действие.
Андрогены
Андрогены вырабатываются у мужчин интерстициальными клетками яичек в количестве 6 мг/сут. У женщин андрогены синтезируются в количестве 0,3 мг/сут фолликулярными клетками фолликулов, а также сетчатой зоной коры надпочечников.
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Суммарный биологический эффект тестостерона определяется не только воздействием самого гормона, но и его метаболитов: дегидро- эпиандростерона, андростендиона, дегидротестостерона. Наиболее важные эффекты тестостерона у мужчин - участие в эмбриогенезе, стимуляция развития первичных половых структур (гонад и связанных с ними желёз и протоков, в совокупности образующих систему репродукции и транспортировки мужских зародышевых клеток) и вторичных половых признаков, активация либидо и потенции, опосредованное через ЦНС влияние на половое поведение. У женщин малые дозы стимулируют образование гонадотропных гормонов гипофиза, большие дозы блокируют эту функцию. Длительное введение андрогенов приводит к снижению функций коры надпочечников.
К JTC данной группы относят синтетические аналоги андрогенов: тестостерон, метилтестостерон, местеролон, дростанолон. Их фармакологический эффект и механизм действия соответствуют естественным андрогенам.
Фармакокинетика
Тестостерон быстро и полностью реабсорбируется из ЖКТ, при первом прохождении через печень в значительной степени метаболизируется. Основные метаболиты - андростерон и этиохоланолон - экскретируются главным образом с мочой.
Тестостерон переносится транспортным белком, синтезируемым печенью. Сродство тестостерона к белку настолько велико, что в активной форме в крови остаётся менее 3% гормона.
Масляные растворы тестостерона после внутримышечных инъекций хорошо всасываются, но также быстро и метаболизируются. Эфиры тестостерона медленнее высвобождаются из масляных депо и вследствие этого обладают пролонгированным эффектом. Биодоступность метилтестостерона как более гидрофильного соединения больше, чем тестостерона.
Показания и режим дозирования
Заместительная терапия у мужчин при первичном и вторичном гипогонадизме (эндокринная импотенция, гипопитуитаризм, евнухоидизм, посткастрационный синдром), мужской климакс, некоторые виды бесплодия, остеопороз, апластическая анемия. У женщин - дисфункциональное маточное кровотечение, миома матки, эндомет- риоз, климактерический синдром (совместно с эстрогенами), рак молочной железы и яичников.
Режим дозирования и особенности применения андрогенных ЛC представлены в табл. 27-1.
Таблица 27-1. Режим дозирования и особенности применения андрогенов
мнн
| Особенности применения
| Метилтестостерон
| Принимают сублингвально по 0,005-0, 1 г/сут. Высшая разовая доза 0, 5г, суточная 0,1 г
| Местеролон
| При психовегетативных нарушениях, нарушении потенции 75 мг ежедневно до заметного улучшения, затем по 25-50 мг несколько месяцев. Для формирования вторичных половых признаков лечение длительное по 25-50 мг 3 раза в сутки. Для улучшения качества и количества сперматозоидов по 25 мг 2-3 раза в сутки в течение 90 дней; после перерыва (2-4 нед) курс нужно повторить. При апластической анемии для стимуляции эрит- ропоэза по 50 мг 3 раза в сутки ежедневно. Применяют только у мужчин
| Тестостерон
| Начальная доза 120-160 мг/сут в течение 2-3 нед, затем поддерживающая доза 40-120 мг/сут. Принимать после еды, половину дозы утром, половину вечером
| Дростанолон
| При раке молочной железы в/м по 0, 35-0, 87 г 1 раз в 2 нед или по 0, 1 г/сут ежедневно, во время ремиссии по 0, 05 г/сут
| |
Противопоказания
Рак предстательной железы, печёночная и почечная недостаточность, возраст старше 65 лет (мужчины), гиперкальциемия, индивидуальная непереносимость препаратов.
Побочное действие
Повышенная половая возбудимость, частая эрекция даже при незначительной половой стимуляции, олигоспермия, снижение объёма эякулята, симптомы маскулинизации у женщин, отёки, гиперкальциемия, холестатическая желтуха, тошнота, преждевременное закрытие зон роста костей.
Анаболические стероидные препараты
К этой группе относят метандиенон, метандриол, нандролон.
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Дата добавления: 2015-02-06 | Просмотры: 1542 | Нарушение авторских прав
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 |
|