АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ПСИХОТРОПНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

ЛC, избирательно влияющие на эмоции, познавательную сферу и поведение человека, называют психотропными, или психоактивны­ми. По данным ВОЗ, приблизительно одна треть взрослого населе­ния развитых стран принимает психотропные препараты, и на них в мире выписывают около 20% всех рецептов. Психотропные J1C ока­зывают влияние на кору головного мозга и подкорковые структуры, прежде всего лимбическую область, базальные ганглии, гипоталамус.

Наибольшее распространение в настоящее время получила модифи­цированная нами классификация психотропных средств, предложен­ная J. Delay и P. Deniker (1961), включающая четыре больших класса: психолептики, психоаналептики, психодислептики и тимоизолепти- ки (табл. 28-1).

ПСИХОЛЕПТИКИ

Психолептические средства оказывают успокаивающее, угне­тающее действие на психику человека и включают нейролептики (антипсихотические средства), редуцирующие психотическую сим­птоматику и психомоторное возбуждение, и транквилизаторы (анксиолитики), оказывающие успокаивающее, противотревожное и ан- тифобическое действия как при невротических состояниях, так на здоровых людей.

Антипсихотические препараты (нейролептики)

К нейролептикам относят ЛС, способные редуцировать психоти­ческую симптоматику и психомоторное возбуждение. Под общим антипсихотическим действием понимают глобальное, недиффе­ренцированное, инцизивное («режущее», «проникающее»), общее редуцирующее влияние на психоз, сравнимое с терапевтическим действием шоковых методов. Это действие ответственно за замедле­ние темпа прогредиентности психоза, а в благоприятных случаях - за переход к стационарному или регредиентному течению. Изби­рательное антипсихотическое действие характеризует способность препарата элективно воздействовать на определённые психопатоло­гические проявления и установить свои симптомы-мишени. В со­ответствии с концепцией Г.Я.Авруцкого, индивидуальный спектр психотропной активности препарата формируется в результате соот­ношения следующих элементов: собственного психотропного дей­ствия, общего антипсихотического эффекта, избирательного анти­психотического воздействия, специфического влияния на разные уровни психопатологических расстройств, соотношения сомато- и нейротропных эффектов.

Основной механизм действия нейролептиков - способность бло­кировать постсинаптические дофаминовые рецепторы с компенса­торным усилением синтеза и метаболизма дофамина, что подтверж­дается повышенным содержанием в биологических жидкостях его основного метаболита - гомованилиновой кислоты.

Фармакодинамические свойства нейролептиков определяет их химическая структура, имеющая общий фрагмент, ответственный за развитие специфических эффектов. В зависимости от особенностей строения молекулы и боковой цепи выделяют различные подгруппы нейролептиков: фенотиазины, тиоксантены, бутирофеноны, дифе- нилбутилпиперидины, бензамиды, а также производные индола, пи­римидина и резерпина. Вместе с тем, для связывания с теми или ины­ми нейрорецепторами имеет значение не столько сама химическая структура, сколько пространственная конфигурация молекулы. Со­гласно гипотезе Т. Savini (1974), нейролептики по пространственной структуре могут быть разделены на шесть больших групп:

- фенотиазины и другие трициклические производные;

- бутирофеноны и дифенилбутилпиперидицовые или пиперази- новые производные;

- бензамиды;

- производные пиримидина и имидазолиди^она;

- производные индола;

- производные раувольфии.

Алифатические производные фенотиазина обладают сильной адрено- и холиноблокирующей активностями, что проявляется выра­женным седативным действием и менее выраженным влиянием на экстрапирамидную систему. Пиперазиновые п эоизводные фенотиа­зина и бутирофеноны оказывают слабые адрено- и холиноблокирующее действия, но обладают выраженной дофаминоблокирующей активностью, что проявляется наиболее мощным антипсихотическим действием с выраженными экстрапирамидными побочными эффек­тами. Пиперидиновые производные фенотиазина и бензамиды зани­мают промежуточное положение и обладают преимущественно сред­ним антипсихотическим действием, связанным с менее выраженной дофаминблокирующей активностью.

Механизм действия

Нейролептики блокируют дофаминовые, серотониновые ре­цепторы, ос-адренорецепторы, м-холинорецепторы, гистаминовые Н, -рецепторы.

Доказана прямая зависимость выраженности антипсихотического действия препаратов от степени его блокирующего воздействия на различные дофаминовые рецепторы.

— С блокадой 0₂-рецепторов связано развитие антипсихотическо­го и вторичного седативного эффектов, экстрапирамидных по­бочных явлений, а также аналгезирующее и противорвотное дей­ствия нейролептиков, торможение секреции СТГ и увеличение секреции пролактина (иногда приводящее к нейроэндокринным побочным эффектам, включая галакторею и нарушения менст­руального цикла). Длительная блокада 0₂-рецепторов нигростриатных структур приводит к развитию их гиперчувствительности, проявляющейся поздними дискинезиями и «психозами сверхчув­ствительности».

- Вероятные клинические последствия блокады пресинаптических D₃- и 0₄-рецепторов - развитие стимулирующего (дезингибирующего) эффекта нейролептиков. Вследствие частичной блокады этих рецепторов в нигростриатной и мезолимбокортикальной областях активирующие и инцизивные нейролептики в неболь­ших дозах могут стимулировать дофаминергическую передачу, а в высоких дозах её подавлять.

- Нейролептики, вызывающие выраженные экстрапирамидные по­бочные эффекты, оказывают сильное блокирующее влияние на дофаминовые рецепторы нигростриатных структур. Воздействие на мезолимбическую и мезокортикальную области ответственно за развитие общего антипсихотического эффекта. Нейролепти­ки, влияющие преимущественно на мезокортикальные структу­ры, вызывают слабые экстрапирамидные эффекты и уменьшают выраженность негативной симптоматики вследствие некоторо­го стимулирования дофаминергической передачи.

• Нейролептики влияют также на серотониновые С, -, С - и С₃-рецепторы. На серотониновые С_|а-рецепторы они оказывают в основ­ном стимулирующее (агонистическое) действие, вероятные клини­ческие последствия которого - усиление антипсихотического действия, уменьшение выраженности когнитивных расстройств, коррекция негативной симптоматики, тимоаналептическое дей­ствие и уменьшение частоты развития экстрапирамидных побочных явлений. Важное значение имеет взаимодействие нейролептиков с серотониновыми рецепторами С₂, особенно С_2а и С_2с. (рецепто­ры находятся преимущественно в корковых областях, и их чувстви­тельность у больных шизофренией повышена. Поэтому с блокадой С_2а-рецепторов связывают способность нейролептиков нового по­коления вызывать редукцию негативной симптоматики, улучшать когнитивные функции, регулировать сон за счёт удлинения медлен- новолновых стадий, уменьшать агрессивность, ослаблять депрес­сивную симптоматику и мигренозные боли. С другой стороны, бло­када С_2а-рецепторов может усиливать гипотензивные эффекты препаратов и приводить к нарушению эякуляции у мужчин. С дей­ствием нейролептиков на С_2с-рецепторы связывают развитие анксиолитического эффекта, повышение аппетита, увеличение массы тела и уменьшение влияния на секрецию пролактина. (рецепто­ры находятся преимущественно в лимбической области, и их бло­када обусловливает противорвотное действие, а также приводит к усилению антипсихотического и анксиолитического действий.

Выраженность паркинсоноподобной симптоматики при примене­нии нейролептиков зависит от их способности блокировать м-холинорецепторы. Холинергическая и дофаминергическая системы оказывают противоположное влияние на функции ядер экстрапи­рамидной системы. Возбуждение Э₂-рецепторов в нигростриатной области уменьшает высвобождение ацетилхолина. При блокаде бо­лее 75% 0₂-рецепторов в нигростриатной области преобладает холинергическое влияние, что обосновывает применение холинобло- кирующих препаратов для коррекции экстрапирамидных нарушений, вызванных нейролептиками. Тиоридазин, хлорпротик- сен, клозапин и оланзапин оказывают выраженное центральное м- холиноблокирующее действие и практически не вызывают экстра­пирамидных побочных эффектов. Галоперидол и пиперазиновые производные фенотиазина выраженно блокируют дофаминовые рецепторы, но очень слабо влияют на холинорецепторы. Этим обус­ловлена их способность вызывать выраженные экстрапирамидные побочные явления, которые могут уменьшаться при применении очень высоких доз препаратов, когда их холиноблокирующее влия­ние становится ощутимым. Наличие сильной холиноблокирующей активности, помимо ослабления экстрапирамидных побочных эф­фектов, может обусловить ухудшение когнитивных функций, в том числе расстройства памяти, а также периферические побочные эф­фекты (например, сухость слизистых оболочек, нарушение акко­модации глаз, запоры, задержку мочи).

Блокирующее действие нейролептиков на гистаминовые рецеп­торы проявляется седативным эффектом, повышением аппетита, увеличением массы тела, противоаллергическим и противозудным действиями.

Большинство нейролептиков блокирует как центральные, так и пе­риферические а, -адренорецепторы, что приводит к таким побоч­ным эффектам, как артериальная гипотензия, тахикардия.

В экспериментальных условиях была определена степень связыва­ния отдельных нейролептиков с различными рецепторами (табл. 28-2.

Примечания. (-) - отсутствие связывающей активности; (+/-) - связывающая активность сомнительна; (+) - слабая активность; [+ (+)] - слабая или умеренная активность; (++) - умеренная активность; (+++) - выраженная активность; (++++) - максимальная активность (препарат с максимально выраженным действи­ем); (?) — отсутствие данных.

По способности связываться с рецепторами нейролептики можно разделить на пять групп.

- Селективные блокаторы дофаминовых D₂- и 0₄-рецепторов. К этой группе относят в основном бензамиды и бутирофеноны (например, сульпирид, галоперидол). В небольших дозах преимущественно из-за блокады пресинаптических 0₄-рецепторов они активируют дофаминергическую передачу и оказывают стимулирующее (дезинги- бирующее) действие на ЦНС. В больших дозах эти препараты оказывают выраженное блокирующее действие на центральные D₂- рецепторы, что проявляется мощным антипсихотическим (инцизивным) эффектом, выраженными экстрапирамидными и эндок­ринными (вследствие пролактинемии) побочными явлениями.

- Сильные блокаторы 0₂-рецепторов, слабо или умеренно блокиру­ющие также серотониновые С_2а-рецепторы и а, -адренорецепторы. Эта группа включает в основном пиперазиновые производные фе- нотиазина и близкие к ним по стереохимической структуре тиоксантены (например, флупентиксол, флуфеназин, зуклопентиксол, перфеназин и др.). Препараты этой группы (как и первой) облада­ют прежде всего мощным антипсихотическим действием, а также вызывают экстрапирамидные побочные явления и пролактинемию. При применении в малых дозах у них выявляют умеренные активи­рующие (психостимулирующие) свойства.

- Поливалентные седативные нейролептики, оказывающие выражен­ное блокирующее действие на дофаминовые, адрено- и холинорецепторы. В эту группу входят прежде всего алифатические и пипери- диновые производные фенотиазина, а также близкие к ним по стереохимической структуре тиоксантены (например, хлорпромазин, левомепромазин, хлорпротиксен, тиоридазин). В спектре психо­тропной активности этих препаратов преобладают выраженный седативный эффект, развивающийся независимо от применяемой дозы, и умеренный антипсихотический. Кроме того, эти препараты в силу сильного холиноблокирующего действия вызывают слабые или уме­ренно выраженные экстрапирамидные нарушения и нейроэндок- ринные побочные эффекты, однако нередко вызывают ортостатичес- кую гипотензию и другие побочные эффекты, связанные с блокадой периферических а, -адренорецепторов и холинорецепторов.

- Нейролептики, практически в равной степени блокирующие D₂- и С_2а-рецепторы (в несколько большей степени последние) и слабее - а, -адренорецепторы. В эту группу входят представители нового поколения атипичных нейролептиков (рисперидон), имеющие различную химическую структуру. Эти препараты оказывают дей­ствие прежде всего на мезолимбические и мезокортикальные об­ласти головного мозга. Наряду с отчётливым антипсихотическим эффектом, отсутствием или слабой выраженностью экстрапира­мидных побочных явлений (при применении в терапевтических дозах), слабой или умеренной пролактинемией и умеренными ад- реноблокирующими свойствами (гипотензивные реакции) они спо­собны вследствие опосредованной стимуляции дофаминергической передачи в корковых областях корригировать негативную симптоматику.

- Поливалентные атипичные нейролептики, подобно препаратам третьей группы недифференцированно блокирующие большинство рецепторов в ЦНС. Однако С_2а-рецепторы они блокируют сильнее, чем D₂- и 0₄-рецепторы (особенно слабо действуют на дофамино­вые рецепторы нигростриатной области), что определяет отсутствие или слабую выраженность экстрапирамидных побочных эффектов. К этой группе относят атипичные нейролептики трициклической дибензодиазепиновой или близкой к ней структуры (клозапин, оланзапин и кветиапин). Все препараты этой группы обладают вы­раженными адреноблокирующими и антигистаминными свойства­ми, что определяет наличие у них седативного и гипотензивного эффектов. Клозапин и оланзапин достаточно сильно блокируют также м-холинорецепторы, с чем связаны соответствующие побоч­ные эффекты.

Фармакокинетика

Нейролептики хорошо всасываются при приёме внутрь и быстро распределяются в тканях организма, легко проникают через ГЭБ; их высокие концентрации создаются в лёгких, печени и надпочечниках. Биодоступность нейролептиков варьирует от 60 до 80%.

С_тах в крови производных фенотиазина и бутирофенона при перо- ральном приёме отмечают через 2-6 ч, а Т_1/2 составляет 1035 ч, у бензамидов - 0,5-3 ч и 3-10 ч соответственно. Эти показатели у представителей нового поколения атипичных нейролептиков состав­ляют соответственно у клозапина - 1,5-2,5 и 12 ч, у рисперидона - 2 и 32 ч, у оланзапина - 5-8 ч и 21-54 ч, у кветиапина - 1,2-1,8 ч и 6 ч. С^ препаратов в крови достигается в среднем через неделю после начала лечения.

Нейролептики связываются с белками плазмы на 85-99%. Боль­шинство препаратов легко проникает через плаценту (за исключени­ем тиоксантенов) и в небольших количествах - в грудное молоко.

Хотя концентрация нейролептиков в плазме крови не коррели­рует напрямую с эффективностью терапии, для большинства ней­ролептиков существует определённый нижний порог концентра­ций, после достижения которого чаще всего развивается клинический эффект.

Нейролептики метаболизируются в печени путём гидроксилирования, окисления или деметилирования и последующего конъюги- рования с глюкуроновой кислотой. Многие нейролептики, особенно фенотиазиновые производные, образуют активные метаболиты. Боль­шинство нейролептиков метаболизируется системой цитохромов Р450 (в частности, галоперидол, перфеназин, флуфеназин, тиоридазин, левомепромазин, зуклопентиксол, флупентиксол и рисперидон - изоферментом IIP6, а клозапин и левомепромазин - IA2), что нуж­но учитывать при сочетанном применении нейролептиков с другими ЛC, имеющими с ними общие пути метаболизма.

Большинство нейролептиков выводится преимущественно в виде неактивных метаболитов почками, некоторые препараты (например, пипотиазин, хлорпротиксен, дроперидол, тиоридазин) экскретиру- ются преимущественно с жёлчью.

Показания

Острые и хронические психозы различной этиологии (например, шизоаффективный психоз и шизофрения, органические и инток­сикационные психозы, включая делириозные состояния, детские и старческие психозы).

Синдромы психомоторного возбуждения (например, психотичес­кого, маниакального, тревожного, психопатического).

При шизофрении для купирования и профилактики обострений, коррекции негативных (дефицитарных) расстройств, сдерживания темпа прогредиентности.

Некоторые обсессивно-компульсивные расстройства.

Синдром Туретта и другие гиперкинетические двигательные рас­стройства (например, хорея Хантингтона, гемибаллизм).

Нарушения поведения и сферы влечений при психопатиях и психопатоподобных синдромах, в том числе у детей.

Некоторые психосоматические и соматоформные расстройства (например, болевые синдромы, сенесто-ипохондрическая симпто­матика).

Выраженная бессонница.

Неукротимая рвота.

Премедикация перед наркозом, нейролептаналгезия (дроперидол).

Несмотря на перечисленные разнообразные показания к приме­нению нейролептиков, в 80-90% случаев их применяют в психиат­рической практике при шизофрении или для купирования маниакаль­ного возбуждения.

Противопоказания

Индивидуальная непереносимость, токсический агранулоцитоз в анамнезе, закрытоугольная глаукома и аденома предстательной же­лезы (для препаратов с холиноблокирующими свойствами), порфирия, паркинсонизм, феохромоцитома (для бензамидов), аллергичес­кие реакции в анамнезе на нейролептики этой же химической группы, тяжёлые нарушения функций почек и печени, заболевания ССС в стадии декомпенсации, острые лихорадочные состояния, интокси­кация веществами, оказывающими депримирующее действие на ЦНС, коматозное состояние, беременность и лактация (особенно производные фенотиазина).

Выбор нейролептиков

Выбор нейролептиков базируют на спектре их психотропной ак­тивности, определяющейся следующими клиническими параметрами. Общее антипсихотическое (инцизивное) действие - способность препарата недифференцированно и равномерно редуцировать раз­личные проявления психоза и препятствовать прогредиентности заболевания, что феноменологически напоминает действие шоко­вых методов терапии. Этот эффект, по-видимому, связан с первич­ным эмоциотропным действием нейролептиков и купированием наиболее напряжённых аффектов: страха, тревоги, растерянности, мании, депрессии и др. По мере развития антипсихотического эф­фекта нередко обнаруживают типичные паркинсонические побоч­ные эффекты, акинето-ригидный симптомокомплекс и вторичную седацию, которые могут предшествовать появлению нейролепти­ческой депрессии. С общим антипсихотическим действием нейро­лептиков связывают их способность замедлять темп прогредиент- ности течения шизофрении.

Первичное седативное (затормаживающее) действие, необходимое для быстрого купирования галлюцинаторно-бредового или маниа­кального возбуждения, при правильном подборе дозы наблюдают уже в первые часы терапии. Помимо явлений психомоторной заторможённости, седативный эффект сопровождается общим деп- римирующим влиянием на ЦНС, в том числе явлениями брадипсихизма, нарушениями концентрации внимания, снижением вигили- тета (уровня бодрствования) и снотворным действием. В некоторых случаях нейролептики могут первично вызывать обратную реакцию, связанную с острыми явлениями экстрапирамидного дистоничес- кого криза и сопровождающуюся резким психомоторным возбуж­дением. Эта реакция обычно исчезает при увеличении дозы препа­рата или введении холиноблокаторов.

Избирательное антипсихотическое действие связано с преимуще­ственным воздействием на отдельные симптомы-мишени, напри­мер бред, галлюцинации, расторможённость влечений, мыслитель­ные расстройства или нарушение поведения. Как правило, эти эффекты появляются вслед за развитием общего антипсихотического или первичного седативного действия. Поэтому для проявле­ния избирательного антипсихотического действия необходим дли­тельный и систематический приём нейролептиков.

Активирующее (растормаживающее, дезингибирующее и антиаутистическое) действие связано с редукцией кататонических прояв­лений и компенсацией аутистических нарушений с нормализацией интерперсональных связей. Психоактивирующее действие прояв­ляется прежде всего в сглаживании апато-абулических нарушений у больных шизофренией с дефицитарной (негативной) симптома­тикой. Активирующий эффект отмечают уже на начальных этапах терапии, он свойствен малым дозам большинства нейролептиков с сильным общим антипсихотическим действием. Этот эффект час­то сопровождается явлениями акатизии и тахикинезии. В последние годы появилась группа препаратов (например, сульпирид), у кото­рых дезингибирующее действие - основное в спектре их психотроп­ной активности.

Депрессогенное действие - способность нейролептиков при дли­тельном применении вызывать специфические нейролептические (с психомоторной заторможённостью) депрессии. При применении седативных нейролептиков развиваются вяло-апатические формы депрессии, а инцизивных нейролептиков - чаще гипервитальные.

Экстрапирамидные нарушения проявляются на разных этапах те­рапии разнообразным спектром неврологических расстройств: от острых (пароксизмальных) до хронических (практически необра­тимых). Этот эффект минимален у новой группы атипичных ней­ролептиков (клозапин, рисперидон, оланзапин и др.).

Нейровегетативные и эндокринные побочные эффекты, например гипотензивные реакции, гиперпролактинемия.

Наиболее важное значение при выборе нейролептика и определе­нии спектра его психотропной активности имеет соотношение об­щего антипсихотического и первичного седативного эффектов. Та­кие препараты, как левомепромазин, хлорпромазин, промазин, клозапин, перициазин, обладают выраженными затормаживающими и сомнолентными свойствами и способны резко снижать вигилитет (уровень бодрствования) больных, что приводит к развитию психи­ческой индифферентности, пассивности и депрессии. Нейролепти­кам с сильным общим антипсихотическим действием (например, галоперидол, пипотиазин, тиопроперазин, сультоприд) при приме­нении в малых дозах свойственны растормаживающие или активи­рующие эффекты. С нарастанием дозы увеличиваются их купирую­щие (инцизивные) и антиманиакальные свойства, т. е. способность «обрывать» психотическую (галлюцинаторно-бредовую) и маниакаль­ную симптоматику. В силу двойственности клинических эффектов в зависимости от применяемых доз такие нейролептики иногда назы­вают биполярными, или двухфазными, в отличие от монополярных (седативных), независимо от дозы обладающих затормаживающими свойствами.

В табл. 28-3 представлены основные нейролептики, их суточная доза, выраженность антипсихотического и седативного действий.

Приведённые дозы и аминазиновые эквиваленты используют при пероральном приёме препаратов, а в случае парентерального введе­ния дозу следует уменьшить в среднем в 2 раза.

P. Deniker и D. Ginestet (1975) выделили четыре основные группы нейролептиков, противопоставив их седативный и растормаживаю­щий эффекты. Эта классификация получила наибольшее распрост­ранение в Европе. В несколько модифицированном нами виде она представлена в табл. 28-4.

Примечание. (++++) - максимально выраженное действие; (+++) - вы­раженное; (++) - умеренно выраженное; (+) - слабое; (—) - отсутствует.

К средним (малым) нейролептикам относят препараты с уме­ренными антипсихотическими и седативными свойствами, не вы­зывающие выраженных побочных эффектов. Поливалентные ней­ролептики сочетают в себе мощное антипсихотическое действие с седативным или дезингибирующим. Группа растормаживающих ней­ролептиков оказывает активирующее действие преимущественно при их назначении в небольших дозах.

Существенно облегчает проведение длительной амбулаторной те­рапии применение пролонгированных форм нейролептиков. Замедлен­ный, или ретардированный, эффект этих соединений связан с различ­ными механизмами. При соединении активной молекулы с карбоновыми кислотами образуются эфиры, вследствие замедленного гидро­лиза постепенно высвобождающие действующее вещество из депо. Длительность действия препарата определяется типом карбоновой кислоты. Так, при соединении с энантановой кислотой полное выс­вобождение нейролептика происходит в течение 10-14 дней, с ундициленовой в течение - 15-21 дня, с декановой - за 16-25 дней, а с пальмитиновой - за 25-28 дней (табл. 28-5). Более редкое введе­ние такого нейролептика приводит к обострению продуктивной сим­птоматики, а при более частом введении возможна кумуляция.

Пролонгированные препараты нейролептиков имеют ряд неоспо­римых преимуществ перед обычными. Они позволяют обеспечить максимальную непрерывность терапевтического воздействия, надёж­ный контроль за приёмом нейролептика в случае отсутствия у боль­ного должного понимания необходимости проведения длительной терапии; более стабильную и низкую концентрацию нейролептика в крови, с чем, вероятно, связана меньшая выраженность побочных явлений; более низкую суммарную дозу, что также снижает риск воз­никновения поздних побочных эффектов.

Побочные эффекты

У 50-75% пациентов, принимающих традиционные нейролепти­ки, наблюдают развитие неврологических экстрапирамидных побоч­ных эффектов, для их коррекции |применяют центральные холино- блокаторы.

Острые дискинезии и дистонии развиваются в первые дни тера­пии традиционными нейролептиками у 40-50% больных без приме­нения холиноблокаторов и у 10-13% при сочетании с ними. В после­дующем у 30-40% больных могут появиться паркинсоноподобная (акинето-ригидная) симптоматика, у 50% больных - акатизия (бес­покойство в ногах, неусидчивость; субъективно наиболее неприятный феномен, нередко провоцирующий тревогу и суицидальные тенден­ции). У 1-3% пациентов развиваются тяжёлые осложнения нейро­лептической терапии: злокачественный нейролептический синдром, в 15-30% случаев заканчивающийся смертельным исходом, и судо­рожные припадки (при применении клозапина возникает в 5% слу­чаев). При применении классических нейролептиков на отдалённых этапах терапии у 10-20% больных могут возникнуть так называемые поздние дискинезии (включая мелкий тремор нижней губы - синд­ром «кролика»), носящие практически необратимый характер. Риск развития поздних дискинезий пропорционален длительности тера­пии и каждый год повышается в среднем на 3%. Поздние дискинезии чаще возникают у пожилых больных с патологией сосудов головного мозга, а также при длительном использовании холиноблокаторов.

В табл. 28-6 перечислены побочные эффекты и осложнения ней­ролептической терапии, включая их основные клинические про­явления, частоту развития в зависимости от применяемой группы нейролептиков, этапы возникновения, факторы риска и другие кли­нические особенности, а также тактика их лечения.

Экстрапирамидные побочные эффекты достаточно быстро купи­руют с помощью различных антипаркинсонических или холиноблокирующих средств, называемых корректорами нейролептической те­рапии. Холиноблокаторы более эффективны при острых дистониях и акинето-ригидном симптомокомплексе, менее - при дискине- зиях, акатизии и треморе. Эти препараты обладают выраженными атропиноподобными побочными эффектами и противопоказаны при закрытоугольной глаукоме и аденоме предстательной железы. Выделяют холиноблокаторы со стимулирующими свойствами (тригексифенидил, бипериден) и препараты с седативными свойствами (бенактизин, дифенилтропин). Первые чаще используют при лече­нии дефицитарной (негативной) симптоматики с целью усиления дезингибирующих эффектов нейролептиков, вторые - при ажитированных психозах. Обычно корректоры назначают для купирова­ния уже развившихся экстрапирамидных расстройств и редко с про­филактической целью, так как они могут снизить эффективность

Примечания. (+++) — возникают очень часто; (++) — возникают часто; (+) — возникают редко; (+) — воз­никают очень редко.

нейролептической терапии и привести к развитию нежелательных побочных эффектов.

Помимо холиноблокаторов, для коррекции акатизии и тремора часто используют (5-адреноблокаторы (пропранолол) и антигистаминные препараты (дифенгидрамин), реже - амантадин; для коррекции острых дистонических реакций и акатизии - производные бензоди- азепина (диазепам, феназепам, лоразепам); для коррекции поздних дискинезий и эндокринных нарушений - дофаминостимуляторы (амантадин, бромокриптин) и ГАМК-ергические препараты (фенибут); для коррекции акинето-ригидной симптоматики - амантадин и толперизон.

Лекарственное взаимодействие

Нейролептики можно с низкой степенью риска сочетать с боль­шинством ЛС, но следует иметь в виду, что они потенцируют дей­ствие всех веществ, угнетающих ЦНС (например, алкоголя, барби­туратов, бензодиазепинов), гипотензивных средств (например, метилдопы, резерпина, фентоламина), антигистаминных и холиноб- локирующих препаратов (возможно развитие делирия). Сочетание с бензодиазепинами и барбитуратами может способствовать угнетению дыхательного центра. Амфетамины и дофаминостимулирующие сред­ства ослабляют антипсихотический эффект нейролептиков, а совме­стное применение с флуоксетином может приводить к усилению эк­страпирамидных побочных реакций. Дроперидол усиливает действие миорелаксантов. При гипотензивной реакции, вызванной нейролеп­тиками, следует избегать применения эпинефрина, так как вследствие блокады а-адренорецепторов возможно развитие парадоксальной реакции — ещё большего снижения АД. С другой стороны, барбиту­раты усиливают метаболизм нейролептиков и могут снизить их кли­ническую эффективность. Нейролептики фенотиазинового ряда уг­нетают метаболизм фенитоина, при этом возрастает риск развития интоксикации этим препаратом. Фенитоин может снижать содержа­ние галоперидола и клозапина в плазме крови. Алпразолам и буспи- рон увеличивают содержание в крови галоперидола и флуфеназина. Нейролептики могут ослабить гипогликемические эффекты инсули­на и других препаратов. Антигипертензивный эффект гуанетидина и клонидина нейролептики способны нивелировать.

Биотрансформация некоторых нейролептиков происходит с уча­стием цитохромов Р450, что нужно учитывать при их сочетании с 1С, имеющими с этими нейролептиками общие пути метаболизма. Так, совместное применение нейролептиков (прежде всего фенотиазинов и галоперидола) с трициклическими антидепрессантами может уве­личивать риск развития аритмий, ортостатической гипотензии, су­дорожного синдрома, холиноблокирующего действия вследствие по­вышения содержания этих антидепрессантов в плазме крови.

Большинство нейролептиков препятствует также развитию пси­хостимулирующего действия других препаратов. При сочетании ней­ролептиков с ингибиторами МАО и солями лития нужно избегать применения высоких доз последних из-за возможности развития ар­териальной гипертензии и нейротоксических реакций (например, при сочетании галоперидола с солями лития). Карбамазепин может ус­корять метаболизм галоперидола и некоторых других, сходных с ним по химической структуре нейролептиков. Вальпроевая кислота, на­против, угнетает метаболизм хлорпромазина, но не галоперидола. Некоторые антикоагулянты способны снижать эффективность ней­ролептиков и наоборот. Антацидные лрепараты и циметидин умень­шают всасывание нейролептиков в хелудке. Циметидин замедляет метаболизм клозапина и может способствовать развитию токсичес­ких реакций. Нейролептики с сильным холиноблокирующим дей­ствием могут замедлять абсорбцию парацетамола, леводопы, дигок­сина и солей лития.

Анксиолитики (транквилизаторы)

Анксиолитики (транквилизаторы| - лекарственные препараты, способные уменьшать выраженность тревоги, страха и эмоциональ­ной напряжённости.

Механизм действия и фармакрдинамические эффекты

Транквилизаторы способны снимать состояние психического на­пряжения или страха как у здоровых лиц, так и при различных невро­тических и неврозоподобных расстройствах. В отличие от нейролеп­тиков они не обладают антипсихоти¹ еской активностью и не вызы­вают экстрапирамидных побочных эффектов. Помимо основного анксиолитического действия, у большинства транквилизаторов отме­чают снотворный, миорелаксирующий и противосудорожный эффек­ты, соотношение и выраженность крторых значительно варьируют.

По химическому строению транквилизаторы разделяют на не­сколько групп.

- Производные пропандиола (глицерола) - мепробамат.

- Производные бензодиазепина - алпразолам, бромазепам, гидазепам, диазепам, клоназепам, лоразепам, медазепам, оксазепам, темазепам, тофизопам, триазолам, феназепам, флунитразепам, эстазолам, хлордиазепоксид и др.

- Производные азапирона - буспирон.

- Другие производные - бенактизин, гидроксизин, мебикар, мексидол, оксилидин и др.

Бензодиазепины обладают ГАМК-ергическим действием, повыша­ют эффективность эндогенной ГАМК, облегчают ГАМК-ергическую передачу. Бензодиазепины действуют прежде всего на ретикулярную формацию, усиливая её тормозящее влияние на другие отделы ЦНС. Большое количество бензодиазепиновых рецепторов находится в лимбической системе (взаимодействием с ними связывают анксиолитический эффект препаратов), стволе и коре головного мозга (про- тивосудорожное действие), спинном мозге (миорелаксирующее дей­ствие), мозжечке (атаксические нарушения).

Механизм действия транквилизатора буспирона, по-видимому, связан с блокадой серотониновых С_)а-рецепторов, поэтому препарат не обладает миорелаксирующими, седативными свойствами и редко вызывает зависимость. Однако, в отличие от бензодиазепиновых транквилизаторов, эффект буспирона развивается постепенно, как правило, через 2 нед лечения, поэтому он более показан при хрони­ческих тревожно-фобических расстройствах.

Принято выделять шесть основных эффектов, в той или иной сте­пени свойственных всем транквилизаторам.

o Транквилизирующий, или анксиолитический (уменьшение трево­ги, страха, эмоциональной напряжённости).

o Седативный (психомоторная заторможенность, дневная сонли­вость, снижение концентрации внимания, уменьшение скорости реакций, потенцирование действия алкоголя и других депримиру- ющих ЦНС средств).

o Миорелаксирующий (проявляется в виде ощущений слабости, вя­лости, усталости).

o Противосудорожный (подавление судорожной активности), для купирования судорожного синдрома применяют диазепам в/в, для лечения различных форм эпилепсии - клоназепам.

o Снотворный (в зависимости от применяемой дозы характерен для всех бензодиазепинов, но особенно для препаратов с коротким Т_1/2).

o Вегетостабилизирующий (регулирование деятельности вегетатив­ной нервной системы); эффект используют при купировании нейровегетативных проявлений тревоги и диэнцефальных кризов.

В спектре действия некоторых транквилизаторов иногда выделя­ют дополнительные эффекты.

- Психостимулирующий (медазепам, оксазепам, тофизопам, гидазе- пам и другие так называемые «дневные» транквилизаторы) и тимоаналептический (алпразолам) эффекты.

- Антифобический эффект (ослабление панических расстройств, фобии и навязчивости), например у алпразолама, клоназепама.

Фа рма коки нетика

Бензодиазепины при пероральном приёме хорошо всасываются и быстро проникают в кровь. Диазепам и хлордиазепоксид значи­тельно лучше всасываются и проникают в мозг при приёме внутрь, чем при внутримышечном введении, что важно помнить при купи­ровании острых тревожных состояний. Внутривенное введение диа- зепама - один из наиболее эффективных методов купирования су­дорожного синдрома. При внутримышечном введении наиболее быстро абсорбируется лоразепам. Пик концентрации в крови при пероральном приёме варьирует у отдельных препаратов и достига­ется в среднем через 1-4 ч, что также имеет важное клиническое значение. Например, для быстрого достижения анксиолитическо- го эффекта лучше применять диазепам, а не хлордиазепоксид или оксазепам.

Бензодиазепины в значительной степени (на 80-95%) связываются с альбуминами крови, например диазепам - на 95%, оксазепам - на 90%, алпразолам - примерно на 85%. Ещё большее значение для при­менения имеет Т_)/2 препарата (табл. 28-7), в соответствии с которым все бензодиазепиновые производные можно разбить на три группы.

Препараты длительного действия (Т_)/2 более 20 ч), например хлор­диазепоксид, диазепам, феназепам и медазепам.

Препараты короткого действия (Т_|/2 менее 5 ч), например триазолам, мидазолам.

Препараты средней продолжительности действия (Т_/2 5-20 ч), на­пример лоразепам, бромазепам, оксазепам, алпразолам.

Снижение скорости элиминации многих препаратов связано с большим Т их активных метаболитов (табл. 28-7), что может обус­ловить кумуляцию. К таким препаратам относят, например, диазепам - его деметилированный метаболит (диметилдиазепам) выво­дится в течение 50-100 ч. Некоторые бензодиазепины (например, оксазепам, лоразепам, темазепам, бромазепам) не образуют актив­ных метаболитов; они сразу превращаются в водорастворимые со­единения и быстро выводятся из организма, поэтому эти препараты значительно легче переносятся больными даже при нарушении функ­ций печени (например, при алкоголизме или у пациентов пожилого возраста) или взаимодействии с другими 1С, метаболизируемыми в печени. Выводятся бензодиазепины в основном почками, кишеч­ником (10%) в виде конъюгатов, а также 0,5-2% дозы - в неизменённом виде.

Скорость элиминации бензодиазепинов зависит также от их ли- пофильности. Препараты, более растворимые в липидах, например диазепам, быстрее проникают через ГЭБ и, следовательно, их психо­тропное действие проявляется быстрее. Однако оно быстрее и закан­чивается в связи с перераспределением препарата в периферические жировые ткани. Препараты, менее растворимые в липидах, такие как лоразепам и оксазепам, действуют медленнее, но более длительно. С возрастом, а также при заболеваниях печени Т, _/2 бензодиазепинов может возрастать в 2 раза и более, что приводит к развитию кумуля­ции. В этих случаях более предпочтительно применение оксазепама и лоразепама, не подвергающихся деметилированию или гидрокси- лированию в печени.

Показания

Основные показания - различные тревожные синдромы непси­хотического уровня как острые, так и хронические, развивающиеся в рамках различных пограничных состояний.

Значительные успехи в лечении панического расстройства были достигнуты при применении новых транквилизаторов: алпразолама, клоназепама. При этом рекомендуемые дозы препаратов обычно выше, чем при лечении других тревожных состояний.

Некоторые транквилизаторы (например, диазепам, лоразепам, феназепам, клоназепам) способны купировать психотическую тре­вогу. Нередко в сочетании с нейролептиками и солями лития их исполь­зуют при лечении тяжёлого психомоторного возбуждения у маниа­кальных или психотических больных. Особое значение применение транквилизаторов приобретает при явлениях нейролептической ин- толерантности, достаточно часто возникающей у больных шизофре­нией с признаками органической недостаточности ЦНС.

Дата добавления: 2015-02-06 | Просмотры: 1590 | Нарушение авторских прав