АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

АНТИМИКРОБНЫЕ, ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ И ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Общие свойства антимикробных препаратов

Антимикробные препараты избирательно угнетают жизнедеятель­ность микроорганизмов. Это самый многочисленный класс J1C. В зависимости от преимущественной активности в отношении основ­ных возбудителей инфекцонных заболеваний, препараты подразде­ляют на антибактериальные, противогрибковые, противопротозой- ные и противовирусные.

Антимикробные препараты, несмотря на различия химической структуры и механизма действия, объединяют следующие свойства.

• В отличие от большинства других J1C, мишени действия антимик­робных препаратов расположены не в тканях человека, а в микро­организме.

• При выделении возбудителя инфекции можно in vitro определить его чувствительность к препаратам и подобрать наиболее активный из них.

• Активность препарата со временем снижается, что обусловлено формированием лекарственной устойчивости (резистентности мик­роорганизмов). Это неизбежное биологическим явление, которое практически невозможно предотвратить.

• Резистентные микроорганизмы представляют собой опасность не только для больного, из организма которого они выделены, но и для других людей. Поэтому борьба с лекарственной устойчивостью в настоящее время приобрела глобальные масштабы.

Классификация

Традиционно антимикробные препараты подразделяют на природ­ные (собственно антибиотики, например бензилпенициллин), полу­синтетические (продукты модификации природных антибиотиков, например амоксициллин) и синтетические (сульфаниламиды, нит- рофураны, фторхинолоны и др.). Однако в настоящее время такая систематизация утратила актуальность, так как ряд природных анти­микробных препаратов получают путём химического синтеза (напри­мер, хлорамфеникол), а некоторые, называемые антибиотиками (фторхинолоны), - синтетические вещества.

Антимикробные препараты подразделяют на отдельные группы и классы, что важно для понимания общности механизмов действия, спектра противомикробной активности, фармакокинетических па­раметров, характера побочных эффектов и т. д. Однако не следует рассматривать все препараты, относимые к одной группе (классу, поколению), как взаимозаменяемые. Так, среди цефалоспоринов III поколения клинически значимой активностью в отношении си- негнойной палочки обладают лишь цефтазидим и цефоперазон.

На протяжении многих лет антимикробные препараты традици­онно подразделяли в зависимости от широты антимикробной актив­ности на препараты узкого и широкого спектров действия. Однако в настоящее время подобное деление представляется условным. Спор­но суждение о том, что препараты широкого спектра более надёжны и сильнее, а применение антибиотиков с узким спектром в меньшей степени способствует развитию резистентности.

При оценке спектра активности антимикробных препаратов необ­ходимо учитывать приобретённую резистентность. Так, к тетрацикли- нам, в первые годы применения активным в отношении большинства клинически значимых микроорганизмов, стафилококков, гонококков, энтеробактерий. Цефалоспорины III поколения, традиционно относимые к препаратам широкого спектра, не активны в отношении MRSA, энтерококков, листерий, многих анаэробов, хламидий, микоплазм.

Целесообразнее рассматривать антимикробные препараты с по­зиции их клинической эффективности при инфекции определённой органной локализации, так как клинические доказательства эффек­тивности, полученные в контролируемых (сравнительных, рандо­мизированных, проспективных) клинических испытаниях, имеют несомненно более важное значение, чем условный ярлык типа «ан­тибиотик широкого или узкого спектра активности».

Особенности фармакодинамики

Фармакодинамика антимикробного препарата - спектр и сте­пень его активности в отношении того или иного вида микроор­ганизмов. Количественное выражение этой активности - мини­мальная подавляющая концентрация (МПК): чем она меньше, тем более активен препарат.

В последние годы понятие фармакодинамики антимикробного препарата включает также взаимоотношение между концентрация­ми препарата в организме и его антимикробной активностью, а так­же между длительностью поддержания концентрации в организме и активностью. По этому признаку выделяют две группы антимикроб­ных препаратов - с концентрационнозависимой активностью и времязависимой антимикробной активностью.

• У препаратов первой группы (например, аминогликозидов, фторхинолонов) бактерицидная активность коррелирует с концентраци­ей антибиотика в сыворотке крови. Поэтому цель выбора режима дозирования - достижение максимально переносимой концентра­ции препарата в крови.

• Для препаратов второй группы (например, пенициллинов, цефалоспоринов) наиболее важное значение имеет длительное под­держание относительно небольшой концентрации в крови и очаге инфекции (в 3-4 раза выше МПК). При повышении концент­рации препарата в крови эффективность терапии не возраста­ет. При этом не обязательно, чтобы концентрация препарата пре­вышала МПК в течение всего интервала времени между дозами, достаточно, чтобы она поддерживалась в течение 40-60% этого промежутка.

По типу действия выделяют препараты, вызывающие гибель мик­роорганизма (бактерицидное, фунгицидное, вирицидное действие), и тормозящие его рост и размножение (бактериостатическое, фун- гистатическое, виристатическое действие). Одни и те же препараты в зависимости от вида микроорганизма, концентрации в крови и длительности воздействия могут оказывать и то, и другое действие. Так, ванкомицин на стрептококки и энтерококки оказывает бак­териостатическое действие, а на стафилококки - бактерицидное. Макролиды обычно действуют бактериостатически, однако в высо­ких концентрациях (в 2-4 раза выше МПК) действуют бактерицид­но на Streptococcus pyogenes и S. pneumoniae. Выделение бактерицид­ных и бактериостатических препаратов имеет практическое значение при выборе J1C в зависимости от тяжести течения заболевания и состояния иммунной системы больного. Бактерицидные препара­ты - препараты выбора при тяжёлых инфекциях или при снижен­ном иммунитете (например, при сепсисе, бактериальном эндокарди­те, менингите).

Особенности фармакокинетики

Из фармакокинетических характеристик антимикробных препаратов наиболее важной считают способность проникать в очаг инфекции и создавать в нём эффективные концентрации. Поэтому антимикроб­ная активность препарата in vitro служит лишь первой предпосылкой для обеспечения клинической и микробиологической эффективности. Нередко в аннотациях к препарату указан большой спектр микроорга­низмов, в отношении которых выявлена активность in vitro, однако реальное значение имеют лишь возбудители инфекций, эффектив­ность терапии которых доказана клинически и микрообиологически.

Для препаратов, назначаемых внутрь, важнейшее значение имеет биодоступность. Этот показатель повышают созданием новых лекар­ственных форм. Например, биодоступность амоксициллина в таблет­ках или капсулах равна 75-80%, а в специальной растворимой фор­ме достигает 95%.

Т_)/2 определяет кратность введения препарата. Этот показатель зависит от состояния органов элиминации. В связи с тем, что боль­шинство антимикробных ЛC выводится почками, необходимо у всех госпитализированных больных, принимающих эти препараты (осо­бенно в отделениях интенсивной терапии), определять содержание креатинина в сыворотке крови и рассчитывать его клиренс по фор­муле Кокрофта-Гаулта.

Особенности побочных эффектов

Основная особенность побочных эффектов антибиотиков (и, в гораздо меньшей степени, других антимикробных препаратов) - вли­яние на нормальную микрофлору человека, особенно полости рта и кишечника. Обычно антибиотики не вызывают клинически значи­мых изменений количественного и качественного состава микрофло­ры. Однако иногда могут развиться связанные с приёмом антибио­тиков диарея, кандидоз полости рта и влагалища. В этих случаях необходимо проведение соответствующего лечения, основанного в первую очередь на клинической картине. Из лабораторных показа­телей при антибиотико-ассоциированной диарее оправданы лишь тесты на выявление Clostridium difficile или её токсинов.

Характеризуя безопасность и переносимость антимикробных пре­паратов, следует подчеркнуть, что широко распространённое мнение об их способности угнетать иммунитет - серьёзное заблуждение. Антимикробные препараты, оказывающие подобное действие, «от­сеивают» на стадии доклинических исследований. Более того, неко­торые антибиотики (макролиды, линкозамиды, фторхинолоны) спо­собны стимулировать определённые звенья иммунной реакции.

Таким образом, при назначении антимикробных препаратов сле­дует учитывать особенности каждого из них, а также результаты, по­лученные в контролируемых клинических испытаниях.

Общие принципы применения антимикробных препаратов

Антимикробная химиотерапия может быть двух видов - этиотропная и эмпирическая. Этиотропная терапия - целенаправленное применение антимикробного препарата против установленного воз­будителя заболевания. Это более совершенный и предпочтительный вид терапии. Однако в повседневной практике уточнение бактерио­логического диагноза не всегда возможно, а во многих случаях, на­пример при большинстве внебольничных инфекций, необязательно. Поэтому чаще проводят эмпирическую терапию, т. е. назначают пре­парат с учётом наиболее вероятных возбудителей данной инфекции и их наиболее вероятной чувствительности к нему.

При планировании и проведении антимикробной терапии, неза­висимо от её вида, необходимо руководствоваться следующими прин­ципами.

- Точная постановка диагноза, что включает установление локализа­ции, степени тяжести инфекции, определение вида возбудителя (бактерии, грибки, вирусы и т.д.), анализ сведений о предполагае­мом или установленном возбудителе и его прогнозируемой или из­вестной чувствительности к антимикробным препаратам. При про­ведении эмпирической терапии необходимо учитывать также сведения о вторичной (приобретённой) резистентности.

- Обоснованность назначения антимикробного препарата (некото­рые бактериальные и большинство вирусных инфекций не требуют специального лечения).

Выбор оптимального препарата. При этом учитывают следующие условия:

— специфичность действия в отношении предполагаемого или ус­тановленного возбудителя (предпочтительны препараты с узким спек­тром активности);

— если инфекция вызвана несколькими возбудителями (предпо­ложительно или достоверно), следует назначить либо монотерапию активным в их отношении препаратом, либо адекватную комбина­цию препаратов;

— комбинированную терапию проводят также в тех случаях, когда необходим синергидный эффект в отношении микроорганизмов, об­ладающих природной устойчивостью ко многим антимикробным препаратам (синегнойная палочка, энтерококки);

— выбор оптимального типа антимикробного действия - при тя­жёлых инфекциях предпочтительны препараты, вызывающие гибель возбудителя;

— особенности фармакокинетики препарата, т. е. способность про­никать в очаг инфекции и создавать в нём терапевтическую концен­трацию, а при инфекциях, вызываемых внутриклеточными патоге­нами, - проникать в клетки макроорганизма;

— прогнозирование возможных побочных эффектов;

— особенности пациента - возраст, масса тела, аллергологический и фармакологический анамнез, функциональное состояние по­чек и печени, беременность, кормление грудью, приём других 1С.

Выбор рационального режима дозирования, т. е. оптимальной разо­вой дозы, кратности и пути введения препарата. При инфекциях лёгкой и средней степеней тяжести препарат назначают обычно в средних терапевтических дозах и предпочтительно перорально (необ­ходимое условие - хорошая биодоступность). При тяжёлых инфек­циях антимикробный препарат следует назначать парентерально (луч­ше в/в). При угрожающих жизни инфекциях (например, сепсисе, менингите) препарат следует вводить только в/в в максимальных дозах.

• Планирование сроков и методов оценки эффективности терапии. Как правило, эффективность терапии сначала оценивают на 2-3-й день лечения.

— Если выбранный препарат эффективен, назначают полный курс лечения в соответствии с особенностями конкретной инфекции. Часто после парентеральных введений после улучшения состоя­ния пациентов препарат можно назначить внутрь (ступенчатая те­рапия). Основным критерием для завершения антимикробной те­рапии в большинстве случаев служит клиническое выздоровление или улучшение состояния больного. В некоторых случаях исполь­зуют результаты бактериологического исследования (например, при стрептококковом тонзиллофарингите, инфекциях мочевыво- дящих путей).

— Если при проводимой антимикробной терапии желаемый эффект не достигнут, следует исключить следующие причины:

♦ ошибка в диагнозе;

♦ ошибка в выборе препарата (или комбинации препаратов);

♦ наличие лекарственных взаимодействий;

♦ присоединение суперинфекции;

♦ формирование абсцесса;

♦ наличие инородного тела;

♦ лекарственная лихорадка.

Показания к замене одного антимикробного препарата другим сле­дующие:

♦ неэффективность препарата (при исключении других возмож­ных причин неэффективности терапии);

♦ развитие побочных эффектов, угрожающих здоровью или жиз­ни пациента;

♦ применение препаратов с кумулятивной токсичностью, для ко­торых установлена определённая длительность применения (на­пример, аминогликозидов).

Применение антимикробных препаратов у больных с почечной недостаточностью

Большинство антимикробных препаратов частично либо полностью выводится из организма почками. Поэтому при нарушении функций почек необходима коррекция режимов дозирования в связи с возмож­ностью кумуляции препарата в организме с повышением риска токси­ческих эффектов. Препараты, преимущественно экскретируемые с жёл­чью и далее кишечником, можно назначать в обычных дозах (табл. 26-1).

Коррекцию режимов дозирования препарата, выделяемого пре­имущественно почками, осуществляют в зависимости от уменьшения клиренса креатинина. Показатель клиренса креатинина у взрослых рассчитывают по формуле Кокрофта-Гаулта (см. главу «Инотропные лекарственные средства»). В норме этот показатель равен 80-120 мл/мин. В повседневной клинической практике можно исполь­зовать метод ориентировочной оценки клиренса креатинина, исходя из его содержания в сыворотке крови (табл. 26-2).

Следует обращать особое внимание на дозирование антимикроб­ных препаратов, обладающих потенциальной нефротоксичностью (например, аминогликозидов). Подробно особенности коррекции режимов дозирования антимикробных препаратов приведены в спе­циальных руководствах и справочниках. Некоторые антимикробные

препараты, выводимые почками в активном состоянии (например, нитрофурантоин, нитроксолин, тетрациклин), обладают особенно выраженной кумуляцией при нарушении функций почек, поэтому противопоказаны при почечной недостаточности. Сульфаниламиды и ко-тримоксазол противопоказаны при тяжёлой степени почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 10 мл/мин).

антибактериальные препараты Бета-лактамные антибиотики

К (З-лактамным антибиотикам относят пенициллины, цефалоспо- рины, карбапенемы и монобактамы. Наличие (3-лактамного кольца обусловливает их сильное бактерицидное действие, связанное с на­рушением синтеза компонентов клеточной стенки бактерий, и воз­можность развития перекрёстной аллергии. Пенициллины и цефалоспорины могут инактивироваться микроорганизмами, продуциру­ющими (3-лактамазу (пенициллиназу). Карбапенемы значительно более устойчивы к этому ферменту. В связи с высокой клинической эффективностью и низкой токсичностью, (3-лактамные антибиоти­ки занимают ведущее место при лечении большинства инфекций.

Пенициллины

Классификация пенициллинов представлена в табл. 26-3.

Общие свойства пенициллинов - бактерицидное действие, низ­кая токсичность, широкий диапазон доз, перекрёстная аллергия (иногда с остальными (i-лактамами).

Природные пенициллины

Первый препарат группы пенициллинов (и первый антибиотик) - бензилпенициллин. Несмотря на более чем полувековую историю своего применения, он сохранил своё важное значение в лечении инфекций благодаря высокой активности в отношении ряда клини­чески значимых микроорганизмов (стрептококков, менингококков и др.), низкой токсичности и низкой стоимости. Недостатки бензилпенициллина- приобретённая резистентность стафилококков, пнев­мококков, гонококков и бактероидов, а также частое развитие к нему аллергии.

Спектр противомикробного действия. Из грамположительных кокков наиболее чувствительны стрептококки (особенно (3-гемоли- тический стрептококк группы А). Среди пневмококков появились умеренно резистентные и резистентные штаммы, причём послед­ние часто устойчивы ко многим другим антимикробным препаратам. Энтерококки к бензилпенициллину малочувствительны. Большин­ство стафилококков (некоторые штаммы Staphylococcus aureus, S. epi- dermidis) резистентны к препарату, так как вырабатывают (3-лактамазу.

Из грамотрицательных кокков высокочувствительны Neisseria me­ningitidis. Большинство гонококков (N. gonorrhoeae) синтезируют (3-лактамазу, поэтому устойчивы к природным пенициллинам. Пени­циллины активны в отношении листерий, возбудителей дифтерии, сибирской язвы, спирохет. Антианаэробная активность распростра­няется на многие спорообразующие (клостридии - Clostridium tetani, С. perfringens) и споронеобразующие (пептококки, пептострептокок- ки и другие, содержащиеся в ротовой полости) анаэробы, актиноми- цеты. Основной кишечный анаэроб Bacteroides fragilis (частый возбу­дитель инфекций органов брюшной полости и малого таза) устойчив к действию этих препаратов.

Фармакокинетика

Все соли бензилпенициллина применяют парентерально, так как в желудке они разрушаются соляной кислотой, создают высокие кон­центрации во многих органах и тканях, плохо проникают через ГЭБ, в ткани предстательной железы, выводятся почками. Т_|/2 натриевой и калиевой солей бензилпенициллина равен 30 мин.

Феноксиметилпенициллин более стабилен при приёме внутрь, 60% дозы всасывается в ЖКТ. Пища существенно не влияет на биодоступ­ность. Препарат не создаёт высоких концентраций в крови, поэтому его не применяют для лечения тяжёлых инфекций. Т, _/2 равен 1 ч.

Пролонгированные препараты пенициллина (бензилпенициллин прокаин, действующий в течение 24 ч; бензатин бензилпеницил­лин, действующий в течение 3-4 нед; бензатин бензилпенициллин + бензилпенициллин прокаин; бензатин бензилпенициллин + бен- зилпенициллин прокаин + бензилпенициллин) вводят только в/м. Они медленно всасываются из места введения и не создают высоких концентраций в крови, не проникают через ГЭБ.

Показания

Натриевую и калиевую соли бензилпенициллина применяют при стрептококковых инфекциях (тонзиллофарингите, роже, скарлати­не, острой ревматической лихорадке, некротизирующем фасциите), внебольничной пневмококковой пневмонии, менингите у детей стар­ше 2 лет и взрослых, бактериальном эндокардите (в сочетании с гентамицином или стрептомицином), сифилисе, лептоспирозе, клещевом боррелиозе (болезни Лайма), сибирской язве, инфекциях, вызванных клостридиями (газовой гангрене, столбняке), актиномикозе.

Феноксиметилпенициллин показан при стрептококковых инфек­циях лёгкой и средней степеней тяжести, для профилактики ревма­тической лихорадки, а также пневмококковой инфекции после спле- нэктомии.

Пролонгированные препараты пенициллина назначают при стреп­тококковом тонзиллофарингите, сифилисе (кроме нейросифилиса!), для профилактики ревматической лихорадки. Бензилпенициллин прокаин применяют также при внебольничной пневмококковой пневмонии и для профилактики сибирской язвы.

Побочные эффекты. Природные пенициллины относят к наиме­нее токсичным антимикробным препаратам. Наиболее частый побоч­ный эффект - аллергические реакции (как немедленного, так и за­медленного типов), в том числе анафилактический шок. Поэтому при назначении препаратов необходим тщательный сбор аллергологичес- кого анамнеза и наблюдение за пациентом в течение 30 мин после первого введения препарата. В ряде случаев проводят кожные про­бы. При применении больших доз возможно развитие нейроток- сических осложнений (тремор, судороги), особенно при почечной не­достаточности и эндолюмбальном введении. Феноксиметилпеницил­лин может вызвать нетяжёлые побочные эффекты со стороны ЖКТ (например, тошноту).

Лекарственное взаимодействие. Отмечен синергизм природных Пенициллинов и аминогликозидов в отношении грамположительных кокков (кроме пневмококков!), однако вследствие физико-химичес­кой несовместимости их нельзя вводить в одном шприце или в одной инфузионной системе. Препараты проявляют антагонизм с сульфа­ниламидами.

При применении пролонгированных пенициллинов возможно возникновение болезненных инфильтратов в месте введения. Спе­цифичны сосудистые осложнения при нарушении техники введе­ния - синдром Онэ (ишемия и гангрена конечностей при введении препарата в артерию), синдром Николау (эмболия сосудов лёгких и головного мозга при введении в вену).

Антистафилококковые пенициллины

Основное клиническое значение имеет оксациллин.

Спектр противомикробного действия. Препарат устойчив к дей­ствию пенициллиназ, поэтому активен в отношении пенициллинре- зистентных штаммов Staphylococcus aureus (PRSA). В отношении дру­гих микроорганизмов спектр его активности аналогичен таковому природных пенициллинов, но степень активности значительно мень­ше. Одна из серьёзных проблем - распространение нозокомиальных штаммов S. aureus, устойчивых к оксациллину (и метициллину - пер­вому антистафилококковому пенициллину, в настоящее время сня­тому с производства ввиду отсутствия преимуществ перед оксацил- лином), получивших название метициллинрезистентных (MRSA).

Фамакокинетика. Биодоступность оксациллина при пероральном приёме низкая (20-30%, ещё ниже при приёме после еды). Распределя­ется в тканях аналогично другим пенициллинам. Около 45% дозы под­вергается биотрансформации. Препарат выводится почками и с жёл­чью. Т_]/2 равен 30 мин и не меняется при почечной недостаточности.

Показания - стафилококковые инфекции (кроме вызванных MRSA).

Побочные эффекты см. соли бензилпенициллина. Возможны дис­пепсия, рвота, снижение содержания гемоглобина, нейтропения, по­вышение активности печёночных трансаминаз (при приёме в дозах более 6 г/сут и у детей).

Пенициллины с расширенным спектром активности

Эта группа включает полусинтетические аминопенициллины - ампициллин и амоксициллин.

Спектр противомикробного действия

Ампициллин, в отличие от природных и антистафилококковых пе­нициллинов, действует на некоторые аэробные грамотрицательные энтеробактерии (кишечную палочку, сальмонеллы, шигеллы и др.) и

Haemophilus influenzae, однако в последнее время появилось много ре­зистентных штаммов. По сравнению с бензилпенициллинами пре­парат более активен в отношении энтерококков и листерий и не от­личается по активности в отношении стрептококков, менингококков, спирохет, анаэробов. К препарату устойчивы PRSA и большинство грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций.

Амоксициллин по спектру активности близок к ампициллину, но активнее в отношении пневмококка и Helicobacter pylori.

Фармакокинетика

Биодоступность ампициллина при приёме натощак равна 30-40%, при приёме после еды вдвое ниже. Препарат распределяется во мно­гие ткани и жидкости организма, но плохо проникает через ГЭБ, выводится с мочой и жёлчью, создавая в них высокие концентрации. Т_|/2 равен 1 ч.

Наиболее существенное отличие амоксициллина - всасывается из ЖКТ в 2-2,5 раза лучше, чем ампициллин. Биодоступность равна 75% и более (95% у специальных растворимых таблеток) и не зависит от приёма пищи. Амоксициллин создаёт более высокие и стабиль­ные концентрации в крови и бронхолёгочном секрете, активно сек- ретируется с желудочным соком и создаёт в нём высокую концентра­цию. В нижних отделах ЖКТ концентрация препарата низкая, поэтому его не применяют при лечении шигеллёза и сальмонеллёза, даже если эти возбудители чувствительны к препарату. Выводится почками, в моче создаются высокие концентрации препарата. Т_|/2 равен 1-1,3 ч.

Показания

Ампициллин применяют при среднем отите, синусите, внебольничной пневмонии, менингите, бактериальном эндокардите (в соче­тании с гентамицином или стрептомицином), сальмонеллёзе, шигел- лёзе, инфекциях желчевыводящих путей, лептоспирозе.

Амоксициллин назначают при среднем отите, синусите, обостре­нии хронического бронхита, внебольничной пневмонии, клещевом боррелиозе, для профилактики бактериального эндокардита и сибир­ской язвы, эрадикации Н. pylori (в сочетании с другими антимикроб­ными и антисекреторными препаратами).

Побочные эффекты

Побочные эффекты ампициллина и амоксициллина см. природ­ные пенициллины. Возможно развитие диареи (чаще при приёме ам­пициллина). У 5-10% пациентов ампициллин может вызвать появ­ление кожной сыпи (факторы риска: инфекционный мононуклеоз, цитомегалия, хронический лимфолейкоз, лечение аллопуринолом). Сыпь имеет неаллергическую природу, пятнисто-папулёзная, не со­провождается зудом и может исчезнуть без отмены препарата.

Антисинегнойные пенициллины

К этой группе относят карбоксипенициллины (карбенициллин, тикарциллин) и уреидопенициллины (азлоциллин, пиперациллин).

Основной особенностью этих препаратов длительное время счи­тали активность в отношении Pseudomonas aeruginosa. Однако в на­стоящее время в связи с развитием вторичной резистентности возбу­дителя их применяют лишь при отсутствии других антисинегнойных препаратов в случае подтверждённой чувствительности возбудителя.

Спектр противомикробного действия

Карбоксипенициллины активны также в отношении многих штам­мов протея, энтеробактерий. Они слабее аминопенициллинов дей­ствуют на грамположительные кокки, кишечную палочку, сальмонел­лы, ш и геллы.

Уреидопенициллины сильнее карбоксипенициллинов действуют на синегнойную палочку. Кроме того, они активны в отношении мно­гих энтеробактерий (клебсиел, серраций, ацинетобактеров и др.).

Фармакокинетика. Препараты применяют только парентерально. Они распределяются аналогично другим пенициллинам, плохо про­никают через ГЭБ, выводятся преимущественно почками. Т_1/2 равен приблизительно 1 ч и возрастает при почечной недостаточности.

Побочные эффекты см. бензилпенициллины. Могут также вызы­вать снижение агрегации тромбоцитов и электролитные нарушения (гипернатриемию, гипокалиемию). Карбенициллин обладает более высокой нейротоксичностью.

Ингибиторзащищённые пенициллины

Основной механизм резистентности бактерий к (3-лактамным ан­тибиотикам - синтез (3-лактамаз, разрушающих (3-лактамное кольцо препаратов. Комбинированные препараты, содержащие ингибиторы (3-лактамаз (клавулановую кислоту, сульбактам, тазобактам), назы­вают ингибиторзащищёнными пенициллинами. Сульбактам облада­ет также умеренной собственной антимикробной активностью в от­ношении нейссерий, моракселл и акинетобактеров.

К этой группе препаратов относят амоксициллин + клавулановую кислоту, ампициллин + сульбактам, тикарциллин + клавулановую кислоту, пиперациллин + тазобактам.

Спектр противомикробного действия

Амоксициллин + клавулановая кислота действует на все микро­организмы, чувствительные к амоксициллину. Препарат обладает более высокой антистафилококковой активностью (включая пени- циллинрезистентые штаммы Staphylococcus aureus и некоторые штам­мы S. epidermidis), активен в отношении грамотрицательных бакте­рий, продуцирующих (3-лактамазы (например, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, кишечной палочки, протея, клебсиелл), и анаэ­робов (включая Bacteroidesfragilis).

Ампициллин + сульбактам практически не отличается по анти­микробному спектру от амоксициллина + клавулановой кислоты.

Отличительные особенности тикарциллина + клавулановой кис­лоты от других препаратов этой группы - активность в отношении синегнойной палочки, более сильное действие на многие нозокоми- альные штаммы энтеробактерий.

Пиперациллин + тазобактам рассматривают как наиболее мощ­ный ингибиторзащищённый пенициллин. По активности он несколь­ко превосходит тикарциллин + клавулановую кислоту в отношении грамположительных кокков и энтеробактерий.

Фармакокинетика

Оба компонента амоксициллина + клавулановой кислоты хоро­шо всасываются при приёме внутрь (биодоступность на зависит от приёма пищи), хорошо распределяются в организме, создавая высо­кие концентрации в тканях и жидкости (включая лёгкие, плевраль­ную и перитонеальную жидкости, среднее ухо, синусы), плохо про­никают через ГЭБ и в ткани предстательной железы, выводятся преимущественно почками. J равен 0, 8-1, 2 ч.

Тикарциллин + клавулановую кислоту применяют только в/в.

Показания

Амоксициллин + клавулановая кислота показан при среднем оти­те, синусите, эпиглоттите, обострении хронического бронхита, вне- больничной и нозокомиальной пневмониях, инфекциях органов брюшной полости и таза, кожи, мягких тканей, костей, суставов, желчевыводящих и мочевыводящих путей, сепсисе, для пред- и пос­леоперационной антибиотикопрофилактики.

Показания к применению ампициллина + сульбактама см. амок- сициллин + клавулановая кислота.

Тикарциллин + клавулановую кислоту применяют при нозокомиальной пневмонии, тяжёлых внебольничных и нозокомиальных ин­фекциях мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей, внутрибрюш- ных и тазовых инфекциях, сепсисе.

Показания к применению и побочные эффекты пиперациллина + тазобактама те же, что остальных препаратов этой группы.

Побочные эффекты

Побочные эффекты амоксициллина + клавулановой кислоты см. амоксициллин. Вследствие наличия клавулановой кислоты возмож­ны (редко) повышение активности трансаминаз, лихорадка, тошно­та, рвота.

Тикарциллин + клавулановая кислота может вызвать электролит­ные нарушения и тормозить агрегацию тромбоцитов.

Комбинированные пенициллины

Ампициллин + оксациллин считают устаревшим препаратом. Эф­фективность пероральной формы препарата ограничена низкой био­доступностью его компонентов. При парентеральном введении вви­ду фиксированного соотношения компонентов доза оксациллина, как правило, оказывается заниженной. Попытка повышения её до эф­фективных величин (8 г/сут) приводит к превышению допустимых суточных доз ампициллина (12 г). Препарат иногда назначают при инфекциях неясной и смешанной этиологии (внебольничной пнев­монии, инфекциях кожи и мягких тканей), не следует применять для лечения нозокомиальных инфекций.

Цефалоспорины

Цефалоспорины широко применяют в клинической практике, так как они обладают сильным бактерицидным действием, синергизмом с аминогликозидами, широким терапевтическим диапазоном, низ­кой токсичностью. Выделяют четыре поколения цефалоспоринов (табл. 26-4).

Побочные эффекты. В целом цефалоспорины хорошо переносят­ся больными. Препараты могут вызвать аллергические реакции, ве­роятность развития которых (особенно на препараты I поколения)

выше при наличии аллергии к пенициллинам. Перекрёстную аллер­гию отмечают у 5-10% получающих препарат. При необходимости проводят кожные пробы или препарат пробно назначают однократ­но внутрь. Возможны также положительная проба Кумбса, лейкопе­ния (редко), повышение активности трансаминаз, боль в эпигастральной области, тошнота, рвота, диарея.

Цефалоспорины I поколения

Цефазолин и цефалексин - препараты широкого спектра проти- вомикробного действия. Наибольшее клиническое значение имеет активность в отношении грамположительных кокков (кроме MRSA и энтерококков).

Спектр противомикробного действия - стрептококки, стафило­кокки (включая PRSA). Менингококки и гонококки чувствительны in vitro, но это не имеет клинического значения. Активность в отно­шении некоторых грамотрицательных бактерий (кишечной палочки, индолотрицательного протея) значительно ниже, чем у цефалоспо­ринов II-IV поколений. К препаратам резистентны MRSA, энтеро­кокки, листерии, большинство штаммов Haemophilus influenzae и эн- теробактерий.

Фармакокинетика

При парентеральном введении цефазолин распределяется во мно­гие органы и ткани, плохо проникает через ГЭБ, в предстательную железу, создаёт стабильные концентрации в крови и моче при введе­нии 2-3 раза в сутки (Т около 2 ч), выводится в неизменённом виде преимущественно с почками (80%), а также частично с жёлчью.

Цефалексин хорошо всасывается в ЖКТ (биодоступность 95%). Наиболее высокие концентрации препарата создаются в костной тка­ни, плевральной жидкости, жёлчи, моче. Т равен 1 ч.

Показания - стрептококковые и стафилококковые инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов, антибиотикопрофилактика в пред- и послеоперационный периоды.

Цефалоспорины II поколения

По действию на грамположительные кокки препараты этой груп­пы не отличаются от цефалоспоринов I поколения. Основное отли­чие - более высокая активность в отношении грамотрицательной микрофлоры: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, некоторых штаммов клебсиелл, протея и др.

Цефуроксим применяют парентерально. Препарат хорошо прони­кает в ткани и среды организма, в том числе и через ГЭБ при воспа­лении оболочек мозга, выводится преимущественно почками. Т_1/2 равен 1,5 ч. Применяют при среднем отите, синусите, обострении хронического бронхита, внебольничной пневмонии, инфекциях кожи, мягких тканей, костей, суставов, мочевыводящих путей, сепсисе, антибиотикопрофилактике в пред- и послеоперационный периоды.

Препараты, содержащие цефуроксима аксетил (эфир цефуроксима), предназначены для приёма внутрь и представляют собой проле- карство. Биодоступность увеличивается при приёме во время или сразу после еды (50-70%). В процессе всасывания препарат подвергается гидролизу с высвобождением цефуроксима. Выводится почками, Т_1/2 равен 1,5 ч. Применяют по тем же показаниям, что цефуроксим (кро­ме антибиотикопрофилактики). Эффективно ступенчатое примене­ние препаратов цефуроксима: сначала парентерально, затем внутрь.

Цефаклор - препарат для приёма внутрь. По сравнению с цефурок- симом менее активен в отношении пневмококка и Н. influenzae, имеет более высокую биодоступность (90-95%), но более короткий Т (0,5- 1 ч). Применяется по тем же показаниям, что и цефуроксим для перорального приёма, однако не создаёт терапевтических концентраций в жидкости среднего уха, поэтому неэффективен при среднем отите.

Цефалоспорины III поколения

Препараты этой группы высокоактивны в отношении грамотрицательных энтеробактерий, включая многие нозокомиальные поли­резистентные штаммы. Некоторые препараты (цефтазидим, цефопе- разон) действуют на синегнойную палочку. Цефалоспорины III по­коления для парентерального введения первоначально применяли лишь в стационаре при лечении тяжёлых инфекций; в настоящее вре­мя в связи с увеличением антибиотикорезистентности их назначают и амбулаторно. При тяжёлых и смешанных инфекциях эти препара­ты следует комбинировать с аминогликозидами II-III поколений, метронидазолом, ванкомицином. Препараты для приёма внутрь по­казаны при среднетяжёлых внебольничных инфекциях, вызванных грамотрицательной микрофлорой, а также как второй этап ступен­чатой терапии после применения парентеральных цефалоспоринов.

Цефотаксим - первый, «базовый» цефалоспорин III поколения. В настоящее время вместо него чаще применяют цефтриаксон, так как последний фармакоэкономически более выгоден.

Спектр активности

Цефотаксим наиболее эффективен в отношении стрептококков, пенициллинрезистентных пневмококков. На стафилококки он дей­ствует слабее, чем цефалоспорины I-II поколений. Препарат обла­дает высокой активностью в отношении гонококков, менингококков, Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae, многих грамотрицательных энтеробактерий (кишечной палочки, Proteus vulgaris, Klebsiella pneumoniae, цитробактеров, серраций и др.). Активность по отноше­нию к анаэробной микрофлоре аналогична таковой у пенициллина.

Цефтриаксон по спектру активности сходен с цефотаксимом.

Цефтазидим в отличие от цефотаксима действует на синегнойную палочку (превосходит по активности пиперациллин, аминогликози- ды и ципрофлоксацин), менее активен в отношении грамположительных кокков.

Цефоперазон также действует на синегнойную палочку, но сла­бее, чем цефтазидим.

Фармакокинетика

Цефотаксим хорошо проникает в различные ткани и органы, в том числе через ГЭБ. Большая часть дозы метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов, выводится почками. Т_1/2 цефо­таксима равен 1 ч, метаболитов - 1, 5 ч.

Цефтриаксон отличается от цефотаксима более длительным Т_1/2 (5-7 ч, самый большой среди всех цефалоспоринов), поэтому его можно назначать 1 раз в сутки (при менингите 2 раза в сутки), высо­кой степенью связывания с белками плазмы (не применяют у ново­рождённых в связи с опасностью вытеснения билирубина из связи с белками), выведением из организма как почками, так и с жёлчью (нет необходимости в коррекции дозы при почечной недостаточнос­ти). В жёлчи препарат может образовывать кальциевую соль, вызы­вающую сгущение жёлчи (псевдолитиаз), поэтому не рекомендовано его применение при инфекциях желчевыводящих путей.

Цефтазидим имеет более длительный, чем у цефотаксима, Т, (2 ч).

Цефоперазон также имеет два пути выведения из организма - с жёлчью (преимущественно) и почками, поэтому при почечной недо­статочности дозу препарата не снижают. Он хуже, чем цефтриаксон, проникает через ГЭБ, Т_1/2 равен 2 ч, может вызывать гипопротром- бинемию и связанные с ней кровотечения, оказывает дисульфира- моподобное действие, сохраняющееся в течение 48 ч после отмены препарата.

Показания к применению

Показания к применению цефотаксима - тяжёлые формы си­нусита, внебольничная и нозокомиальная пневмонии, тяжёлые инфекции мочевыводящих путей, кожи, мягких тканей, костей, суставов, кишечные инфекции (шигеллёз, сальмонеллёз), внутрибрюшные инфекции, инфекции малого таза (в сочетании с препа­ратами, действующими на анаэробную микрофлору), менингит, сеп­сис, гонорея.

Цефтриаксон применяют по тем же показаниям, что цефотаксим, а а также при остром среднем отите, бактериальном эндокардите и клещевом боррелиозе.

Цефтазидим назначают при инфекции, вызванной синегнойной палочкой (в том числе менингите), нозокомиальной пневмонии, тя­жёлых инфекциях мочевыводящих путей, внутрибрюшных инфекци­ях и инфекциях органов малого таза (в сочетании с препаратами, дей­ствующими на анаэробную микрофлору).

Показания к применению цефоперазона см. цефотаксим (кроме менингита и гонореи).

Цефоперазон + сульбактам представляет собой комбинацию це­фоперазона с ингибитором |3-лактамаз сульбактамом в соотношении 1:1, поэтому значительно более активнее цефоперазона в отношении микроорганизмов, вырабатывающих (3-лактамазы (например, многих грамотрицательных энтеробактерий, акинетобактера). В отличие от всех других цефалоспоринов препарат действует на неспорообразу- ющие анаэробы (включая Bacteroides fragilis), поэтому при инфекци­ях брюшной полости и малого таза его можно применять в виде мо­нотерапии. По другим характеристикам и показаниям к применению практически не отличается от цефоперазона.

Цефиксим - препарат для приёма внутрь. Активнее, чем перораль- ные цефалоспорины II поколения, в отношении грамотрицательных микроорганизмов (Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, гоно­кокков, энтеробактерий). Хорошо действует на стрептококки, по ак­тивности в отношении пневмококков и стафилококков уступает цефуроксиму. Биодоступность равна 50%, выводится преимущественно почками, частично с жёлчью; Т, 3-4 ч. Препарат применяют при обострении хронического бронхита, вызванного Н. influenzae или М. catarrhalis, инфекциях мочевыводящих путей, шигеллёзе, гонорее, а также при ступенчатой терапии после парентеральных цефалоспоринов III-IV поколений.

Цефтибутен по свойствам и показаниям к применению аналоги­чен цефиксиму, но имеет более высокую биодоступность.

Цефалоспорины IV поколения

Препараты этой группы более резистентны, чем препараты пре­дыдущих поколений, к действию (3-лактамаз, вырабатываемых нозокомиальными штаммами энтеробактерий. По сравнению с цефалоспоринами III поколения они более активны в отношении грам- положительных кокков. Обладают антисинегнойной активностью. Основной цефалоспорин IV поколения - цефепим.

Цефепим действует на стрептококки, стафилококки (кроме MRSA), менингококки, Н. influenzae, синегнойную палочку (в том числе некоторые штаммы, устойчивые к цефтазидиму). К препарату высокочувствительны энтеробактерии (кишечная палочка, протеи, клебсиеллы, серрации и др.), включая ряд штаммов, устойчивых к цефалоспоринам III поколения. По антианаэробной активности не отличается от пенициллинов (не действует на Bacteroides fragilis). Це­фепим проникает через ГЭБ. Т_)/2 приблизительно равен 2 ч. Препа­рат назначают при тяжёлых, преимущественно нозокомиальных, ин­фекциях, в том числе вызванных Pseudomonas aeruginosa: пневмонии, инфекциях мочевыводящих путей, внутрибрюшных инфекциях и инфекциях малого таза (в сочетании с метронидазолом), кожи, мяг­ких тканей, костей, суставов, сепсисе.

Сравнительная характеристика цефалоспоринов III и IV поколе­ний представлена в табл. 26-5.

Карбапенемы

Карбапенемы (имипенем + циластатин, меропенем) по сравнению с остальными (5-лактамными антибиотиками более устойчивы к дей­ствию (5-лактамаз и имеют более широкий спектр антимикробной активности, включающий в том числе штаммы грамотрицательных бактерий, устойчивые к цефалоспоринам III-IV поколений, сине- гнойную палочку и анаэробы.

Имипенем + циластатин представляет собой комбинацию имипенема с циластатином в сотношении 1: 1. Имипенем быстро гидроли- зуется в почках дегидропептидазой, а циластатин - специфический ингибитор этого фермента. Препарат действует на стафилококки (кроме MRSA), стрептококки, большинство пенициллинрезистент- ных пневмококков, энтерококки (кроме Enterococcus faecium), менин­гококки, гонококки. Активен в отношении многих грамотрицательных бактерий (кишечной палочки, клебсиелл, серраций, энтеробактеров, цитробактеров, синегнойной палочки и др.). Синегнойная палочка способна быстро вырабатывать резистентность к имипенему, поэто­му при применении препарата необходимо повторное определение к нему чувствительности. Препарат обладает высокой активностью в отношении анаэробов, спорообразующих (кроме Clostrudium difficile) и споронеобразующих (в том числе Bacteroides fragilis).

При парентеральном введении препарат хорошо распределяется в органах и тканях, создаёт терапевтические концентрации в бронхо- лёгочном секрете, плевральной жидкости, жёлчи, костях, суставах; через ГЭБ проникает при воспалении оболочек мозга, в печени не метаболизируется, выводится почками. 1 равен 1 ч. Показания к применению: тяжёлые внебольничные и нозокомиальные инфекции, вызванные полирезистентными микроорганизмами и смешанной микрофлорой (инфекции нижних дыхательных путей, мочевыводящих путей, кожи, мягких тканей, костей, суставов, внутрибрюшные и тазовые инфекции, сепсис), бактериальный эндокардит. Имипенем + циластатин может вызвать аллергические реакции (в том числе пе­рекрёстную аллергию к пенициллинам), тошноту, рвоту, редко диа­рею. В некоторых случаях, особенно у больных пожилого возраста, при применении в высоких дозах или быстром введении, черепно-мозговых травмах, инсульте, эпилепсии, почечной недостаточности может оказать нейротоксическое действие, проявляющееся тремором, судорогами.

Меропенем отличается от имипенема + циластатина большей ак­тивностью в отношении грамотрицательных микроорганизмов и меньшей - в отношении стафилококков и стрептококков; не дей­ствует на энтерококки. Меропенем не разрушается почечной дегидропептидазой. Препарат не провоцирует возникновения судорог, поэтому его можно применять при менингите. Путь введения - внут­ривенный (капельно или струйно). Показания: см. имипенем + ци­ластатин (кроме эндокардита), а также менингит.

Принципы дозирования (3-лактамных антибиотиков представле­ны в табл. 26-6.

Аминогликозиды

Аминогликозиды оказывают более быстрое, чем Р-лактамные ан­тибиотики, бактерицидное действие, обусловленное нарушением синтеза белка на рибосомах. Сила антимикробного действия зависит от концентрации препаратов в крови. Аминогликозиды значительно токсичнее (5-лактамов, но редко вызывают аллергические реакции.

Главное клиническое значение аминогликозидов - их активность в отношении аэробных грамотрицательных бактерий. Выделяют три поколения аминогликозидов:

• I поколение — стрептомицин, неомицин, канамицин.

• II поколение — гентамицин, тобрамицин, сизомицин.

• III поколение — амикацин, нетилмицин.

Общие свойства

Спектр активности. Из грамположительных кокков наиболее чув­ствительны стафилококки (включая PRSA и некоторые MRSA). Стрептококки и энтерококки умеренно чувствительны к стрепто­мицину и гентамицину (применяют лишь в комбинации с пеницил­лином или ампициллином). Пневмококки устойчивы к аминогли- козидам (поэтому применение их при внебольничной пневмонии ошибочно!). Грамотрицательные кокки (гонококки, менингококки) умеренно чувствительны к этим препаратам. К аминогликозидам II-III поколений высокочувствительны грамотрицательные энтеробак- терии (кишечная палочка, протеи, клебсиеллы, энтеробактеры, серрации и др.), чувствительны синегнойная палочка и некоторые другие неферментирующие бактерии (ацинетобактеры, Stenotrophomonas maltophilia). Стрептомицин, канамицин и амикацин активны в отноше­нии микобактерии туберкулёза. Анаэробы устойчивы к аминоглико­зидам, что следует учитывать при лечении внутрибрюшных инфекций и инфекций малого таза.

Фармакокинетика. Аминогликозиды практически не всасывают­ся из ЖКТ. Препараты этой группы быстро всасываются при внут­римышечном введении, а также с ожоговой и раневой поверхнос­тей, поэтому местно их следует применять лишь на ограниченных участках и в малых количествах. Кроме того, аминогликозиды вса­сываются из брюшной и плевральной полостей, что может привести к развитию токсического действия. Являясь гидрофильными соеди­нениями, они распределяются преимущественно в сосудистом русле и внеклеточной жидкости, объём распределения возрастает при отё­ках, асците, обширных ожогах и некоторых тяжёлых инфекциях, а при ожирении этот показатель уменьшается. Аминогликозиды хуже (3-лактамов проникают через тканевые барьеры (в том числе ГЭБ). Они не создают высоких концентраций в бронхиальном секрете, жёл­чи, ликворе, а также в предстательной железе, костях, умеренно про­никают в брюшную полость, синовиальную жидкость, бронхи, плев­ральную полость. Наибольшие концентрации аминогликозидов от­мечают в тканях почек, моче, внутреннем ухе.

Препараты этой группы не метаболизируются в печени, выводят­ся почками в неизменённом виде. Т_1/2 при нормальных функциях почек составляет 2-3,5 ч, при почечной недостаточности может воз­растать в 30-40 раз.

Побочные действия. Аминогликозиды могут оказывать нефро-токсическое и ототоксическое действия (избирательное поражение VIII пары черепных нервов), а также вызывать нарушение нервно-мышечной передачи (вплоть до паралича дыхательных мышц - ред­кого, но смертельного осложнения). Наиболее опасны ототоксичес- кие осложнения аминогликозидов (вплоть до необратимой глухоты) и вестибулярные расстройства. По степени риска развития нервно-мышечной блокады аминогликозиды можно расположить в следую­щем порядке: неомицин > канамицин > амикацин > гентамицин > тобрамицин.

Профилактика побочных эффектов заключается в следующем:

- назначение препаратов этой группы строго по показаниям;

- соблюдение дозировок (недопустимо превышение максималь­ных суточных доз при отсутствии возможности определения концен­трации препарата в крови) и установленной длительности лечения — не более 7—10 дней, за исключением бактериального эндокардита (до 14 дней), туберкулёза (до 2 мес);

- недопустимость комбинации двух аминогликозидов или заме­ны одного препарата другим, если больной принимал первый в тече­ние 7-10 дней (повторный курс можно проводить не ранее, чем че­рез 4-6 нед);

- не назначать аминогликозиды при сопутствующих миастении, ботулизме;

- контроль функций почек (определение креатинина сыворотки крови с расчётом клубочковой фильтрации) до назначения амино- гликозида, затем каждые 2-3 дня;

- контроль слуха и функций вестибулярного аппарата (опрос боль­ных, при необходимости проведение аудиометрии, вестибулярных проб).

Меры помощи при развитии побочного действия - отмена пре­парата, при развитии нервно-мышечной блокады - внутривенное введение кальция хлорида и/или антихолинэстеразного препарата.

Лекарственное взаимодействие

Синергизм отмечен при сочетании аминогликозидов с пенициллинами или цефалоспоринами (но не при введении в одном шприце!).

Антагонизм (физико-химическая несовместимость) - с Р-лактам ными антибиотиками и гепарином при смешивании в одном шприце.

Усиление токсических эффектов отмечено при сочетании амино­гликозидов с другими нефротоксичными и ототоксичными 1С (на­пример, полимиксином В, амфотерицином В, этакриновой кислотой). НПВС, нарушая почечный кровоток, могут замедлять экскрецию аминогликозидов и вызывать их кумуляцию. При применении ами­ногликозидов на фоне или после введения миорелаксантов или маг­ния сульфата значительно возрастает риск угнетения дыхания в свя­зи с развитием нервно-мышечной блокады.

Показания

Парентерально препараты применяют при инфекциях различной локализации, вызванных грамотрицательными энтеробактериями и синегнойной палочкой (аминогликозиды 11-III поколений), энтеро- кокковых инфекциях (гентамицин или стрептомицин в сочетании с пенициллином или ампициллином), туберкулёзе (стрептомицин, амикацин, канамицин, обязательно в сочетании с другими противо­туберкулёзными 1С), чуме, туляремии, бруцеллёзе (стрептомицин, гентамицин).

Внутрь - см. неомицин, канамицин.

Местно: аминогликозиды (чаще неомицин и гентамицин) входят в состав мазей, глазных и ушных капель. При их применении следует учитывать возможность токсического резорбтивного действия и не превышать установленную длительность лечения.

Принципы дозирования

В связи с зависимостью эффективности аминогликозидов от кон­центрации в крови, выведением их почками и высокой токсичнос­тью следует уделять особое внимание расчёту дозы препаратов. При этом необходимо учитывать два принципиальных положения: дозу следует рассчитывать, исходя из массы тела (и у детей, и у взрослых); доза должна корригироваться, исходя из индивидуальных особенно­стей пациента: возраста, функций почек, локализации инфекции.

Факторы, определяющие дозу аминогликозида. • Вид препарата и масса тела больного. Дозы у взрослых и детей стар­ше 1 мес: стрептомицин, канамицин, амикацин - 15-20 мг/кг/сут в 1-2 введения, гентамицин, тобрамицин - 3-5 мг/кг/сут в 1-2 введения, нетилмицин - 4-6,5 мг/кг/сут. Современный режим дозирования аминогликозидов предполагает однократное введение всей суточной дозы (лучше в/в капельно). Этот режим введения, не уступая многократному по эффективности, не сопровождается по­вышением токсичности. Его можно использовать при большинстве показаний, кроме эндокардита и менингита.

• Наличие у больного ожирения или истощения. Аминогликозиды не распределяются в жировой ткани, поэтому при повышенной мас­се тела их дозы следует снизить. При превышении идеальной мас­сы тела на 25% и более дозу, рассчитанную на фактическую массу тела, снижают на 25%, а у истощённых больных, наоборот, увели­чивают на 25%.

• Возраст. Больным пожилого возраста в связи с замедлением клубочковой фильтрации необходимо снизить дозу препарата. Ново­рождённым, наоборот, назначают относительно более высокую (на кг массы тела) дозу.

• Функциональное состояние почек. При нарушении функций почек необходимо уменьшать суточную дозу препарата в зависимости от снижения клиренса эндогенного креатинина. Для правильного выбо­ра дозы определение креатинина сыворотки крови и расчёт его кли­ренса необходимо проводить перед назначением препарата и повто­рять каждые 2-3 дня. Снижение клиренса более чем на 25% исходного уровня может свидетельствовать о нефротоксическом действии, а бо­лее чем на 50% - абсолютное показание к отмене аминогликозида. При почечной недостаточности необходимо проводить коррекцию суточных доз препаратов, снижая разовую дозу либо увеличивая интервалы между введениями. Например, первая разовая доза гента- мицина, тобрамицина и нетилмицина равна 1,5-2 мг/кг, амикаци на 7,5 мг/кг, последующие разовые дозы определяют по формуле:

Первая доза (мг/кг)х КК ТОО

где КК - клиренс креатинина в мл/мин/1, 73 м².

• Тяжесть и локализация инфекции. При менингите, сепсисе, пнев­монии назначают максимальные дозы аминогликозидов, при пие­лонефрите, эндокардите - средние. Особенно высокие дозы (на­пример, 7—10 мг/кг/сут гентамицина) применяют у больных с ожогами или муковисцидозом, так как у них значительно увеличе­но распределение аминогликозидов, укорочен Т_1/2 и снижена их кон­центрация в крови.

Терапевтический лекарственный мониторинг. Для аминогликозидов доказана зависимость между их концентрацией в сыворотке крови, терапевтическим эффектом и вероятностью развития побочных эф­фектов. Фармакокинетика препаратов имеет большие индивидуаль­ные колебания. Поэтому при введении средних доз аминогликози­дов примерно у 50% больных отмечают субтерапевтические концентрации. При мониторинге определяют два клинически важ­ных параметра: пиковую концентрацию препарата в сыворотке через 60 мин после внутримышечного или через 15 мин после окончания внутривенного введения и остаточную концентрацию перед введе­нием очередной дозы. Проведение терапевтического лекарственно­го мониторинга особенно необходимо пациентам с повышенным риском токсичности аминогликозидов или при подозрении на их ток­сическое действие.

Показания к проведению терапевтического лекарственного мони­торинга аминогликозидов следующие:

• нахождение пациентов в палатах интенсивной терапии;

• нарушения функций почек;

Дата добавления: 2015-02-06 | Просмотры: 2529 | Нарушение авторских прав